R7 (약물)
R7 (drug) | |
| 임상 데이터 | |
|---|---|
| 기타 이름 | 4-옥소-2-페닐-4H-크롬-7,8-디일비스(디메틸카르바메이트) |
| 루트 행정부. | 입으로[1] |
| 법적 상태 | |
| 법적 상태 |
|
| 약동학 데이터 | |
| 바이오 어베이러빌리티 | 최대 35 % (마우스)[2] |
| 대사물 | 트로포플라빈[1] |
| 반감기 제거 | 최대 3.25시간(마우스[2]) |
| 식별자 | |
| |
| CAS 번호 | |
| PubChem CID | |
| 유니 | |
| 화학 및 물리 데이터 | |
| 공식 | C21H20N2O6 |
| 몰 질량 | 396.399 g/g−1/g |
| 3D 모델(JSmol) | |
| |
| |
R7은 알츠하이머병 [1][3][2]치료를 위해 개발 중인 신경트로핀 뇌유래 신경영양인자(BDNF)의 주요 시그널링 수용체인 트로포미오신 수용체 키나제 B(TrkB)의 소분자 플라보노이드 및 경구 활성, 잠재력 및 선택적 작용제이다.그것은 향상된 효능과 약물 동태, 즉 경구 생체 이용 가능성과 [2]지속 시간을 가진 트로포플라빈(7,8-DHF)의 구조적 변형 및 프로드러그이다.R7은 트로포플라빈의 [2][4]발견에 관여했던 같은 연구자들에 의해 합성되었다.R7에 대한 특허는 2013년에 출원되었고 [2]2015년에 발표되었다.2016년에는 개발 [1][3]전 단계에 있는 것으로 보고되었다.R7은 동물에서 좋은 약물 프로파일을 가지고 있었지만 인간 간 [5]마이크로솜에서는 트로포플라빈으로의 전환이 거의 보이지 않았기 때문에 R13으로 대체되었다.
2010년에는 자연발생 플라보노이드인 트로포플라빈이 나노몰 친화력(Kd ≤ 320nM)[4]을 가진 TrkB의 작용제 역할을 하는 것으로 확인되었다.그 후 트로포플라빈은 알츠하이머 병 동물 모델과 다양한 다른 조건에서 강력한 효능을 보여 매우 유망한 잠재적 [1]치료제가 되었다.2-페닐-4H-크롬환에 취약한 카테콜기가 존재하기 때문에 트로포플라빈은 간의 퍼스트패스 대사 중에 글루쿠론화, 황화 및 메틸화를 통해 광범위하게 결합되며 경구 [2]투여 시 생쥐에서 5%의 낮은 경구 생체 이용률을 보인다.따라서 트로포플라빈 자체는 [2]경구약으로서 임상개발에 적합하지 않다.R7은 수산화기에 카르바메이트 부분이 있는 트로포플라빈의 유도체이며,[2] 따라서 트로포플라빈을 대사로부터 보호합니다.
R7은 트로포플라빈보다 약간 큰 분자이므로 72.5mg R7은 50mg 트로포플라빈에 [2]분자적으로 상당한다.트로포플라빈의 분자상 등가 용량에 비해, R7의 곡선 미만 수준은 생쥐에 경구 투여 시 7.2배 더 높은 것으로 확인되었으며, 따라서 R7은 약 35%[2]의 생쥐에서 경구 생체 가용성이 크게 향상되었다.또한 트로포플라빈 자체는 대부분 생쥐에서 30분 이내에 대사되는 반면, 대사물로서의 트로포플라빈은 R7 투여 후 8시간 후에도 혈장 내에서 검출되어 R7이 트로포플라빈을 지속적으로 [2]순환으로 방출하는 것으로 나타났다.이에 따라 R7의 말단 반감기는 [2]생쥐에서 약 195분(3.25시간)이다.R7의 T는max 마우스에서 약 60분이며, 78mg/kg 용량에 대한max C는 262ng/mL인 반면, 50mg/kg 용량에 대한 트로포플라빈은 70ng/[2]mL였다.
트로포플라빈과 마찬가지로 R7을 투여하면 생쥐 [2]뇌에서 TrkB가 생체 내에서 활성화되는 것으로 밝혀졌다.또한 R7은 경구 투여 시 TrkB와 하류 Akt 시그널링 경로를 유효하게 활성화하는 것으로 확인되었으며, 이는 [2]트로포플라빈의 혈장 농도와 밀접하게 상관된 작용이다.이와 같이 R7은 트로포플라빈과 [2]마찬가지로 중심 활성을 포함한 TrkB의 작용제로서 생체내 유효성을 보였다.
「 」를 참조해 주세요.
레퍼런스
- ^ a b c d e Liu, Chaoyang; Chan, Chi Bun; Ye, Keqiang (2016). "7,8-dihydroxyflavone, a small molecular TrkB agonist, is useful for treating various BDNF-implicated human disorders". Translational Neurodegeneration. 5 (1): 2. doi:10.1186/s40035-015-0048-7. ISSN 2047-9158. PMC 4702337. PMID 26740873.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q 미국 출원 20150274692, Keqiang Ye, "7,8-디옥시플라본 및 7,8-치환 플라본 유도체, 조성물 및 이와 관련된 방법", 2015-10-01 발행, Emory University에 할당됨
- ^ a b Kazim, Syed Faraz; Iqbal, Khalid (2016). "Neurotrophic factor small-molecule mimetics mediated neuroregeneration and synaptic repair: emerging therapeutic modality for Alzheimer's disease". Molecular Neurodegeneration. 11 (1): 50. doi:10.1186/s13024-016-0119-y. ISSN 1750-1326. PMC 4940708. PMID 27400746.
- ^ a b Jang SW, Liu X, Yepes M, Shepherd KR, Miller GW, Liu Y, Wilson WD, Xiao G, Blanchi B, Sun YE, Ye K (2010). "A selective TrkB agonist with potent neurotrophic activities by 7,8-dihydroxyflavone". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107 (6): 2687–92. Bibcode:2010PNAS..107.2687J. doi:10.1073/pnas.0913572107. PMC 2823863. PMID 20133810.
- ^ Chen C, Wang Z, Zhang Z, Liu X, Kang SS, Zhang Y, Ye K (January 2018). "The prodrug of 7,8-dihydroxyflavone development and therapeutic efficacy for treating Alzheimer's disease". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 115 (3): 578–583. doi:10.1073/pnas.1718683115. PMC 5777001. PMID 29295929.
외부 링크
