CD28

CD28
CD28
CD28 structure.gif
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭CD28, Tp44, CD28 분자
외부 IDOMIM: 186760 MGI: 88327 HomoloGene: 4473 GeneCard: CD28
직교체
종인간마우스
엔트레스

940

12487

앙상블

ENSG00000178562

ENSMUSG00000026012

유니프로트

P10747

P31041

RefSeq(mRNA)

NM_001243077
NM_001243078
NM_006139

NM_007642

RefSeq(단백질)

NP_001230006
NP_001230007
NP_006130

NP_031668

위치(UCSC)Chr 2: 203.71 – 203.74MbChr 1: 60.76 – 60.81Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

CD28(Cluster of Differentation 28)은 T세포에 발현된 단백질 중 하나로 T세포 활성화와 생존에 필요한 공동 자극 신호를 제공한다.T세포 수용체(TCR) 외에 CD28을 통한 T세포 자극은 다양한 인터루킨(특히 IL-6) 생산에 강력한 신호를 제공할 수 있다.

CD28은 CD80(B7.1)과 CD86(B7.2) 단백질의 수용체다.톨러와 유사한 수용체 리간드에 의해 활성화되면 CD80 표현은 항원 표시 세포(APC)에서 상향 조절된다.항원 표시 세포에 대한 CD86 표현은 구성적(표현은 환경적 요인과 무관하다)이다.

CD28은 순진한 T세포에 구성적으로 표현된 유일한 B7 수용체다.CD28:B7 상호작용이 없는 MHC:antigen 복합체와 순진한 T세포의 TCR을 연결하면 무저항인 T세포가 된다.

나아가 골수성층세포, 플라스마세포, 중성미자, 어시노필에서도 CD28이 확인되었지만, 이들 세포에 대한 CD28의 기능적 중요성은 완전히 파악되지 않고 있다.[5][6][7][8]일반적으로 CD28은 인간의 경우 CD8+T세포의 50%와 80% 이상의 CD4+T세포에 표현되지만 활성화 과정에서 일부 T세포는 이 분자를 잃게 된다고 보고되고 있다.일부 항원 경험이 있는 T세포는 CD28을 잃어버리고 이후 CD28 결합 없이 재활성화가 가능하다.이러한 CD28− T세포는 일반적으로 항원 특이적이고 말기적으로 구별되는 특징을 가지고 있으며, 흔히 기억 T세포(TM)라고 표현된다.게다가, 긍정적인 CD28의 수준은 나이가 들수록 감소한다.[9]

Ig 도메인을 가진 두 체인의 호모디머가 B7 분자를 APC에 묶고 T세포의 증식과 분화를 촉진할 수 있으며 성장인자의 생성을 촉진하고 항중독성 단백질의 발현을 유도할 수 있다.[10]몇몇 연구에 따르면, 태어난 후 모든 인간의 세포는 CD28을 표현한다고 한다.그러나 성인의 경우 20-30%의 CD8+T세포가 CD28 표현의 능력을 상실하는 반면, 노인(+80세)의 경우 최대 50-60%의 CD8+세포가 CD28 표현의 능력을 상실한다.[11]그러나 이러한 진술은 CD28 표현식의 상실이 세포 확장 내에서 세포독성 기억 세포에 대한 기능적 분화를 나타낸다는 것을 암시할 뿐이다.[12]

일반적으로 CD28은 T세포 활성화를 위한 1차 비용조절 분자다.그러나 효과적인 공조는 일부 T세포 활성화에만 필수적이다.이 경우, 공동 자극 신호가 없을 경우 덴드리틱과 T세포의 상호작용이 T세포 아너지로 이어진다.비용 측정 경로의 중요성은 공동 자극 분자의 길항제들이 체외 및 체내 면역 반응을 모두 방해한다는 사실에 의해 강조된다.[13]그러나 앞서 언급한 바와 같이 활성화 과정 중에 예를 들면.TM은 이 분자를 잃고 CD28 독립된 존재를 가정한다.[14]

신호

CD28은 효과적인 신호 전달에 중요한 몇 가지 잔류물을 가진 세포 내 도메인을 가지고 있다.특히 티로신 170에서 시작하는 YMNM 모티브는 단백질을 포함한 SH2-영역, 특히 PI3K,[15] Grb2[16], Gads의 모집에 중요하다.Y170 잔류물은 mTOR를 통한 Bcl-xL 유도 및 PKCθ을 통한 IL-2 전사력 향상에 중요하나 증식에 영향을 주지 않고 IL-2 생산량을 약간 줄인다.N172 잔여물(YMNM의 일부로서)은 Grb2와 Gad의 결합에 중요하며, IL-2mRNA 안정성을 유도할 수 있지만 NF-118B 변환은 유도할 수 없는 것으로 보인다.NF-κB의 유도는 분자 내의 YMNM과 두 개의 프롤라인이 풍부한 모티브에 대한 Gad의 결합에 훨씬 더 의존하는 것으로 보인다.그러나 PI3K를 바인딩할 수는 없지만 Grb2와 Gads를 바인딩할 수 있는 M173 모티브의 최종 아미노산 돌연변이는 NF-164B나 IL-2를 거의 주지 않아 Grb2와 Gads가 PI3K의 손실을 보상할 수 없음을 시사한다.IL-2 전사는 두 단계로 나타난다. Y170에 의존하는 PI3K에 의존하는 초기 단계와 면역 시냅스 형성에 의존하는 PI3K에 의존하는 2단계로서 IL-2 mRNA 안정성이 향상된다.둘 다 IL-2의 완전한 생산을 위해 요구된다.

CD28은 또한 SH3 함유 단백질을 결합시킬 수 있는 두 가지 프로라인이 풍부한 모티브를 포함하고 있다.Itk와 Tec는 Y170 YMNM을 즉시 계승하는 이 두 모티브의 N-단자에 결합할 수 있다. Lck는 C-단자를 결합한다.Itk와 Lck는 모두 티로신 잔류물을 인산화할 수 있으며, 이는 CD28에 단백질을 함유한 SH2를 결합할 수 있다.Tec에서 CD28까지 바인딩하면 IL-2 생산이 향상되는데, 각각 SH3와 PH 도메인을 CD28과 PIP3에 바인딩하는 것에 의존한다.CD28의 C-단자 프롤라인이 풍부한 모티브는 Lck와 지질 뗏목을 필라민-A를 통해 면역 시냅스로 들여오는데 중요하다.C-단자 모티브 내에서 두 개의 프로라인이 돌연변이로 인해 증식과 IL-2 생산은 감소하지만 Bcl-xL은 정상적으로 유도된다.PYAP 모티브(성숙한 인간 CD28의 Y191) 내의 티로신의 인산화 작용은 src kinase Lck의 SH2 도메인에 대한 높은 친화력 결합 사이트를 형성하며, 이 사이트는 세린 키나제 PKC-message에 다시 바인딩된다.[17]

구조

CD28의 첫 번째 구조는 2005년 옥스퍼드 대학의 T세포 생물학 그룹에 의해 얻어졌다.[18]

CD28 단백질의 구조는 220개의 아미노산을 포함하고 있으며, 4개의 엑손으로 구성된 유전자에 의해 암호화된다.셀 표면에 표현된 44 kDa의 글리코실화 이황화 연계 호모디머다.이 구조는 V-set 면역글로불린 슈퍼패밀리아(IgSF)의 쌍체 영역을 포함하고 있다.이러한 영역은 중요한 신호 모티브를 포함하는 개별 전송 영역과 세포질 영역과 연결된다.[19]CTLA4와 마찬가지로 CD28은 매우 유사한 CDR3-아날로그 루프를 공유한다.[20]CD28-CD80 콤플렉스에서 두 개의 CD80 분자는 CD28용 리간드 결합 부위가 모두 가능함에도 불구하고 막 근위부 영역이 강직하게 충돌하도록 수렴한다.[18]

CD28가족

CD28은 세포외 가변 면역글로불린과 같은 영역으로 특징지어지는 비용조절 분자 하위 계열의 그룹 멤버에 속한다.또한 이 하위 계열의 구성원은 동질 수용체 ICOS, CTLA4, PD1, PD1H, BTLA를 포함한다.[21]그럼에도 불구하고 CD28만이 마우스 T세포에 구성적으로 표현되는 반면 ICOS와 CTLA4는 T세포 수용체 자극에 의해 유도되고 IL-2와 같은 사이토카인에 반응한다.CD28과 CTLA4는 매우 동음이의어로서 CD80과 CD86을 놓고 [22]경쟁한다. CTLA4는 CD80과 CD86을 CD28보다 항상 강하게 결합하여 CTLA4가 리간드 및 억제 이펙터 T세포 반응을 위해 CD28과 경쟁할 수 있게 한다.[23]그러나 CD28과 CTL4는 T세포 자극에 정반대의 효과가 있는 것으로 나타났다.CD28은 활성제 역할을 하고 CTL4는 억제제 역할을 한다.[24][25]ICOS와 CD28도 밀접한 관련성이 있는 유전자지만 기능상으로는 서로 대체할 수 없다.CTLA4에 비해 CD28과 ICOS의 상반된 역할은 이러한 수용체들이 경쟁적인 친염증 및 항염증 효과를 통해 면역반응을 위한 후루스타트 역할을 하는 원인이 된다.[26]

마약 타겟으로

독일 생명공학기업 테제르노가 생산해 임상시험에서 예기치 않게 다발성 장기부전을 일으킨 약물 TGN1412는 CD28의 슈퍼 길항제다.불행히도 같은 수용체가 림프구 이외의 세포에도 존재한다는 것은 무시되는 경우가 많다.CD28은 또한 항CD28과의 교전이 IL-2, IL4, IL-13, IFN-18의 방출을 이끄는 어시노필 그라눌로포를 자극하는 것으로 밝혀졌다.[27][28]

CD28과 CTL4는 마우스 모델에서 중요한 조절기 자가면역질환일 수 있다고 알려져 있다.[29][30]그러나 인간 질병에서 CD28의 역할에 대한 환자의 데이터는 적다.

임상 전 발달에 있어 다른 잠재적 약으로는 마우스 종양 모델에 면역억제 성질을 가진 작용제 CD28 압타머,[31] CD28 호모디머화를 방지하는 단핵항체 FR104 [32]또는 옥타프티드 AB103 등이 있다.[33]

상호작용

CD28은 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.

참고 항목

참조

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