에프린

Ephrin
에프린
PDB 2hle EBI.jpg
Epb4-Ephrinb2 단백질 복합체의 엑토도메인
식별자
기호.에프린
팜PF00812
빠맘 클랜CL0026
인터프로IPR001799
프로 사이트PDOC01003
SCOP21kgy/SCOPe/SUPFAM
CDDcd02675
막질70

에프린(에프린 리간드 또는 에프족 리셉터 상호작용 단백질로도 알려져 있음)은 에프린 리셉터의 리간드 역할을 하는 단백질 패밀리이다.차례로 Ep 수용체는 수용체 단백질-티로신 키나아제(RTKs)의 가장 큰 아군을 구성한다.

에프린 리간드(에프린)와 에프린 수용체(Ephs)는 모두 막 결합 단백질이기 때문에, 에프린/에프린 세포 내 신호 전달 경로의 결합 및 활성화는 직접적인 세포 간 상호작용을 통해서만 발생할 수 있다.에프/에프린 시그널링은 축삭 성장 [1]원추체 유도, 조직 [2]경계 형성, 세포 이동 및 [3]분할을 포함한 배아 발달 동안의 다양한 생물학적 과정을 조절합니다.또한, Ep/Ephrin 시그널링은 성인기 동안 장기 [5]증강,[4] 혈관 형성 [6]및 줄기세포 분화를 포함한 여러 과정의 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다.

분류

에프린 배위자는 구조 및 세포막과의 결합에 따라 에프린-A와 에프린-B의 2개의 아종으로 나뉜다.에프린-As는 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 결합에 의해 막에 고정되며 세포질 도메인이 결여되어 있으며, 에프린-B는 단세포질 PDZ 결합 모티브를 포함한 단일 막 통과 도메인으로 막에 부착되어 있다.에프린-A 및 에프린-B 단백질을 코드하는 유전자는 각각 EFNA 및 EFNB로 지정된다.에프린-A 또는 에프린-B 리간드에 [7]대한 결합 친화력에 따라 EpAs 수용체 또는 EpB 수용체로 분류된다.

인간에게 확인된 8개의 에프린 중 9개의 에프A(EphA1-8 및 EpA10)와 상호작용하는 5개의 알려진 에프린-A배위자(Ephrin-A1-5)와 5개의 에프린-B1-3(Ephrin-B1-3)이 있다.특정 서브클래스의 에프는 대응하는 서브클래스의 모든 에프린에 높은 친화력으로 결합할 수 있는 능력을 나타내지만, 일반적으로 [9]반대 서브클래스의 에프린에는 거의 또는 전혀 교차 결합하지 않는다.그러나 최근 에프린-B3가 EPH 수용체 A4에 결합 및 활성화될 수 있고, 에프린-A5가 Eh 수용체 [10]B2에 결합 및 활성화될 수 있다는 것이 입증되었기 때문에 이 체강 내 결합 특이성에 대한 몇 가지 예외가 있다.EpAs/ephrin-As는 일반적으로 높은 친화력으로 결합하며, 이는 부분적으로 EprinAs가 리간드 결합 시 EpAs의 구조변경을 거의 필요로 하지 않는 "락 앤 키" 메커니즘에 의해 EpAs와 상호작용하는 사실에 기인할 수 있다.반대로, EpB는 일반적으로 EpAs/[11]ephring-As보다 낮은 친화력으로 결합하는데, 이는 에프린-B를 결합하기 위해 EpB의 더 큰 구조 변화를 필요로 하는 "유도 적합" 메커니즘을 사용하기 때문이다.

기능.

액손 유도

중추신경계의 발달 동안 Ep/ephrin 시그널링은 여러 유형의 신경 축삭이 표적 목적지로 세포 매개 이동하는데 중요한 역할을 한다.에프/에프린 시그널링은 축삭 성장 원뿔의 생존을 억제하는 능력을 통해 신경 축삭의 유도를 제어하며, 이는 에프/에프린 활성화 [12]부위에서 이동하는 축삭을 격퇴합니다.이주하는 axons의 성장은 단순히 Ephs의 절대적인 수준 또는 그들은 연락해 세포에서 ephrins,라, 이주하는 axons을 표현하거나 Ephs 또는 ephrins Eph의 그라데이션을 따라 또는 목적지 wh을 향해 세포를 표현하는 ephrin 연출할 수 있도록 Eph과 ephrin expression,[13]의 상대적 수준에 대한 대응 반응하지 못합니다.의 전에축삭 성장 원뿔 생존은 더 이상 완전히 [12]억제되지 않는다.

에프린 활성화는 보통 성장 원뿔 생존 감소와 이동 축삭의 반발과 관련이 있지만, 최근 성장 원뿔 생존은 에프린 활성화에 의해서만 좌우되는 것이 아니라, 오히려 에프 수용체에 의한 "전진" 신호 또는 에프르에 의한 "역진" 신호 전달의 차이 효과에 의해 좌우된다는 것이 입증되었습니다.리간드에서 성장 원추형 [12][14]생존을 위해 사용됩니다.

망막 매핑

상콜리쿨루스(SC)에서 조직화된 망막신경절세포(RGCs)의 축삭을 형성하려면 망막신경절세포(RGCs)의 축삭이 SC와 RGC의 양쪽에서 Ep와 에프린 발현 구배에 의해 매개되는 SC의 특정 영역으로 적절히 이동해야 한다.망막을 [15]떠나게 됩니다.위에서 논의된 축삭 성장 원추의 감소는 SC에서 높은 후방에서 낮은 전방 에프린-A 리간드 발현으로 높은 수준의 EpA 수용체를 발현하는 망막의 시간 영역에서 낮은 E를 가진 전방 SC 및 RGCs의 표적을 향해 RGC 축삭을 직접 이동시키는 것을 가능하게 한다.후방 [16][17][18]SC의 최종 목적지에 대한 phA 발현.마찬가지로 SC의 안쪽-복부 축선을 따른 에프린-B1 발현 구배는 등쪽 및 배쪽 EbB 발현 RGC를 각각 [19]측면 및 안쪽 SC로 이동시킨다.

혈관신생성

발달 및 종양 혈관신생을 돕는 것으로 알려진 EpB4 수용체 단백질.

에프린은 생리학적 및 병리학적 조건(예: 암 혈관신생, 뇌동맥 정맥 [20][21]기형의 혈관신생)에서 혈관신생을 촉진한다.특히 Ephrin-B2 및 EphB4는 VEGF 신호전달 [20][22]경로에서의 발현을 완화함으로써 혈관신생을 조절하지만 각각 내피세포의 동맥 및 정맥 운명을 결정한다.에프린-B2는 VEGF 수용체에 영향을 미친다(예:VEGFR3)를 통해 전송 및 역방향 시그널링 경로를 [22]통과합니다.에프린-B2 경로는 림프혈관형성까지 확장되어 배양된 림프내피세포에서 [22]VEGFR3의 내부화로 이어진다.발달적 혈관신생에서 에프린의 역할은 명확해졌지만 종양 혈관신생은 여전히 불확실하다.에프린-A2 결핍 생쥐의 관찰에 기초하여 에프린-A2는 종양 혈관신생에서 전방신호에 기능할 수 있지만,[23] 이 에프린은 발병 중 혈관 기형에 기여하지 않는다.또한, 정확한 메커니즘은 불분명하지만,[23] 에프린-B2와 에프B4는 또한 종양 혈관신생의 원인이 될 수 있다.에프린 B2/EphB4 및 에프린 B3/EphB1 수용체 쌍은 혈관 형성에 더 많이 기여하는 반면, 에프린 A1/EphA2는 혈관 [24]형성에 독점적으로 기여하는 것으로 보인다.

유방암, 대장암,[24] 간암을 포함한 여러 종류의 에프린 수용체와 에프린 수용체가 인간 암에서 상향 조절되는 것으로 밝혀졌다.놀랍게도, 다른 유형의 에프린과 그 수용체의 하향 조절 또한 종양 발생에 기여할 수 있다. 즉, 대장암의 경우 EpA1, 흑색종의 [24]경우 EpB6이다.서로 다른 에프린은 유사한 효용을 나타내며, 서로 다른 구조의 성장을 보완하기 위해 유사한 기계학적 경로를 통합한다.

장상피세포 이동의 이동인자

클래스 A 및 클래스 B의 에프린 단백질 패밀리는 EpB 패밀리 세포 표면 수용체와 함께 리간드를 유도하여 크립트에서[clarification needed] 빌루스로 장 상피 세포의 안정적이고 질서 있고 특이적인 이동을 제공합니다.Wnt 단백질은 크립트 깊숙이 있는 EpB 수용체의 발현을 유발하여 Ep 발현을 감소시키고 에프린 배위자 발현을 증가시키며, 전구 세포의 [25]배치는 더욱 표면적이다.이동은 에프린 배위자와 EpB 수용체의 결합이 액틴 세포골격의 역학을 조절하여 "반발"을 일으키는 양방향 신호 메커니즘에 의해 일어난다.상호 작용이 중지되면 셀은 그대로 유지됩니다.점액을 분비하는 고블렛 세포와 흡수 세포가 내강 쪽으로 이동하는 동안, 성숙한 파네스 세포는 반대 방향, 즉 그들이 [26]살고 있는 지하의 바닥으로 이동합니다.에프린 배위자가 EpA5에 결합하는 것을 제외하고, 클래스 A와 B의 다른 모든 단백질이 장에서 발견되었다.그러나 에프린 단백질 A4, A8, B2, B4는 태아 단계에서 가장 높은 수치를 가지며 나이가 들수록 감소한다.

Ep 수용체 녹아웃 생쥐를 대상으로 수행된 실험에서 다양한 세포 [26]유형의 분포에 장애가 발견되었습니다.다양한 분화의 흡수세포가 융모 내의 줄기세포와 혼합되었다.수용체가 없을 경우, 에프린 배위자는 올바른 세포 [27]배치에 불충분한 것으로 입증되었다.녹아웃 마우스를 사용한 최근 연구는 대장암 억제에 에프린-eph 상호작용 간접적 역할의 증거를 보여주었다.상피세포의 제어되지 않은 외생장에 의해 생성된 선종성 용종의 발육은 에프린-에프 상호작용에 의해 제어된다.에프린-B 단백질이 없는 APC 돌연변이를 가진 생쥐는 크립트-빌리 [28]접합부 전체에 걸쳐 에프비 양성 종양 세포의 확산을 막을 수단이 없다.

리버스 시그널링

에프린 리간드의 한 가지 독특한 특성은 많은 수가 Ep 수용체 발현 세포에서 활성화된 세포 내 신호와는 분리되고 구별되는 "역" 신호를 시작할 수 있는 능력을 가지고 있다는 것이다.비록 "역" 시그널링이 일어나는 메커니즘이 완전히 이해되지 않았지만, 에프린-As와 에프린-B는 모두 대응하는 수용체의 활성화와 관련된 것과는 다른 세포 반응을 중재하는 것으로 나타났다.구체적으로 에프린-A5는 척추운동뉴런에[12] 퍼지는 성장콘을 자극하고, 에프린-B1은 수지상 [29]척추 성숙을 촉진하는 것으로 나타났다.

레퍼런스

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