혈소판유래성장인자수용체

Platelet-derived growth factor receptor
혈소판유래성장인자수용체
PDGFR-beta 3MJG.png
인간 PDGF 수용체 베타 분자(노란색 및 마젠타)와 이합체 PDGF-B 분자(시안 및 녹색)[1]의 리본 이미지.
식별자
기호.PDGFR
팜PF04692
인터프로IPR006782
막질1204
혈소판유래성장인자수용체α폴리펩티드
식별자
기호.PDGFRA
NCBI유전자5156
HGNC8803
옴173490
참조NM_006206
유니프로트P16234
기타 데이터
궤적제4장 문제 12
혈소판유래성장인자수용체, 베타폴리펩티드
식별자
기호.PDGFRB
Alt.PDGFR
NCBI유전자5159
HGNC8804
옴173410
참조NM_002609
유니프로트P09619
기타 데이터
궤적제5장 q31-q32

혈소판유래성장인자수용체(PDGF-R)는 혈소판유래성장인자(PDGF) 패밀리의 구성원을 위한 세포표면 티로신인산화효소수용체이다.PDGF 소단위 -A와 -B는 세포 증식, 세포 분화, 세포 성장, 발달 및 [2]암을 포함한 많은 질병을 조절하는 중요한 요인이다.PDGF-R에는 알파와 베타라는 두 가지 형태가 있는데 각각 다른 [3]유전자에 의해 암호화됩니다.어떤 성장 인자가 결합되어 있는지에 따라 PDGF-R은 호모 또는 헤테로다이머화된다.[4]

작용 메커니즘

PDGF 패밀리는 호모 또는 헤테로디머(PDGF-AA, -AB, -BB, -CC, -DD)를 형성하는 PDGF-A, -B, -D로 구성된다.4개의 PDGF는 단량체 형태로 비활성화됩니다.PDGF는 단백질 티로신인산화효소 수용체 PDGF 수용체-α 및 -β에 결합한다.이 두 가지 수용체 동질체는 PDGF 이합체와 결합할 때 이합체화되어 -αα, -β 및 -αβ의 세 가지 수용체 조합을 가능하게 한다.수용체의 세포외 영역은 5개의 면역글로불린 유사 도메인으로 구성되며, 세포내 부분은 티로신 키나아제 도메인이다.수용체의 리간드 결합 부위는 세 개의 첫 번째 면역글로불린 유사 도메인에 위치한다.PDGF-CC는 특이적으로 PDGF-αα 및 -αβ와 상호작용하지만 -ββ와는 상호작용하지 않으며, 따라서 PDGF-AB와 유사하다. PDGF-DD는 높은 친화력으로 PDGFR-β에 결합하고, PDGF-β에 현저하게 낮은 범위로 PDGFR-β와 결합하며, 따라서 PDGFR-β는 PDGFR-β로 간주된다.PDGF-AA는 PDGFR-α에만 결합하며, PDGF-BB는 높은 [5]친화력으로 세 가지 수용체 조합을 모두 결합할 수 있는 유일한 PDGF이다.

이합체화는 키나아제 활성화를 위한 필수 조건이다.키나아제 활성화는 수용체 분자의 티로신 인산화(transphosphorylation)로 시각화되며, 이는 이합체 수용체 분자 사이에서 일어난다.이합체화 및 키나아제 활성화와 함께, 수용체 분자는 구조 변화를 겪으며, 이것은 기초 키나아제 활성이 임계 티로신 잔기를 인산화하도록 허용하고, 따라서 키나아제를 "잠금 해제"함으로써 수용체 분자와 다른 기질에서 다른 티로신 잔기로 향하는 완전한 효소 활성을 이끈다.키나아제에 대한 반응입니다.두 수용체와 4개의 PDGF 각각은 독립적으로 발현되어 PDGF/PDGFR 시스템에 높은 유연성을 부여한다.발현되는 PDGF 아이소폼과 PDGFR의 비율은 세포 유형에 따라 크게 다릅니다.염증, 배아 발달 또는 분화와 같은 다른 외부 자극은 세포 수용체 발현을 조절하여 일부 PDGF의 결합을 허용하지만 다른 PDGF는 허용하지 않습니다.또한 일부 셀은 PDGFR Isoform 중 하나만 표시하고 다른 셀은 두 Isoform을 동시에 또는 개별적으로 표시합니다.

신호 전달 분자와의 상호작용

성장인자 수용체에서 티로신 인산화 부위는 키나제의 활성 상태를 제어하고 많은 경우 키나제를 위한 기질인 다운스트림 신호 전달 분자에 대한 결합 부위를 만드는 두 가지 주요 목적을 수행한다.PDGFβ 수용체에서 티로신 키나제 도메인의 두 번째 부분은 Tyr-857에서 인산화되며, 이 위치에서 페닐알라닌을 운반하는 돌연변이 수용체는 키나제 활성을 감소시켰다.따라서 Tyr-857은 키나아제 [6]활성의 양성 조절에 대한 역할을 할당받았다.신호 전달 분자의 결합에 관여하는 티로신 인산화 부위는 jxtamembrane 도메인, 키나제 삽입물 및 PDGFβ 수용체의 C 말단 꼬리에서 확인되었다.인산화된 티로신 잔기와 일반적으로 인접한 세 개의 C 말단 아미노산 잔기는 신호 전달 분자에 대한 특정 결합 부위를 형성한다.이러한 부위에 결합하는 것은 Src 호몰로지(SH) 2 도메인 및/또는 포스포티로신 결합 도메인(PTB)으로 불리는 일반적인 보존 확장을 포함한다.하나 이상의 다른 인산화 사이트에서 페닐알라닌 잔기를 운반하는 돌연변이 수용체는 일반적으로 표적 신호 전달 분자와 결합할 능력이 부족하기 때문에 이러한 상호작용의 특이성은 매우 높은 것으로 보인다.신호 전달 분자는 서로 다른 효소 활성을 갖거나 어댑터 분자이며, 일부 경우에는 촉매 활성을 운반하는 서브유닛과 복합체에서 발견되는 경우가 있습니다.활성화된 수용체와의 상호작용에 따라, 촉매 활성은 티로신 인산화 또는 다른 메커니즘을 통해 상향 조절되어 신호 전달 분자의 각 유형에 대해 고유할 수 있는 신호를 생성한다.

RTK에 의해 유도되는 다른 시그널링 캐스케이드의 검사에서는 PDGFR [7][8]시그널링의 주요 하류 매개체로서 Ras/mitogen-activated proteinase(MAPK), PI-3 키나제 및 PLC) 경로를 확립했다.또한 활성산소종(ROS) 의존 STAT3 활성화는 혈관 평활근 [9]세포에서 PDGFR 시그널링의 핵심 하류 매개체로서 확립되었다.

MAPK 경로

어댑터 단백질 Grb2는 Grb2 SH3 도메인에 의해 Sos와 복합체를 형성합니다.Grb2(또는 Grb2/Sos 복합체)는 활성화된 PDGFR 결합 SHP2(PTPN11, 세포질 PTP라고도 함)에 대한 Grb2 SH2 도메인 결합에 의해 막에 모집되어 Ras와의 상호작용 및 Ras에서의 GTP의 GDP 교환을 가능하게 한다.Grb2와 PDGFR의 상호작용은 SHP2 단백질과의 상호작용을 통해 일어나는 반면, Grb2는 대신에 Shc를 통해 활성화된 EGFR에 결합하며, 이는 PTB [10]도메인을 통해 많은 수용체와 복합체를 형성하는 또 다른 어댑터 단백질이다.일단 활성화되면 Ras는 여러 단백질, 즉 Raf와 상호작용합니다.활성 Raf는 활성화 루프의 세린 잔기를 인산화함으로써 MAPK-키나아제(MAPK 또는 MEK)를 자극한다.그런 다음 MAPKK는 활성화 루프에서 T 및 Y 잔기에 MAPK(ERK1/2)를 인산화한다.활성화된 MAPK는 세포질 기질뿐만 아니라 다양한 전사인자를 핵으로 이동할 때 인산화한다.MAPK 패밀리는 세포막, 세포질 및 핵에 위치한 특정 표적 분자(전사인자, 기타 키나아제 등)의 인산화로 다양한 생물학적 기능을 조절하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 세포 증식, 분화, 아팝토와 같은 다른 세포 과정의 조절에 기여한다.언니와 면역반응이 있어요

PI3K 경로

등급 IA 인지질 키나제인 PI-3 키나제는 대부분의 RTK에 의해 활성화된다.다른 SH2 도메인을 포함하는 단백질과 유사하게, PI-3 키나제는 활성화된 수용체에서 PY 부위와 복합체를 형성한다.PI3K 활성화의 주요 기능은 다운스트림 티로신 키나아제 Btk 및 Itk, Ser/Th 키나아제 PDK1 및 Akt(PKB)를 활성화하는 두 번째 메신저로 기능하는 PIP3의 생성이다.Akt 활성화의 주요 생물학적 기능은 생존, 증식, 세포 증식의 세 가지 범주로 분류될 수 있다.아크트는 또한 몇몇 암, 특히 유방암에 관련된 것으로 알려져 있다.PLCγ는 수용체의 포스포티로신 부위에 대한 SH2 도메인의 결합을 통해 활성화된 RTK에 의해 즉시 획득된다.활성화 후 PLC hydro는 기질 PtdIns(4,5)P2를 가수분해하여 디아실글리세롤과 Ins(1,4,5)P3라는 두 번째 메신저를 형성한다.Ins(1,4,5)P3는 세포 내 공급에서 Ca2+의 방출을 자극한다.그런 다음 Ca 2+는 칼모듈린에 결합하고, 이는 이후 칼모듈의존성 단백질 키나아제(CamKs) 패밀리를 활성화한다.또한 디아실글리세롤과 Ca2+ 모두 PKC 패밀리의 멤버를 활성화한다.PtdIns(4,5)P2 가수분해에 의해 생성된 두 번째 메신저는 증식, 혈관신생, 세포운동성과 같은 다양한 세포내 과정을 자극합니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ PDB: 3MJG;심형래 감독은 홍, 류 H, Focia PJ, 첸은 X, 린 PC, 그는 X(2010년 6월)."는 혈소판 유래 성장 구조의 factor/propeptide고 혈소판 유래 성장 factor/receptor 복잡한 복잡한".미국 국립 과학 아카데미의 아메리카 미국의 회보.107(25):11307–12.Bibcode:2010PNAS..10711307H. doi:10.1073/pnas.1000806107. 1.2895058.PMID 20534510.;파이 몰을 사용하여 녹아 있었다.
  2. ^ Williams LT (March 1989). "Signal transduction by the platelet-derived growth factor receptor". Science. 243 (4898): 1564–70. Bibcode:1989Sci...243.1564W. doi:10.1126/science.2538922. PMID 2538922.
  3. ^ Heldin CH, Westermark B (April 1989). "Platelet-derived growth factor: three isoforms and two receptor types". Trends in Genetics. 5 (4): 108–11. doi:10.1016/0168-9525(89)90040-1. PMID 2543106.
  4. ^ Heldin CH, Ostman A, Eriksson A, Siegbahn A, Claesson-Welsh L, Westermark B (March 1992). "Platelet-derived growth factor: isoform-specific signalling via heterodimeric or homodimeric receptor complexes". Kidney International. 41 (3): 571–4. doi:10.1038/ki.1992.84. PMID 1315403.
  5. ^ Cao Y, Cao R, Hedlund EM (July 2008). "R Regulation of tumor angiogenesis and metastasis by FGF and PDGF signaling pathways". Journal of Molecular Medicine. 86 (7): 785–9. doi:10.1007/s00109-008-0337-z. PMID 18392794. S2CID 21872247.
  6. ^ Kazlauskas A, Cooper JA (September 1989). "Autophosphorylation of the PDGF receptor in the kinase insert region regulates interactions with cell proteins". Cell. 58 (6): 1121–33. doi:10.1016/0092-8674(89)90510-2. PMID 2550144. S2CID 25586248.
  7. ^ Valius M, Kazlauskas A (April 1993). "Phospholipase C-gamma 1 and phosphatidylinositol 3 kinase are the downstream mediators of the PDGF receptor's mitogenic signal". Cell. 73 (2): 321–34. doi:10.1016/0092-8674(93)90232-F. PMID 7682895. S2CID 36305139.
  8. ^ Montmayeur JP, Valius M, Vandenheede J, Kazlauskas A (December 1997). "The platelet-derived growth factor beta receptor triggers multiple cytoplasmic signaling cascades that arrive at the nucleus as distinguishable inputs". The Journal of Biological Chemistry. 272 (51): 32670–8. doi:10.1074/jbc.272.51.32670. PMID 9405485.
  9. ^ Blazevic T, Schwaiberger AV, Schreiner CE, Schachner D, Schaible AM, Grojer CS, Atanasov AG, Werz O, Dirsch VM, Heiss EH (December 2013). "12/15-lipoxygenase contributes to platelet-derived growth factor-induced activation of signal transducer and activator of transcription 3". The Journal of Biological Chemistry. 288 (49): 35592–603. doi:10.1074/jbc.M113.489013. PMC 3853304. PMID 24165129.
  10. ^ 슈레신저, J. SH2/SH3 시그널링 단백질.Curr. Op. Gen. 1994, 4(1):25-30

외부 링크