FGF19

FGF19
FGF19
Protein FGF19 PDB 1pwa.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스FGF19, 섬유아세포증식인자 19
외부 IDOMIM : 603891 MGI : 1096383 HomoloGene : 3754 GenCard : FGF19
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

9965

14170

앙상블

ENSG00000162344

ENSMUSG000031073

유니프로트

O95750

O35622

RefSeq(mRNA)

NM_005117

NM_008003

RefSeq(단백질)

NP_005108

NP_032029

장소(UCSC)Chr 11: 69.7 ~69.7 MbChr 7: 144.9 ~144.9 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

섬유아세포증식인자 19는 FGF19 [5]유전자에 의해 인체 내에서 암호화되는 단백질이다.그것은 포도당과 지질 대사에 영향을 미치면서 담즙산 합성을 조절하는 호르몬 역할을 한다.합성 감소와 혈액 수치는 만성 담즙산 설사와 특정 대사 [6][7]장애의 요인이 될 수 있다.

기능들

이 유전자에 의해 암호화된 단백질은 섬유아세포 성장인자(FGF) 계열의 구성원이다.FGF 패밀리는 광범위한 유사분열 및 세포 생존 활동을 가지고 있으며 배아 발달 세포 성장, 형태 형성, 조직 복구, 종양 성장 및 침입을 포함한 다양한 생물학적 과정에 관여합니다.이 성장 인자는 FGFR4에 [8]대한 높은 친화력, 헤파린 의존성 리간드이다.이 유전자의 발현은 태아에서만 검출되고 성인의 뇌 [9]조직에서는 검출되지 않았다.병아리 호몰로그와 Wnt-8c의 상승적 상호작용은 내이 [5][10][11]발달을 시작하기 위해 필요한 것으로 나타났다.

생쥐의 직교단백질은 FGF15로 아미노산 정체성을 약 50% 공유하고 비슷한 기능을 한다.이들을 조합하여 FGF15/[6][7]19라고 부릅니다.

FGF19는 담즙산 [7]흡수에 반응하여 회장 내에서 생성되는 호르몬으로서 중요한 역할을 한다.담즙산은 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 결합해 FGF19 전사를 자극한다.FGF19 [12]유전자에서 여러 FXR/담즙산 반응 요소가 확인되었다.인간 FGF19 전사물은 회장 점막의 [13]탐사에서 체노데옥시콜산, 글리코케노데옥시콜산 및 오베티콜산을 포함한 생리학적 농도의 담즙산에 의해 약 300배 자극되는 것으로 나타났다.

FGF19는 간의 FGFR4/Klotho-β 수용체 복합체를 통해 작용하여 CYP7A1을 [14][15][16][17]억제하는 새로운 담즙산 합성을 조절한다.

FGF19는 또한 대사 효과가 있어 실험용 마우스 [18][19][20]모델에 사용될 때 포도당과 지질 대사에 영향을 미칩니다.

원숭이의 특정 항FGF19 항체에 의해 FGF19가 억제되자 심한 설사가 발생했다.간 독성의 증거도 있었다.담즙산 합성, 혈청 및 분변 총담즙산, 특정 담즙산 운반체의 증가가 확인되었다.[21]

암 촉진제로서의 역할

FGF19는 인간 [22]암에서 자주 증폭된다.FGF19 게놈 궤적의 증폭은 간암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암,[23][24][25][26][27] 식도암 등에서 발견됐다.FGF19를 표적으로 하는 것은 대장암세포 및 간세포암의 [28][29]종양 성장을 억제한다.FGF19의 증가는 종양 진행 및 간세포암의 [30][31][32]나쁜 예후와 관련이 있다.

임상적 의의

담즙산 흡수 불량으로 인한 만성 설사 환자는 공복 FGF19를 [33]감소시킨 것으로 나타났다.회장(크론병에서 종종 발생하는)의 외과적 절제술은 담즙산 흡수를 감소시키고 FGF19 생산을 위한 자극을 제거할 것이다.

일차 담즙산 설사에서 담즙산의 흡수는 보통 정상이지만, FGF19 생성의 결함은 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one의 증가된 수치와 SeHCAT [33][34]보유 감소로 나타나는 과도한 담즙산 분변 손실을 야기할 수 있다.이는 만성 설사 환자를 대상으로 한 사전 연구에서 확인되었으며, 1차 담즙산 설사 진단 및 담즙산 격리제에 대한 반응에서 FGF19의 예측 값이 [35]입증되었다.

FGF19는 또한 [36]담즙혈증 환자의 간에서 발견된다.그것은 담낭에서 합성되어 [37]담즙으로 분비될 수 있다.FGF19는 간세포암의 약 절반에서 발현되며 큰 크기, 조기 재발 및 나쁜 [38]예후와 관련이 있었다.

대사증후군, 비알코올성 지방간 질환 및 인슐린 저항성 환자는 FGF19의 [39][40]수치를 감소시켰다.FGF19는 Roux-en-Y 위 바이패스 및 다른 유형의 비만 [41][42]수술을 받은 비만 환자에서 정상값으로 증가한다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000162344 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000031073 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b "Entrez Gene: FGF19 fibroblast growth factor 19".
  6. ^ a b Jones SA (2012). "Physiology of FGF15/19". Adv. Exp. Med. Biol. Advances in Experimental Medicine and Biology. 728: 171–82. doi:10.1007/978-1-4614-0887-1_11. ISBN 978-1-4614-0886-4. PMID 22396169.
  7. ^ a b c Potthoff MJ, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ (2012). "Endocrine fibroblast growth factors 15/19 and 21: from feast to famine". Genes Dev. 26 (4): 312–24. doi:10.1101/gad.184788.111. PMC 3289879. PMID 22302876.
  8. ^ Xie MH, Holcomb I, Deuel B, Dowd P, Huang A, Vagts A, Foster J, Liang J, Brush J, Gu Q, Hillan K, Goddard A, Gurney AL (1999). "FGF-19, a novel fibroblast growth factor with unique specificity for FGFR4". Cytokine. 11 (10): 729–35. doi:10.1006/cyto.1999.0485. PMID 10525310.
  9. ^ Nishimura T, Utsunomiya Y, Hoshikawa M, Ohuchi H, Itoh N (1999). "Structure and expression of a novel human FGF, FGF-19, expressed in the fetal brain". Biochim. Biophys. Acta. 1444 (1): 148–51. doi:10.1016/S0167-4781(98)00255-3. PMID 9931477.
  10. ^ Ladher RK, Anakwe KU, Gurney AL, Schoenwolf GC, Francis-West PH (2000). "Identification of synergistic signals initiating inner ear development". Science. 290 (5498): 1965–7. Bibcode:2000Sci...290.1965L. doi:10.1126/science.290.5498.1965. PMID 11110663.
  11. ^ Tamimi Y, Skarie JM, Footz T, Berry FB, Link BA, Walter MA (2006). "FGF19 is a target for FOXC1 regulation in ciliary body-derived cells". Hum. Mol. Genet. 15 (21): 3229–40. doi:10.1093/hmg/ddl400. PMID 17000708.
  12. ^ Miyata M, Hata T, Yamakawa H, Kagawa T, Yoshinari K, Yamazoe Y (2012). "Involvement of multiple elements in FXR-mediated transcriptional activation of FGF19". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 132 (1–2): 41–7. doi:10.1016/j.jsbmb.2012.04.008. PMID 22561792. S2CID 25039514.
  13. ^ Zhang JH, Nolan JD, Kennie SL, Johnston IM, Dew T, Dixon PH, Williamson C, Walters JR (2013). "Potent stimulation of fibroblast growth factor 19 expression in the human ileum by bile acids". Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 304 (10): G940–8. doi:10.1152/ajpgi.00398.2012. PMC 3652069. PMID 23518683.
  14. ^ Holt JA, Luo G, Billin AN, Bisi J, McNeill YY, Kozarsky KF, Donahee M, Wang DY, Mansfield TA, Kliewer SA, Goodwin B, Jones SA (2003). "Definition of a novel growth factor-dependent signal cascade for the suppression of bile acid biosynthesis". Genes Dev. 17 (13): 1581–91. doi:10.1101/gad.1083503. PMC 196131. PMID 12815072.
  15. ^ Lin BC, Wang M, Blackmore C, Desnoyers LR (2007). "Liver-specific activities of FGF19 require Klotho beta". J. Biol. Chem. 282 (37): 27277–84. doi:10.1074/jbc.M704244200. PMID 17627937.
  16. ^ Wu X, Ge H, Gupte J, Weiszmann J, Shimamoto G, Stevens J, Hawkins N, Lemon B, Shen W, Xu J, Veniant MM, Li YS, Lindberg R, Chen JL, Tian H, Li Y (2007). "Co-receptor requirements for fibroblast growth factor-19 signaling". J. Biol. Chem. 282 (40): 29069–72. doi:10.1074/jbc.C700130200. PMID 17711860.
  17. ^ Goetz R, Beenken A, Ibrahimi OA, Kalinina J, Olsen SK, Eliseenkova AV, Xu C, Neubert TA, Zhang F, Linhardt RJ, Yu X, White KE, Inagaki T, Kliewer SA, Yamamoto M, Kurosu H, Ogawa Y, Kuro-o M, Lanske B, Razzaque MS, Mohammadi M (2007). "Molecular insights into the klotho-dependent, endocrine mode of action of fibroblast growth factor 19 subfamily members". Mol. Cell. Biol. 27 (9): 3417–28. doi:10.1128/MCB.02249-06. PMC 1899957. PMID 17339340.
  18. ^ Tomlinson E, Fu L, John L, Hultgren B, Huang X, Renz M, Stephan JP, Tsai SP, Powell-Braxton L, French D, Stewart TA (2002). "Transgenic mice expressing human fibroblast growth factor-19 display increased metabolic rate and decreased adiposity". Endocrinology. 143 (5): 1741–7. doi:10.1210/endo.143.5.8850. PMID 11956156.
  19. ^ Fu L, John LM, Adams SH, Yu XX, Tomlinson E, Renz M, Williams PM, Soriano R, Corpuz R, Moffat B, Vandlen R, Simmons L, Foster J, Stephan JP, Tsai SP, Stewart TA (2004). "Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes". Endocrinology. 145 (6): 2594–603. doi:10.1210/en.2003-1671. PMID 14976145.
  20. ^ Kir S, Beddow SA, Samuel VT, Miller P, Previs SF, Suino-Powell K, Xu HE, Shulman GI, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ (2011). "FGF19 as a postprandial, insulin-independent activator of hepatic protein and glycogen synthesis". Science. 331 (6024): 1621–4. Bibcode:2011Sci...331.1621K. doi:10.1126/science.1198363. PMC 3076083. PMID 21436455.
  21. ^ Pai R, French D, Ma N, Hotzel K, Plise E, Salphati L, Setchell KD, Ware J, Lauriault V, Schutt L, Hartley D, Dambach D (2012). "Antibody-mediated inhibition of fibroblast growth factor 19 results in increased bile acids synthesis and ileal malabsorption of bile acids in cynomolgus monkeys". Toxicol. Sci. 126 (2): 446–456. doi:10.1093/toxsci/kfs011. PMID 22268002.
  22. ^ Liu Y, Cao M, Cai Y, Li X, Zhao C, Cui R (2020). "Dissecting the Role of the FGF19-FGFR4 Signaling Pathway in Cancer Development and Progression". Frontiers in Cell and Developmental Biology. 8: 95. doi:10.3389/fcell.2020.00095. PMC 7044267. PMID 32154250.
  23. ^ Sawey ET, Chanrion M, Cai C, Wu G, Zhang J, Zender L, et al. (March 2011). "Identification of a therapeutic strategy targeting amplified FGF19 in liver cancer by Oncogenomic screening". Cancer Cell. 19 (3): 347–58. doi:10.1016/j.ccr.2011.01.040. PMC 3061399. PMID 21397858.
  24. ^ Hoover H, Li J, Marchese J, Rothwell C, Borawoski J, Jeffery DA, et al. (September 2015). "Quantitative Proteomic Verification of Membrane Proteins as Potential Therapeutic Targets Located in the 11q13 Amplicon in Cancers". Journal of Proteome Research. 14 (9): 3670–9. doi:10.1021/acs.jproteome.5b00508. PMID 26151158.
  25. ^ Nagamatsu H, Teishima J, Goto K, Shikuma H, Kitano H, Shoji K, et al. (July 2015). "FGF19 promotes progression of prostate cancer". The Prostate. 75 (10): 1092–101. doi:10.1002/pros.22994. PMID 25854696. S2CID 41522150.
  26. ^ Tiong KH, Tan BS, Choo HL, Chung FF, Hii LW, Tan SH, et al. (September 2016). "Fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4) and fibroblast growth factor 19 (FGF19) autocrine enhance breast cancer cells survival". Oncotarget. 7 (36): 57633–57650. doi:10.18632/oncotarget.9328. PMC 5295378. PMID 27192118.
  27. ^ Zhang X, Kong M, Zhang Z, Xu S, Yan F, Wei L, Zhou J (November 2017). "FGF19 genetic amplification as a potential therapeutic target in lung squamous cell carcinomas". Thoracic Cancer. 8 (6): 655–665. doi:10.1111/1759-7714.12504. PMC 5668513. PMID 28906590.
  28. ^ Desnoyers LR, Pai R, Ferrando RE, Hötzel K, Le T, Ross J, et al. (January 2008). "Targeting FGF19 inhibits tumor growth in colon cancer xenograft and FGF19 transgenic hepatocellular carcinoma models". Oncogene. 27 (1): 85–97. doi:10.1038/sj.onc.1210623. PMID 17599042.
  29. ^ French DM, Lin BC, Wang M, Adams C, Shek T, Hötzel K, et al. (2012). "Targeting FGFR4 inhibits hepatocellular carcinoma in preclinical mouse models". PLOS ONE. 7 (5): e36713. Bibcode:2012PLoSO...736713F. doi:10.1371/journal.pone.0036713. PMC 3352934. PMID 22615798.
  30. ^ Miura S, Mitsuhashi N, Shimizu H, Kimura F, Yoshidome H, Otsuka M, et al. (February 2012). "Fibroblast growth factor 19 expression correlates with tumor progression and poorer prognosis of hepatocellular carcinoma". BMC Cancer. 12: 56. doi:10.1186/1471-2407-12-56. PMC 3293719. PMID 22309595.
  31. ^ Zhao H, Lv F, Liang G, Huang X, Wu G, Zhang W, et al. (March 2016). "FGF19 promotes epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma cells by modulating the GSK3β/β- catenin signaling cascade via FGFR4 activation". Oncotarget. 7 (12): 13575–86. doi:10.18632/oncotarget.6185. PMC 4924662. PMID 26498355.
  32. ^ Hyeon J, Ahn S, Lee JJ, Song DH, Park CK (July 2013). "Expression of fibroblast growth factor 19 is associated with recurrence and poor prognosis of hepatocellular carcinoma". Digestive Diseases and Sciences. 58 (7): 1916–22. doi:10.1007/s10620-013-2609-x. PMID 23456506. S2CID 11804579.
  33. ^ a b Walters JR, Tasleem AM, Omer OS, Brydon WG, Dew T, le Roux CW (2009). "A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedback inhibition of bile acid biosynthesis". Clin. Gastroenterol. Hepatol. 7 (11): 1189–94. doi:10.1016/j.cgh.2009.04.024. PMID 19426836.
  34. ^ Hofmann AF, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA (2009). "Chronic diarrhea due to excessive bile acid synthesis and not defective ileal transport: a new syndrome of defective fibroblast growth factor 19 release". Clin. Gastroenterol. Hepatol. 7 (11): 1151–4. doi:10.1016/j.cgh.2009.07.026. PMC 2850200. PMID 19665580.
  35. ^ Pattni SS, Brydon WG, Dew T, Johnston IM, Nolan JD, Srinivas M, Basumani P, Bardhan KD, Walters JR (2013). "Fibroblast growth factor 19 in patients with bile acid diarrhoea: a prospective comparison of FGF19 serum assay and SeHCAT retention". Aliment. Pharmacol. Ther. 38 (8): 967–76. doi:10.1111/apt.12466. PMID 23981126. S2CID 6386339.
  36. ^ Schaap FG, van der Gaag NA, Gouma DJ, Jansen PL (2009). "High expression of the bile salt-homeostatic hormone fibroblast growth factor 19 in the liver of patients with extrahepatic cholestasis". Hepatology. 49 (4): 1228–35. doi:10.1002/hep.22771. PMID 19185005. S2CID 5306097.
  37. ^ Zweers SJ, Booij KA, Komuta M, Roskams T, Gouma DJ, Jansen PL, Schaap FG (2012). "The human gallbladder secretes fibroblast growth factor 19 into bile: towards defining the role of fibroblast growth factor 19 in the enterobiliary tract". Hepatology. 55 (2): 575–83. doi:10.1002/hep.24702. PMID 21953282. S2CID 25030572.
  38. ^ Hyeon J, Ahn S, Lee JJ, Song DH, Park CK (2013). "Expression of fibroblast growth factor 19 is associated with recurrence and poor prognosis of hepatocellular carcinoma". Dig. Dis. Sci. 58 (7): 1916–22. doi:10.1007/s10620-013-2609-x. PMID 23456506. S2CID 11804579.
  39. ^ Stejskal D, Karpísek M, Hanulová Z, Stejskal P (2008). "Fibroblast growth factor-19: development, analytical characterization and clinical evaluation of a new ELISA test". Scand. J. Clin. Lab. Invest. 68 (6): 501–7. doi:10.1080/00365510701854967. PMID 18609104. S2CID 80519.
  40. ^ Schreuder TC, Marsman HA, Lenicek M, van Werven JR, Nederveen AJ, Jansen PL, Schaap FG (2010). "The hepatic response to FGF19 is impaired in patients with nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance". Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 298 (3): G440–5. doi:10.1152/ajpgi.00322.2009. PMID 20093562.
  41. ^ Pournaras DJ, Glicksman C, Vincent RP, Kuganolipava S, Alaghband-Zadeh J, Mahon D, Bekker JH, Ghatei MA, Bloom SR, Walters JR, Welbourn R, le Roux CW (2012). "The role of bile after Roux-en-Y gastric bypass in promoting weight loss and improving glycaemic control". Endocrinology. 153 (8): 3613–9. doi:10.1210/en.2011-2145. PMC 3404349. PMID 22673227.
  42. ^ Ryan PM, Hayward NE, Sless RT, Garwood P, Rahmani J (August 2020). "Effect of bariatric surgery on circulating FGF-19: A systematic review and meta-analysis". Obesity Reviews. 21 (8): e13038. doi:10.1111/obr.13038. PMID 32329176. S2CID 216110704.

추가 정보