닌테다니브

Nintedanib
닌테다니브
Nintedanib
닌테다니브
임상 데이터
상호바르가테프
기타 이름BIBF 1120
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa615009
라이선스 데이터
임신
카테고리
루트
행정부.		입으로
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S4 (처방만)
  • 다음과 같습니다US. §만의 [2]
  • EU: Rx 전용
  • 일반 : ( (처방만)
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티4.7%
단백질 결합97.8%
대사에스테라아제, 글루쿠론화
반감기 제거10 ~ 15 시간
배설물93 % faces 경유
식별자
  • 메틸(3Z)-3-{(4-{메틸[(4-메틸피페라진-1-일) 아세틸]아미노}페닐)아미노](페닐)메틸리덴}-2-옥소-2, 3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실레이트
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
PDB배위자
ECHA 정보 카드100.237.441 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C31H33N5O4
몰 질량539.636 g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • COC(=O)c1cc2c(c1)NC(=O)/C2=C(\Nc1cc(N(C)C(=O)CN2CCN(C)CC2)cc1)c1cc1
  • InChI=1S/C31H33N5O4/c1-34-15-17-36(18-16-34)20-27(37)35(2)24-12-10-23(11-13)32-29(21-7-5-4-6-8-21)28-25-23-339(31)
  • 키: XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N
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Ofev와 Vargatef라는 상표명으로 판매되는 Nintedanib은 특발성 폐섬유증 치료 및 일부 비소세포 [3]폐암에 대한 다른 약물과 함께 사용되는 경구 약물이다.

2020년 3월, 미국에서는 만성 섬유화(Scarring) 간질성 폐질환(ILD)을 점진적 표현형(trait)[4]으로 치료하기 위해 사용이 승인되었다.미국 식품의약국(FDA)[4]이 승인한 이 섬유화 폐질환에 대한 첫 치료제다.

일반적인 부작용으로는 복통, 구토, [5]설사가 있다.혈관내피성장인자 수용체, 섬유아세포성장인자 수용체 및 혈소판 유도성장인자 [3]수용체를 대상으로 하는 소분자 티로신키나아제 억제제이다.

Ofev는 Boehringer Ingelheim에 의해 개발되었습니다.2014년 IPF 치료에 사용할 수 있는 두 가지 약물 중 하나인 특발성 폐섬유증에 대한 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며, 그 이후 수많은 연구에서 진행성 말기 폐질환을 [6]늦추는 효과가 입증되었습니다.

의료 용도

특발성 폐섬유화증

Nintedanib은 특발성 폐섬유증 [7]치료에 사용된다.그것은 강제활용량의 [8][9]감소를 늦추고 또한 사람들의 삶의 [10]질을 향상시키는 것으로 나타났다.Nintedanib은 IPF를 [11]가진 사람들의 생존을 개선하지 못한다.섬유아세포의 증식, 분화, 세포외 매트릭스 [12]부설 등의 과정을 방해한다.National Institute for Health and Care Excellence(NICE)는 FVC가 예측치의 50-80%인 IPF의 경우 nintedanib를 권장한다.NICE는 12개월 동안 FVC가 10% 이상 감소해 [13]치료에도 불구하고 질병 진행이 나타나면 치료를 중단할 것을 권고한다.

폐암

또한 선암 조직학의 [14]국소적으로 진행되거나 전이되거나 국소적으로 재발하는 비소세포 폐암을 가진 성인 환자에 대한 2차 치료제로 Docetaxel과 함께 사용된다.2014년 [14]현재 비교가 이루어지지 않았기 때문에 이 조합이 다른 2라인 에이전트와 어떻게 비교되는지는 불분명합니다.

금지 사항

Nintedanib은 Nintedanib, 땅콩 또는 [15]콩에 대해 알려진 과민증을 가진 환자들에게 금지된다.Nintedanib은 간 기능에 중간에서 심각한 장애가 있는 환자들에게 테스트되지 않았다.이 약은 간에서 대사되기 때문에 이러한 [16]환자에게는 안전하지 않을 수 있습니다.Nintedanib은 용량 변경 없이 노인병 모집단에서 사용될 수 있다.소아과 집단에서 연구되지 않았기 때문에 18세 미만의 환자에게는 투여할 수 없다.임신중에도[15] 금물이다

부작용

nintedanib에서 나타나는 일반적인 부작용으로는 거식증, 메스꺼움, 구토, 설사, 복통, 위장 천공, 체중 감소, 동맥 혈전 색전증(심근경색 포함), 출혈, 갑상선 기능 저하증, 간 효소 증가, 두통이 있다.음식물과 [13]nintedanib를 함께 투여하면 위장 부작용이 감소합니다.

nintedanib에서 관찰된 부작용은 높은 용량일수록 더 심각했다.이러한 이유로 후속 시험에서는 임상적으로 동일한 효과가 있는 더 낮은 [17][18][19][20][21][22][23][24][25]선량을 사용했다.

약리학

작용 메커니즘

Nintedanib은 비수용체 티로신 키나아제(nRTKs)와 수용체 티로신 키나아제(RTKs)를 경쟁적으로 억제한다.nintedanib의 NRTK 타깃에는 Lck, Lyn 및 Src가 포함됩니다.nintedanib의 RTK 타깃은 혈소판유래성장인자수용체(PDGFR)α 및 β, 섬유아세포성장인자수용체(FGFR) 1, 2, 3 및 혈관내피성장인자수용체(VEGFR) 1, 2, 3 및 FLT3을 포함한다.IPF에서의 사용은 섬유아세포의 증식, 이행 및 [13]변환을 증가시키는 PDGFR, FGFR 및 VEGFR의 억제에 근거하고 있습니다.

약동학

nintedanib의 주요 대사물인 BIBF 1202

부분적으로 물질을 내강으로 다시 이동시키는 운반 단백질에 의해 경구 섭취된 nintedanib의 적은 비율만이 내장에 흡수됩니다.높은 퍼스트패스 효과와 결합하면 100mg [26][15][16]태블릿으로 약 4.7%의 경구 생체 가용성이 발생한다.이 약은 부드러운 젤라틴 [15]캡슐 형태로 경구 섭취 후 2시간에서 4시간 후에 혈장 수치가 최고조에 달합니다.

Nintedanib은 메틸에스테르를 분해하는 에스테라아제에 의해 주로 불활성화되어 유리 카르본산 형태를 생성하며, 유리 카르본산은 우리딘인산-글루쿠로노실전달효소에 의해 글루쿠론화되어 대부분 담즙 및 대변을 통해 배설된다.관련된 시토크롬 P450 매개 대사가 [16]관찰되지 않았다.

상호 작용

Nintedanib은 흡수된 물질을 장의 내강으로 다시 이동시키는 운반체 P당단백질의 기질이다.P-당단백질 억제제 케토코나졸은 nintedanib의 혈장 수치를 1.8배 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 에리트로마이신이나 시클로스포린과 같은 다른 억제제들도 비슷한 효과를 보일 것으로 예상된다.한편, P당단백질유도제 리팜피신은 nintedanib 혈장 농도를 절반으로 낮추고, 카르바마제핀, 페니트인, St 등의 다른 유도제. 존 워트는 혈장 수치도 [16]낮췄을 겁니다

화학

에탄술폰산

그 약은 에탄술폰산과 함께 소금 형태로 사용된다.이 소금인 nintedanib esilate는 황색의 결정성 고체로 244°C(471°F)~251°C(484°F)에서 녹습니다.물에 잘 녹지 않고 25g/[27]l에서 디메틸 술폭시드의 용해도가 다소 우수하다.

역사

특발성 폐섬유화증

Nintedanib은 2014년 10월 15일 미국 식품의약국([28]FDA)에 의해 특발성 폐섬유증에 대한 승인을 받았으며, 2014년 11월 20일 유럽 의약품청으로부터 긍정적인 의견을 받아 2015년 [29][30]1월 유럽연합에서 승인되었다.그것은 캐나다, 일본, 스위스,[31][failed verification] 그리고 다른 나라에서도 승인되었다.

두 번의 반복 무작위 임상시험에서 특발성 폐섬유증 [32]치료에 대한 nintedanib의 효과와 안전성을 평가했습니다.연구의 주요 끝점은 강제 생명 용량으로 측정된 폐 기능에 대한 영향이었다.총 1066명의 환자를 150mg nintanib 또는 위약으로 치료하고 52주 후 평가하였다.관찰 기간이 끝날 때, nintedanib는 강제 활력 [32]저하를 줄였다.연구에서 설사는 가장 일반적인 부작용이었고 위약 [32]그룹에 비해 nintedanib 그룹에서 높았다.

Nintedanib은 2011년 6월부터 2021년 [33]10월 15일까지 특발성 폐섬유증 치료를 위해 FDA에 의해 미국에서 고아 약물 지정을 받았다.

폐암

Nintedanib은 2014년 [16][34]유럽연합(EU)에서 비소세포 폐암 병용요법을 승인받았으며 [31]세계 다른 지역에서도 이 징후를 인정받고 있다.

Nintedanib은 2016년 7월부터 2019년 [35]9월 6일까지 전신경화증(관련 간질성 폐질환 포함) 치료를 위해 미국에서 고아 약물 지정을 받았다.

기타 간질성 폐질환

이 약은 전신경화증 관련 간질성 폐질환(SSC-ILD)[36][37] 환자의 폐 기능 저하 속도를 늦추기 위해 2019년 9월 6일 미국에서 승인되기 전에 FDA에 의해 우선 검토 지정을 받았다.이것은 이 희귀한 [36]폐 질환에 대한 FDA의 승인을 받은 첫 치료법이다.SSC-ILD 치료에 대한 nintedanib의 효과는 [36]이 질환에 걸린 20-79세 피험자 576명을 대상으로 무작위 이중맹검 위약 대조 실험을 통해 연구됐다.실험 대상자들은 52주 동안 치료를 받았고, 일부 실험 대상자들은 100주까지 [36]치료를 받았다.효능에 대한 1차 테스트는 폐 기능의 척도인 강제 활력(FVC)을 측정했는데,[36] 이는 가능한 한 깊은 숨을 들이마신 후 폐에서 강제로 내쉴 수 있는 공기의 양으로 정의된다.nintedanib를 복용한 사람들은 [36]위약 복용에 비해 폐 기능의 저하가 적었다.nintedanib 치료 그룹에서 관찰된 전체 안전 프로파일은 [36]치료제의 알려진 안전 프로파일과 일치했다.nintedanib로 치료한 피험자에게 보고된 가장 빈번한 심각한 부작용은 폐렴이었다(2.8% nintedanib 대 0.3% 플라시보).[36]영구적 선량 감소로 이어지는 부작용은 위약 치료 [36]대상자의 4%에 비해 nintedanib 치료 대상자의 34%에서 보고되었다.설사는 nintedanib로 [36]치료한 피험자의 영구적인 선량 감소로 이어진 가장 빈번한 부작용이었다.

성인 [4]663명을 대상으로 한 무작위 이중 블라인드 플라시보 대조 연구에서 만성 섬유질 간질성 폐질환을 진행성 표현형으로 치료하기 위한 nintedanib의 안전성과 효과를 평가하였다.피험자의 평균 연령은 66세였고 여성보다 [4]남성(54%)이 더 많았다.효과의 주요 테스트는 폐 [4]기능의 척도인 강제활용량이었다.그것은 가능한 [4]한 깊은 숨을 들이마신 후에 폐에서 강제로 내뱉을 수 있는 공기의 양으로 정의된다.52주 동안, 실험 대상자들은 하루에 두 번 150 밀리그램의 nintedanib 또는 위약을 받았다.[4]52주 후, nintedanib를 투여받은 사람들은 [4]위약에 비해 폐 기능의 저하가 덜했다.

미국 식품의약국(FDA)은 nintedanib 우선 검토 지정과 획기적인 치료제 [4]지정을 허가했다.FDA는 Ofev의 승인을 Boehringer Ingelheim Pharmicals, Inc.[4]에 승인했다.

브랜딩

Boehringer는 특발성 폐섬유증에 대한 nintedanib 마케팅에 Ofev라는 브랜드를, 폐암 [38]치료제에 대한 마케팅에 Vargatef라는 브랜드를 사용하고 있다.

조사.

Nintedanib은 암에 대한 몇 가지 임상시험에서 테스트되고[when?] 있다.nintedanib와 같은 혈관신생억제제는 폐암, 난소암, 전이장암, 간암 및 [medical citation needed]뇌암을 포함한 다양한 고형종양에 효과적일 수 있다.

현재[when?] 2단계 실험은 방광암, 전이성 대장암, 간암, 뇌종양 교아세포종 다형성 환자에게서 [39]nintedanib의 영향을 조사하고 있다.

2015년에 완료된 3단계 임상시험에서는 난소암 [40]환자의 1차 치료제로 카르보플라틴과 파클리탁셀과 함께 nintedanib의 사용을 조사했다.

레퍼런스

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외부 링크