CXCR4
CXCR4퓨신 또는 CD184(분화 클러스터 184)로도 알려진 C-X-C 케모카인 수용체 타입 4(CXCR-4)는 CXCR4 [5][6]유전자에 의해 인간에서 암호화되는 단백질이다.그 단백질은 CXC 케모카인 [7]수용체이다.
기능.
CXCR-4는 림프구에 대한 강력한 화학작용을 부여한 분자, 스트롬 유도 인자-1(SDF-1, CXCL12라고도 함)에 특이적인 알파-케모카인 수용체이다.CXCR4는 HIV가 CD4+T세포를 감염시키기 위해 사용할 수 있는 여러 케모카인 공동수용체 중 하나입니다.CXCR4를 사용하는 HIV 분리막은 전통적으로 T세포 트로피 분리막으로 알려져 있다.일반적으로, 이러한 바이러스는 감염이 늦은 시기에 발견됩니다.HIV를 이용한 CXCR4의 출현은 면역결핍의 결과인지 원인인지 불분명하다.
CXCR4는 자궁내막 내 자연 및 호르몬 대체 치료 사이클에서 주입 기간 중에 상향 조절되며, 인간 배반포 존재 하에서 이 수용체가 인간 주입의 접착 단계에 관여함을 시사하는 CXCR4 수용체의 표면 편광을 생성한다.
CXCR4의 리간드 SDF-1은 골수에 호밍하는 조혈줄기세포와 조혈줄기세포 정지에서 중요한 것으로 알려져 있다.또한 CXCR4 시그널링은 B세포에서의 CD20 발현을 조절하는 것으로 나타났다.최근까지 SDF-1과 CXCR4는 비교적 일부일처제 리간드-수용체 쌍으로 여겨졌다(다른 케모카인은 혼합되어 있어 여러 다른 케모카인 수용체를 사용하는 경향이 있다).최근의 증거는 유비퀴틴이 또한 CXCR4의 [8]자연적인 배위자라는 것을 보여준다.유비퀴틴은 진핵 세포들 사이에서 잘 보존된 작은 단백질이다.그것은 유비퀴틴 프로테아솜 시스템을 통해 분해를 위해 유비퀴틸화 단백질을 표적화하는 세포 내 역할로 가장 잘 알려져 있다.수많은 동물 모델의 증거는 유비퀴틴이 항염증성 면역 조절제이며 염증성 손상과 관련된 분자 패턴 [9]분자의 내생적 반대라는 것을 암시한다.이러한 상호작용은 CXCR4 매개 신호 전달 경로를 통해 이루어질 수 있다고 추측됩니다.MIF는 CXCR4의[10] 추가 배위자이다.
CXCR4는 태아 발생과 성인의 삶 동안 새로 생성된 뉴런에 존재하며 뉴런 안내에 역할을 한다.뉴런이 성숙함에 따라 수용체의 수준이 감소한다.CXCR4 돌연변이 생쥐의 신경 분포가 비정상적이다.이는 [11]뇌전증과 같은 장애와 관련이 있습니다.
CXCR4 이량화는 동적이고 [12]집중력과 함께 증가합니다.
임상적 의의
CXCR4 수용체를 차단하는 약물은 조혈줄기세포를 말초혈액줄기세포로서 혈류로 이동시킬 수 있는 것으로 보인다.말초혈줄기세포 동원은 조혈모세포 이식에 매우 중요하며(수술로 채취한 골수 이식의 최근 대안으로) 현재 G-CSF와 같은 약물을 사용하여 수행되고 있다. G-CSF는 호중구(백혈구의 일반적인 유형)의 성장인자이며, 이러한 행동을 증가시킴으로써 작용할 수 있다.SDF-1의 단백질 분해로 이어지는 골수에서 호중구 엘라스타제와 같은 호중구 유래 단백질 분해효소의 ivity. Plerixafor(AMD3100)는 CXCR4 수용체를 직접 차단하는 일상적인 임상 [13]사용을 위해 승인된 약물이다.그것은 동물과 인간 연구에서 조혈줄기세포 동원의 매우 효율적인 유도제이다.푸코이단 섭취(갈색 해조류 추출물)의 안전성과 유효성을 평가하기 위한 소규모 인체 임상 시험에서 12일 동안 매일 75%의 구강 푸코이단 섭취를 실시한 결과 CD34+CXCR4+의 비중이 45%에서 90%로 증가했으며, SDF-1을 통한 혈청 SDF-1의 세포 호밍/이동에서 유용할 수 있었다.
그것은 WIM [15]증후군과 관련이 있다.CXCR4의 돌연변이와 같은 WIM은 최근 B세포 [16]악성종양인 발덴스트롬의 매크로글로불린혈증 환자에서 확인되었다.CXCR4 WIM 돌연변이의 존재는 발덴스트롬 매크로글로불린혈증 [17]환자의 ibrutinib에 대한 임상적 저항과 관련이 있다.
CXCR4의 발현이 많은 건강한 조직에서는 낮거나 없는 반면 유방암, 난소암, 흑색종, 전립선암 등 23종 이상의 암에서 발현되는 것으로 나타났다.암세포에서 이 수용체의 발현은 폐, 간 및 골수와 [18][19]같은 고농도의 CXCL12를 포함하는 조직으로의 전이와 관련이 있다.그러나 SDF1/CXCL12가 CXCR4와 함께 암세포 자체에 의해 발현되는 유방암에서는 CXCL12 발현이 무병(메타스타시스 프리) 생존과 양의 상관관계가 있다.암을 발현하는 CXCL12(과다)는 수용체 CXCR4가 자가분비 [20]방식으로 생성된 배위자에 포화되기 때문에 전이 표적 조직에서 방출되는 CXCL12 구배를 감지하지 못할 수 있다.이 관찰에 대한 또 다른 설명은 CXCL12(및 CCL2)가 [21]폐에 종양세포의 파종을 억제하는 호중구에 종양을 생성하는 능력을 보여주는 연구에 의해 제공된다.
약물 반응
THC에 대한 만성 피폭은 붉은털 마카크의 [22]CD4+ 및 CD8+ T 림프구에서 T 림프구 CXCR4 발현을 증가시키는 것으로 나타났다.BCR 시그널링 억제제는 CXCR4 경로에도 영향을 미쳐 CD20 발현에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
상호 작용
CXCR4는 USP14와 [23]상호작용하는 것으로 나타났습니다.
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