CCR5

CCR5
CCR5
CCR5+membrane1.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스CCR5, CC-CKR-5, CCR-5, CCR-5, CD195, CKR-5, CMKBR5, IDDM22, C-C 모티브 케모카인 수용체 5(유전자/의사유전자), C-C 모티브 케모카인 수용체 5
외부 IDOMIM: 601373 MGI: 107182 HomoloGene: 37325 GeneCard: CCR5
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

1234

12774

앙상블

ENSG00000160791

ENSMUSG000079227

유니프로트

P51681

P51682

RefSeq(mRNA)

NM_001100168
NM_000579
NM_001394783

NM_009917

RefSeq(단백질)

NP_000570
NP_001093638

NP_034047

장소(UCSC)Chr 3: 46.37 ~46.38 MbChr 9: 123.92 ~123.95 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집
CD4+T-헬퍼 세포로의 HIV 부착: 1) gp120 바이러스 단백질이 CD4에 부착. 2) gp120 가변 루프가 CCR5 또는 CXCR4 중 하나에 결합. 3) HIV가 세포에 침입한다.

CCR5 또는 CD195로도 알려진 C-C 케모카인 수용체 타입 5는 백혈구 [5]표면에 있는 단백질로 케모카인의 수용체 역할을 하기 때문에 면역 체계에 관여한다.

인간의 경우 CCR5 단백질을 코드하는 CCR5 유전자는 염색체 3의 위치 21의 짧은 팔(p)에 위치한다.특정 집단은 Delta 32 돌연변이를 물려받아 CCR5 유전자의 일부가 유전적으로 결손되었다.이 돌연변이의 호모 접합 보균자는 HIV-1 [6][7][8][9][10][11]감염의 M-트로픽 변종에 내성이 있다.

기능.

CCR5 단백질은 일체형 막 단백질의 베타 [12][13]케모카인 수용체군에 속합니다.CC 케모카인 그룹에서 케모카인 수용체로 기능하는 G 단백질 결합[12] 수용체이다.

CCR5의 동족배위자는 CCL3, CCL4(각각 MIP1α 및 1β라고도 함)를 포함하며, CCL3L1.[14][15] CCR5는 CCL5([14][16][17]RANTES라고도 함)와 더욱 상호작용한다.

CCR5는 주로 T세포, 대식세포, 수지상세포, 호산구, 미세글리아 및 [18][19]유방암 또는 전립선암세포의 하위 집단에서 발현된다.CCR5의 발현은 암 전환 과정에서 선택적으로 유도되며 정상적인 유방 또는 전립선 상피 세포에서는 발현되지 않는다.인간 유방암의 약 50%는 CCR5를 발현했으며, 주로 3중 음성 유방암에서 [18]발현되었다.CCR5 억제제는 CCR5를 발현하는 유방암과 전립선암 세포의 이동과 전이를 차단하여 CCR5가 새로운 치료 [18][19][20]대상으로 기능할 수 있음을 시사했다.최근 연구에 따르면 CCR5는 암 줄기세포의 특성을 가진 암세포의 서브셋에서 발현되며, CCR5 억제제는 현재 [21]화학요법에 의해 죽은 세포의 수를 증가시켰다.CCR5가 감염에 대한 염증 반응에서 역할을 할 가능성이 높지만, 정상적인 면역 기능에서 정확한 역할은 불분명하다.또한 이 단백질의 영역은 케모카인 리간드 결합, 수용체의 기능적 반응 및 HIV 공동 수용체 [22]활성에 매우 중요하다.

CCR5 활성의 조절은 SIV의 장기 자연 숙주이며 감염 [23]시 면역 결핍을 피하는 몇몇 아프리카 비인간 영장류 종에서 Simian 면역 결핍 바이러스(SIV)의 비병원성 감염 과정에 기여한다.이러한 조절 메커니즘은 CCR5의 [24]세포 표면 발현을 폐기하는 유전자 결실, CD4+T 세포 표면에서의 CCR5의 하향 조절,[26][27] 특히 기억 [25]세포에서의 CD4+T 세포에서의 CCR5 발현 지연 발생을 포함한다.

일차단백질

HIV

상세 정보:HIV 대류 및 침입 억제제

HIV-1은 표적 면역세포에 [28]들어가기 위한 공동수용체로서 가장 일반적으로 케모카인 수용체 CCR5 및/또는 CXCR4를 사용한다.이 수용체들은 숙주 면역 세포의 표면에 위치해 HIV-1 바이러스가 [29]세포를 감염시키는 방법을 제공한다.HIV-1 포락선 당단백질 구조는 HIV-1의 표적 숙주 [29]세포로의 바이러스 진입을 가능하게 하는데 필수적이다.외피당단백질 구조는 HIV-1 env 유전자에 의해 암호화된 Gp160 단백질 전구체에서 분리된 2개의 단백질 서브유닛,[29] 즉 Gp120 외부 서브유닛과 Gp41 막 통과 서브유닛으로 구성됩니다.이 외피당단백질 구조는 비리온 표면에 위치한 스파이크 형태의 구조로 배열되어 있으며 Gp120-Gp41 헤테로 다이머로 [29]구성되어 있다.Gp120 외피 단백질은 케모카인 모방체이다.[28]케모카인의 독특한 구조는 없지만 CCR5 및 CXCR4 케모카인 [28]수용체와 결합할 수 있다.HIV-1 감염 중 Gp120 외피당단백질 서브유닛은 표적세포에서 발현되는 CD4 당단백질 및 HIV-1 공동수용체에 결합해 헤테로 이성질 [28]복합체를 형성한다.이 복합체의 형성은 융합성 펩타이드의 방출을 자극하여 바이러스 막이 표적 숙주 [28]세포의 막과 융합되도록 한다.CD4에만 결합하면 gp120이 분리되는 경우가 있기 때문에 융합이 진행되기 위해서는 gp120이 다음에 공동 수용체 CCR5에 결합해야 한다.이 공동 수용체의 티로신 황화 아미노 말단은 gp120 [30]당단백질에 결합하는 "필수 결정인자"이다.또한 공동수용체는 gp120의 V1-V2 영역과 브리징 시트(gp120의 내부 도메인과 외부 도메인을 연결하는 4가닥 β 시트)를 인식한다.V1-V2 줄기는 "N-연결 글리코실화 정도뿐만 아니라 펩타이드 조성을 통해 공수용체 사용에 영향을 미칠 수 있다."그러나 V1-V2와는 달리 V3 루프는 매우 가변적이기 때문에 공수용체 [30]특이성의 가장 중요한 결정 요인입니다.이 수용체에 대한 정상적인 리간드인 RANTS, MIP-1β 및 MIP-1α는 시험관 내 HIV-1 감염을 억제할 수 있다.HIV에 감염된 개인에서 CCR5를 사용하는 바이러스는 바이러스 [31]감염의 초기 단계에서 격리된 주요 종으로, 이러한 바이러스가 전염 또는 질병의 급성 단계에서 선택적으로 유리할 수 있음을 시사합니다.게다가, 감염자의 적어도 절반은 감염 과정 전체에 걸쳐 CCR5를 사용하는 바이러스만을 가지고 있다.

CCR5는 CD4와 순차적으로 gp120에 의해 사용되는 1차 공수용체이다.이 결합에 의해 gp160의 다른 단백질 생성물인 gp41이 전이성 구조에서 해방되어 숙주 세포의 막에 삽입된다.gp120-CCR5의 결합은 확인되지 않았지만, 두 가지 중요한 단계를 수반한다. 1) 이 공동수용체의 티로신황화 아미노 말단은 gp120에 대한 결합의 "필수 결정인자"이다(앞에서 설명한 바와 같이) 2. 1단계에 이어 gp120과 C5CRa 간 상호 작용(synergy, intercommunication)이 있어야 한다.인스톨 합니다.[30]

CCR5는 HIV-1 바이러스의 [32]R5-스트레인 확산에 필수적이다.이 변종 HIV-1이 감염을 매개하는 메커니즘에 대한 지식은 CCR5 기능을 [33]차단하는 치료적 개입의 개발에 대한 연구를 촉진시켰다.CCR5 수용체 길항제라고 불리는 많은 새로운 실험용 HIV 약물은 Gp120 외피 단백질과 HIV 공동 수용체 CCR5 [32]사이의 결합을 방해하도록 설계되었다.이러한 실험 약물에는 PRO140(CytoDyn), Vicriviroc(2010년 7월 3단계 시험 취소), Aplaviroc(GW-873140), Maraviroc(GlaxosMithKline) 및 Maraviroc(UK-427857)가 포함된다.Maraviroc는 2007년 [32]8월에 FDA에 의해 사용이 승인되었습니다.이는 지금까지 FDA에 의해 임상용으로 승인된 유일한 것으로, 최초의 CCR5 [30]억제제가 되었다.이 접근법의 문제는 CCR5가 HIV가 세포를 감염시키는 주요 공동 수용체이지만 유일한 공동 수용체가 아니라는 것이다.선택적 압력 하에서 HIV는 다른 공동 수용체를 사용하기 위해 진화할 수 있다.그러나 CCR5의 분자 길항제인 AD101에 대한 바이러스 내성 검사 결과 내성 바이러스는 다른 공동 수용체(CXCR4)로 전환되지 않고 CCR5를 계속 사용하여 CCR5의 대체 도메인 또는 더 높은 친화력으로 수용체에 결합했다.하지만, 아직 이용 가능한 다른 공동 수용체가 있기 때문에, CCR5 유전자가 부족하다고 해서 바이러스에 면역이 되는 것은 아니다; 단지 개인이 바이러스에 감염되는 것이 더 어려울 뿐이다.또, 바이러스는 CD4에 액세스 할 수 있습니다.필수적이지 않은 CCR5와 달리(델타32 돌연변이로 인해 유전자가 부족하더라도 건강한 삶을 사는 사람들에 의해 증명됨) CD4는 신체의 면역 방어 [34]체계에서 매우 중요하다.gp41이 CCR5 및/[35]또는 CXCR4를 출입구로 사용하지 않고 CD4의 독립성을 초래하는 변화(세포질 꼬리 포함)를 거치면 바이러스는 여전히 세포를 침범할 수 있다.

암

변형 시 유방 및 [18][19]전립선 상피세포에서 CCR5의 발현을 유도한다.CCR5 발현 유도는 세포 침입, 이동 및 [5][18][21]전이를 촉진합니다.전이 유도는 전이 부위로의 호밍을 포함한다.Maraviroc와 Leronlimab을 포함한 CCR5 억제제는 인간 유방암 세포주의 [18][36]폐 전이를 차단하는 것으로 나타났다.면역 능력이 있는 생쥐에 대한 임상 전 연구에서 CCR5 억제제는 뼈와 [19]뇌로의 전이를 막았다.CCR5 억제제는 또한 종양 관련 대식세포의 [37]침투를 감소시킨다.전이성 대장암에 걸린 중환자 중 CCR5 억제제에 대한 1단계 임상 연구는 객관적인 임상 반응과 전이성 종양 [38]부담 감소를 보여주었다.

뇌

CCR5의 증가된 수치는 뇌졸중에 대한 염증 반응의 일부이다.Maraviroc(HIV에 대해 승인된 약물)로 CCR5를 차단하면 뇌졸중 [39][40]후 회복을 향상시킬 수 있습니다.

발달 중인 뇌에서 CCR5와 같은 케모카인 수용체는 신경의 이동과 연결에 영향을 미친다.뇌졸중 후,[39] 그들은 손상 근처의 뉴런의 연결 부위의 수를 줄이는 것으로 보인다.

CCR5-δ32

다음 항목도 참조하십시오.케모카인 수용체 5(CCR5)에 대한 선택적 압력

CCR5-δ32(또는 CCR5-D32 또는 CCR5 델타32)는 CCR5의 [41][42]대립 유전자이다.

CCR5 δ32는 CCR5 수용체 궤적에 조기 정지 코돈을 도입하여 수용체가 기능하지 않게 하는 32염기 [43][44]쌍 결실이다.M-트로픽 HIV-1 [45]바이러스 침입에는 CCR5가 필요합니다.CCR5 δ32에 대한 호모 접합체(den32/δ32로 표시됨) 개인은 여러 고위험 [45]노출에도 불구하고 세포 표면에 기능성 CCR5 수용체를 발현하지 않으며 HIV-1 감염에 내성이 있다.돌연변이 대립 유전자에 대한 헤테로 접합체(+/δ32) 개인은 세포 [46]표면으로의 CCR5 수송을 방해하는 돌연변이 수용체와 야생형 수용체 사이의 이량화에 의해 세포 표면의 기능성 CCR5 수용체가 50% 이상 감소한다.헤테로 접합체 보균자는 야생형에 비해 HIV-1 감염에 내성이 있으며, 감염되면 헤테로 접합체는 바이러스 부하가 감소하고 야생형에 [43][45][47]비해 에이즈에 대한 진행이 2~3년 정도 느려진다.이 돌연변이 대립 유전자에 대한 헤테로 접합성은 또한 항레트로바이러스 [48]치료에 대한 바이러스학적 반응을 향상시키는 것으로 나타났다.CCR5 δ32는 유럽에서 (헤테로이지고트)알레르기 빈도가 10%, 호모이지고트 빈도가 1%이다.

최근 연구에 따르면 CCR5 δ32는 인지와 기억력을 향상시킨다.2016년, 연구원들은 쥐에서 CCR5 유전자를 제거하면 쥐의 [49]기억력이 크게 향상된다는 것을 보여주었다.CCR5는 신경 가소성, 학습 및 기억의 강력한 억제제입니다. 바이러스 단백질에 의한 CCR5의 과잉 활성화는 HIV 관련 [50]인지결핍의 원인이 될 수 있습니다.

대립 유전자의 진화 역사와 나이

CCR5 δ32 대립 유전자는 최근 발생원, 예상외로 높은 빈도 및 뚜렷한 [51]지리적 분포로 알려져 있으며, 이는 (a) 단일 돌연변이에 의해 발생했으며 (b) 역사적으로 양성 선택 대상이었다는 것을 시사한다.

CCR5 δ32 결실을 둘러싼 게놈 영역에서 관찰된 재조합 및 돌연변이의 양이 [42][52]결실의 연령에 비례한다고 가정할 때 CCR5 δ32 결실의 연령을 추정하기 위해 두 연구가 연계 분석을 사용했다.스티븐스 외 연구진은 38개 민족에서 4000명의 개인 표본을 사용하여 CCR5-δ32 삭제가 700년 전(275-1875, 95% 신뢰 구간)에 일어났다고 추정했다.또 다른 그룹인 Libert 외 연구진(1998)은 CCR5 δ32 돌연변이의 나이를 2100년(700-4800, 95% 신뢰 구간)으로 추정하기 위해 마이크로 위성 돌연변이를 사용했다.관찰된 재조합 사건을 바탕으로, 그들은 돌연변이의 나이를 2250년(900-4700년, 95% 신뢰 구간)[52]으로 추정했다.세 번째 가설은 유럽에서 대립 유전자 빈도의 북쪽에서 남쪽 구배에 의존하는데, 이것은 북유럽 국가에서 가장 높은 대립 유전자 빈도가 발생했고 남유럽에서 가장 낮은 대립 유전자 빈도가 발생했음을 보여준다.바이킹들이 역사적으로 이 나라들을 점령했기 때문에, 대립 [53]유전자가 8세기에서 10세기 사이의 바이킹의 분산으로 인해 유럽 전역으로 확산되었을 가능성이 있다.바이킹은 나중에 러시아에서 바랑기안족에 의해 대체되었고, 이것은 대립 유전자의 [51][53]빈도가 관찰되는 동서 클라인에 기여했을지도 모른다.

HIV-1은 1900년대 초반 아프리카 [54]카메룬 남동부에서 야생동물 고기를 [55]도살하는 과정에서 감염된 혈액과 체액에 노출되면서 침팬지(판 트로글로이드)로부터 인간에게 전염됐다.그러나 HIV-1은 1980년대까지 [56]사실상 유럽에 존재하지 않았다.따라서 CCR5-δ32 대립 유전자의 평균 연령이 약 1000년임을 감안할 때 HIV-1이 현재 [51]빈도를 달성할 수 있을 만큼 오랫동안 인간 모집단에 선택 압력을 가하지 않았음을 알 수 있다.따라서 CCR5 δ32 양성선택제로는 부본성 페스트(Yersinia pestis)와 천연두(Variola major)를 포함한 다른 병원체가 제시되었다.다른 자료들은 대립 유전자의 빈도가 로마 [57]팽창 기간 동안 더 널리 퍼진 병원균의 결과로 음의 선택 압력을 경험했다는 것을 암시한다.대립 유전자의 낮은 빈도에 음성 선택이 작용했다는 생각은 또한 녹아웃 마우스와 인플루엔자 A를 사용한 실험에 의해 뒷받침되었다. 이 실험은 CCR5 수용체의 존재가 [58][59]병원체에 대한 효율적인 반응에 중요하다는 것을 보여주었다.

단일 돌연변이의 증거

CCR5 δ32 대립 유전자가 단 [51]한 번만 진화했다는 증거가 여러 개 있다.첫째, CCR5 δ32는 여러 다른 유럽 인구에서 비교적 높은 빈도를 보이지만 아시아, 중동 및 아메리카 인디언 [42]인구에서는 상대적으로 존재하지 않으며, 이는 아프리카 [42][43][60]조상에서 유럽인들이 분기한 후 단일 돌연변이가 발생했음을 시사한다.둘째, 유전자 연계 분석은 돌연변이가 균질한 유전적 배경에서 발생한다는 것을 나타내며, 이는 돌연변이의 유전이 공통의 [52]조상으로부터 발생했음을 암시한다.이는 CCR5 δ32 대립 유전자가 고다형 마이크로 위성과의 강한 연계 불균형 상태에 있음을 보여줌으로써 입증되었다.CCR5 δ32 염색체의 95% 이상이 IRI3.1-0 대립 유전자를 가지고 있었으며, 88%는 IRI3.2 대립 유전자를 가지고 있었다.반면, 마이크로 위성 마커 IRI3.1-0과 IRI3.2-0은 야생형 CCR5 [52]대립 유전자를 가진 염색체의 2 또는 1.5%에서만 발견되었다.이러한 연관성 불균형의 증거는 CCR5 δ32 대립 유전자가 전부는 아니더라도 대부분 단일 돌연변이 사건에서 발생했다는 가설을 뒷받침한다.마지막으로 CCR5 δ32 대립 유전자는 단일 북방 기원을 나타내는 고유한 지리적 분포를 가지고 있으며, 그 후에 이동한다.유럽 18개 모집단에서 대립 유전자 빈도를 측정한 연구에서 북쪽에서 남쪽으로의 구배가 발견되었으며 핀란드와 모르드비니아 모집단에서 가장 높은 대립 유전자 빈도(16%), 사르디니아에서 가장 낮은 대립 유전자 빈도(4%)[52]를 보였다.

긍정적인 선택

선택이 없을 경우, 단일 돌연변이가 [42]10%의 모집단 빈도로 상승하는 데 약 127,500년이 걸릴 것이다.유전자 재조합과 돌연변이율에 기초한 추정치에 따르면 대립 유전자의 나이는 1000년에서 2000년 사이이다.이 불일치는 긍정적인 선택을 나타내는 신호입니다.

HIV-1은 1900년대 [54]초에 아프리카 인구에 유입된 것으로 추정되지만, 증상 감염은 1980년대까지 보고되지 않았다.따라서 HIV-1의 유행은 2000년에 CCR5 δ32의 빈도를 0%에서 10%로 높인 양성 선택의 원천이 되기에는 너무 어리다.Stephens, et al.(1998)는 부본성 페스트(Yersinia pestis)가 CCR5 δ32에 [42]양성의 선택압력을 가했음을 시사한다.이 가설은 1346년에서 1352년 [61]사이에 모든 연령의 유럽 인구의 30%를 죽인 흑사병의 시기와 심각성에 기초했다.흑사병 이후, 덜 심각하고 간헐적인 전염병이 있었다.개별 도시는 높은 사망률을 경험했지만, 유럽의 전체 사망률은 불과 [61][62][63]몇 퍼센트였습니다.1655-1656년에 "대흑사병"이라고 불리는 두 번째 유행병이 유럽 [61][64][dubious – discuss]인구의 15-20%를 죽였다.중요한 것은 전염병이 간헐적이었다는 것이다.부보닉 페스트는 주로 설치류에게 감염되고 벼룩에 의해 퍼지며 [65]간혹 사람에게만 감염되는 동물성 질병이다.인간 [66]대 인간 감염은 발생하지 않지만 폐에 감염되는 폐 페스트에서는 발생할 수 있습니다.설치류 밀도가 낮을 때만 감염 벼룩이 인간과 같은 대체 숙주를 먹이로 삼게 되고, 이러한 상황에서 인간 전염병이 [65]발생할 수 있다.인구 유전자 모델에 근거하여, 갈바니와 슬랫킨(2003)은 페스트 전염병의 간헐적 성질이 유럽에서 [41]CCR5 δ32의 대립 유전자 빈도를 10%로 끌어올릴 만큼 충분히 강한 선택력을 생성하지 않았다고 주장한다.

이 가설을 테스트하기 위해 갈바니와 슬랫킨(2003)은 페스트와 [41]천연두에 의해 생성된 역사적 선택 압력을 모델링했다.페스트는 역사적 [67][68]설명에 따라 모델화된 반면, 연령별 천연두 사망률은 1770년에서 [62]1812년 사이의 요크(잉글랜드)에서 천연두 매장 연령 분포를 통해 수집되었습니다.천연두는 과거의 감염으로 인해 면역이 되거나 사망하지 않은 유일한 개인이기 때문에 인구의 젊은 생식 전 구성원을 우선적으로 감염시킨다.천연두는 번식 전 인구를 우선적으로 죽이기 때문에 전염병보다 [41]더 강한 선택적 압력을 발생시킨다.전염병과 달리 천연두에는 동물성 저장소가 없고 사람에서 [69][70]사람으로 전염될 뿐이다.저자들은 만약 전염병이 CCR5 δ32에 선택된다면, 대립 유전자의 빈도는 여전히 1% 미만이 될 것이며 천연두는 10%에 이를 만큼 선택적인 힘을 발휘했다고 계산했다.

천연두가 CCR5 δ32에 양성 선택을 했다는 가설은 HIV와 마찬가지로 케모카인 [71]수용체를 사용하여 백혈구에 들어가기 때문에 생물학적으로도 타당하다.반면에, 예르시니아 페스티스는 매우 다른 생물학을 가진 박테리아이다.

유럽인은 CCR5 δ32의 높은 빈도를 가진 유일한 집단이지만, 1980년에 근절 선언되기 전에 전 세계에 분포했던 천연두의 선택 대상이 된 유일한 집단은 아니다.천연두에 대한 최초의 명백한 설명은 서기 5세기 중국에서, 7세기 인도와 지중해에서, 그리고 10세기 [70]서남아시아에서 나타난다.반면 CCR5 δ32 돌연변이는 유럽,[72] 서아시아, 북아프리카 집단에서만 발견된다.이들 집단에서 CCR5 δ32의 비정상적으로 높은 빈도는 북유럽의 고유한 기원과 천연두의 후속 선택이 모두 필요한 것으로 보인다.

잠재적인 비용

CCR5 δ32는 일부 감염(예: HIV-1, 아마도 천연두)에서는 숙주에 유익할 수 있지만 다른 감염(예: 진드기 매개 뇌염, 웨스트 나일 바이러스)에서는 유해하다.CCR5 기능이 특정 감염의 맥락에서 도움이 되는지 해로운지는 면역 체계와 병원체 사이의 복잡한 상호작용에 달려 있다.

일반적으로 CCR5 δ32 돌연변이는 감염 후 염증 과정에서 유해한 역할을 할 수 있으며, 이는 조직을 손상시키고 추가적인 [73]병리를 만들 수 있다.제안된 길항제 다방성의 가장 좋은 증거는 플라비바이러스 감염에서 찾을 수 있다.일반적으로 많은 바이러스 감염은 증상이 없거나 인구의 대부분에서 가벼운 증상만을 일으킨다.하지만, 어떤 불운한 사람들은 특별히 파괴적인 임상 과정을 경험하는데, 이것은 달리 설명할 수 없지만 유전적으로 매개되는 것으로 보인다.CCR5 δ32에 대한 호모 접합 환자는 진드기 매개 뇌염의 신경침습적 형태([74]플라비바이러스)에 걸릴 위험이 높은 것으로 확인되었다.또한 또 다른 플라비바이러스인 웨스트나일 바이러스 감염 후 증상질환을 예방하기 위해 기능성 CCR5가 필요할 수 있다. CCR5 δ32는 초기 증상발달과 관련이 있으며 웨스트나일 바이러스 [75]감염 후 보다 뚜렷한 임상발현과 관련이 있었다.

인간의 이 발견은 CCR5 δ32 균질성의 동물 모델에서 이전에 관찰된 실험을 확인하였다.웨스트나일 바이러스에 감염된 후 CCR5 δ32 마우스는 중추신경계에서 바이러스 티터가 현저하게 증가했고 야생형 마우스에 비해 사망률이 증가했기[76] 때문에 웨스트나일 바이러스에 대한 강력한 숙주 방어력을 갖추기 위해 CCR5 발현이 필요했음을 시사했다.

의료 응용 프로그램

CCR5 발현을 차단하는 인트라보디를 포함한 유전적 접근법이 HIV-1 감염자의 [77]치료법으로 제안되었다.더 이상 CCR5를 발현하지 않도록 변형된 T세포가 CCR5를 발현하지 않는 미변성 T세포와 혼합된 후 HIV-1에 감염되면, CCR5를 발현하지 않는 변형된 T세포가 결국 배양물을 이어받으며, HIV-1이 비변성 T세포를 죽이기 때문이다.이 방법은 감염된 [77]개인에서 바이러스 내성 세포 풀을 확립하기 위해 생체 내에서 사용될 수 있다.

이 가설은 골수성 백혈병에 걸린 에이즈 환자를 대상으로 실험돼 암을 억제하는 화학요법으로 치료됐다.그리고 나서 일치하는 기증자의 줄기세포를 포함한 골수 이식이 면역 체계를 회복시키기 위해 사용되었다.그러나 이식은 CCR5-δ32 돌연변이 유전자를 2개 복제한 기증자로부터 이루어졌다.600일 후, 환자는 건강해졌고 혈액과 검사된 뇌와 직장 조직에서 [7][78]검출할 수 없는 수준의 HIV가 검출되었습니다.이식 전에는 CCR5 수용체를 사용하지 않는 저농도 HIV X4도 검출됐다.그러나 이식 후 이런 종류의 HIV도 [7]검출되지 않았다.단, 이 결과는 CCR5-δ32 변이단백질을 발현하는 세포에는 표면에 CCR5 수용체와 CXCR4 수용체가 결여되어 있어 HIVX4를 [79]포함한 광범위한 HIV 변종에 대한 내성을 부여한다는 관측과 일치한다.6년 이상 지난 후, 그 환자는 HIV에 대한 내성을 유지했고 HIV [8]감염이 치료되었다고 선언되었다.

임상시험에 HIV 양성 환자의 등록은 2009년에 시작되었으며, 환자의 세포는 CCR5-δ32 특성을 지니도록 아연 손가락 핵산가수분해효소로 유전자 변형되어 잠재적 HIV [80][81]치료제로 체내에 재도입되었다.2014년에 보고된 결과는 [11]유망했다.

Berlin Patient라는 HIV가 최초로 치유된 사람에게 영감을 받아 StemCyte는 2011년부터 [82][83][84]CCR5 돌연변이의 제대혈 샘플을 체계적으로 검사하기 위해 전 세계 제대혈 은행과 협력하기 시작했습니다.

2018년 11월, Jiankui He는 두 개의 인간 배아를 편집하여 HIV가 세포에 침투하기 위해 사용하는 수용체를 코드하는 CCR5의 유전자를 비활성화하려고 시도했다고 발표했다.그는 루루와 나나라는 쌍둥이 소녀가 몇 주 전에 태어났으며, 그 소녀들은 CCR5와 함께 CCR5의 기능적인 복사본을 가지고 있어서 여전히 HIV에 취약하다고 말했다.그 작품은 비윤리적이고 위험하며 [85][86]시기상조라는 비난을 많이 받았다.

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레퍼런스

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