P 셀렉틴

P-selectin
셀피
Pselectin.PNG
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스SELP, CD62, CD62P, GMP140, GRMP, LECAM3, PADGEM, PSEL, selectin P
외부 IDOMIM: 173610 MGI: 98280 HomoloGene: 2260 GeneCard: SELP
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

6403

20344

앙상블

ENSG00000174175

ENSMUSG000026580

유니프로트

P16109

Q01102

RefSeq(mRNA)

NM_003005

NM_011347

RefSeq(단백질)

NP_002996
NP_002996.2

NP_035477

장소(UCSC)Chr 1: 169.59 ~169.63 MbChr 1: 163.94 ~163.98 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

P-셀렉틴은 인간에서 SLP [5]유전자에 의해 암호화되는 타입 1의 막 통과 단백질이다.

P-셀렉틴은 혈관의 내표면에 있는 활성화된 내피세포와 활성화된 혈소판의 표면에서 세포접착분자(CAM)로 기능한다.불활성화 내피 세포에서는 바이벨 팔라드 체라고 불리는 과립에 저장됩니다.불활성 혈소판 중 P-셀렉틴은 α-과립에 저장된다.

P-셀렉틴의 다른 이름으로는 CD62P, 과립막단백질140(GMP-140) 및 혈소판활성화의존성 과립에서 외부막단백질(PADGEM)이 있다.그것은 1989년에 [6]내피 세포에서 처음 확인되었다.

유전자와 조절

P-셀렉틴은 염색체 1q21-q24에 위치하며, 스팬은 50kb 이상이며,[7] 사람의 경우 17엑손이 포함되어 있다.P-셀렉틴은 거핵구(혈소판의 전구체)[8]와 내피세포로 구성되어 있다.P-셀렉틴 발현은 두 가지 다른 메커니즘에 의해 유도된다.우선 거핵구와 내피세포에 의해 P-셀렉틴을 합성하여 분비과립막으로 [9]분류한다.거핵구와 내피세포가 트롬빈 등의 작용제에 의해 활성화되면 P-셀렉틴은 과립에서 [10]혈장막으로 빠르게 이동한다.다음으로 종양괴사인자-a(TNF-a), LPS 및 인터류킨-4(IL-4)와 같은 염증 매개체에 의해 P-셀렉틴 mRNA 및 단백질의 증가 수준이 유도된다.TNF-a와 LPS는 쥐 모델에서 mRNA와 단백질의 수준을 증가시키지만, 인간 내피 세포에서는 mRNA에 영향을 주지 않는 것으로 보이며, IL-4는 두 [11][12][13]종 모두에서 P-셀렉틴 전사를 증가시킨다.P-셀렉틴의 높은 합성은 세포 표면으로의 단백질 전달에 중요한 역할을 할 수 있다.허혈성 뇌졸중 환자에서 혈장 P-셀렉틴 농도는 플라스미노겐 활성 억제제-1 활성 및 조직 플라스미노겐 활성과 [14]높은 상관관계가 있는 것으로 보고되었다.

구조.

P-셀렉틴은 내피세포 및 혈소판에서 발견되며, 각각 바이벨-팔레드체 및 α-과립에 저장된다.IL-4, IL-13 등의 염증성 사이토카인에 반응하여 P-셀렉틴은 내피세포의 [15]혈장막에 전이된다.P-셀렉틴의 세포외 영역은 다른 셀렉틴형처럼 N말단의 C형 렉틴 유사 도메인, EGF 유사 도메인 및 짧은 컨센서스 반복(~60개의 아미노산)을 갖는 보체결합 단백질 유사 도메인(보체조절단백질과 동일)의 3가지 도메인으로 구성된다.CRP 반복 횟수는 세포 외 영역에서 셀렉틴의 유형을 구별하는 주요 특징이다.사람의 경우 P-셀렉틴은 9회 반복되며 E-셀렉틴은 6회, L-셀렉틴은 2회 반복된다.P-셀렉틴은 짧은 세포질 꼬리 [16]영역에 이어지는 막 통과 영역에 고정됩니다.

리간드

P-셀렉틴의 1차 배위자는 P-셀렉틴 당단백질 리간드-1(PSGL-1)이며, P-셀렉틴은 헤파란 황산염 및 푸코이단에도 결합한다.PSGL-1은 호중구, 호산구, 림프구, 단구 등의 다양한 조혈세포에 위치하고 있으며, 이러한 세포의 테더링과 유착을 매개한다.단, PSGL-1은 E-셀렉틴과 [17]L-셀렉틴 모두에 리간드로서 기능할 수 있기 때문에 P-셀렉틴에 특이적이지 않다.

기능.

P-셀렉틴은 염증 중 손상 부위로 백혈구(백혈구)를 처음 모집하는 데 필수적인 역할을 한다.염증 중에 히스타민이나 트롬빈과 같은 분자에 의해 내피세포가 활성화되면 P-셀렉틴은 내부 세포 위치에서 내피세포 표면으로 이동한다.

트롬빈은 P-셀렉틴의 내피 세포 방출을 자극할 수 있는 트리거 중 하나이며, 최근의 연구는 P-셀렉틴 [18]방출과 관련된 추가적인 Ca-의존성2+ 경로를 제시한다.

호산구 및 호중구에 대한 P-셀렉틴 리간드는 유사한 시알릴화, 단백질분해효소 감수성, 엔도-베타-갈락토시다아제 내성 구조이며, E-셀렉틴에 대해 보고된 것과는 분명히 다르며, 염증 [19]반응 중 모집 시 P-셀렉틴 및 E-셀렉틴에 대해 이질적인 역할을 시사한다.

P-셀렉틴은 또한 혈관 손상 부위의 혈소판 수집과 집적에도 매우 중요하다.정지 혈소판 중 P-셀렉틴은 α-입자 내벽에 위치한다.혈소판 활성화(트롬빈, 타입 II 콜라겐 및 ADP와 같은 작용제를 통한)는 혈소판이 α 및 고밀도 과립을 방출하고 과립의 내벽이 세포 외부에 노출되는 "막 플립"을 초래한다.이어서 P-셀렉틴은 혈소판-파이브린 및 혈소판-혈소판 결합을 통해 혈소판 응집을 촉진한다.

P-셀렉틴은 아직 잘 [20]특징지어지지 않은 앵커 단백질을 통해 액틴 세포골격에 부착된다.

암에서의 역할

P-셀렉틴은 E-셀렉틴과 [21]유사한 종양 전이에서 기능적 역할을 한다.P-셀렉틴은 자극된 내피세포와 활성화된 혈소판의 표면에서 발현되며 암세포가 전이를 위해 혈류침입을 돕고 국소다중성장인자를 [22]각각 제공한다.또한 혈소판은 혈관구조에서 종양세포와 백혈구와의 복합체를 형성하여 종양 전이를 촉진하여 대식세포에 의한 인식을 방해한다.이것은 먼 [23]장기의 종양 미세 색전 파종에 기여하는 것으로 생각된다.체내 쥐 실험에서 순환 혈소판의 감소가 암 [24]전이를 감소시킬 수 있다는 것을 보여주었다.

올리고당 시알릴화 루이스 x(sLe(x))는 종양세포 표면에서 발현되며 E-셀렉틴과 P-셀렉틴에 의해 인식될 수 있으며 종양의 전이에 중요한 역할을 한다.단, 4T1 유방암 세포주에서는 E-셀렉틴 반응성은 sLe(x) 의존성이지만 P-셀렉틴 반응성은 sLe(x) 의존성이므로 P-셀렉틴 결합은 Ca2+ 의존성이며 [25]황화의존성이라는 것을 알 수 있다.황산화배위자 중 하나는 글리코사미노글리칸(GAG)의 일종인 콘드로이틴 황산염이다.종양 전이에서의 그것의 활동은 종양 전이를 막는 기능을 하는 헤파린의 첨가에 의해 조사되었다.뮤신은 GAG 외에도 P-셀렉틴 매개 종양 전이에도 [26]관심이 있다.뮤신의 선택적 제거는 체내 및 체외에서 [23]P-셀렉틴과 혈소판 사이의 상호작용을 감소시킨다.

헤파린은 오랫동안 엔도글리코시드가 글리코사미노글리칸 중 하나인 황산 헤파란을 분해하는 것을 막고 P-셀렉틴을 [27]효과적으로 억제하는 항헤파라아제 활성을 나타내는 것으로 알려져 왔다.여러 임상시험에서 나타난 [28]헤파린의 종양 진행에 대한 현저한 효과에도 불구하고, 헤파린의 위험성 때문에 항암제로서의 사용은 제한적이며, 이는 출혈 합병증을 유발할 수 있다.이런 이유로 암 치료를 위해 P-셀렉틴을 표적으로 하는 새로운 화합물 개발이 진행되고 있다.이 중 반합성황산트리만노오스C-C연계이합체(STMC)와 P-셀렉틴의 억제활성이 생체내 전이동물모델의 감쇠로 나타나 종양세포와 내피세포 간의 상호작용 억제가 종양전달을 [29]차단하는 데 유의함을 알 수 있다.

약물 표적으로서

Crizanlizumab은 P-셀렉틴에 [30]대한 모노클로널 항체이다.겸상적혈구 환자의 혈관 폐쇄성 위기 징후로 2019년 11월 15일 노바티스에 의해 승인되었다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000174175 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000026580 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Ryan US, Worthington RE (February 1992). "Cell-cell contact mechanisms". Curr. Opin. Immunol. 4 (1): 33–7. doi:10.1016/0952-7915(92)90120-4. PMID 1375831.
  6. ^ McEver RP, Beckstead JH, Moore KL, Marshall-Carlson L, Bainton DF (July 1989). "GMP-140, a platelet alpha-granule membrane protein, is also synthesized by vascular endothelial cells and is localized in Weibel-Palade bodies". J. Clin. Invest. 84 (1): 92–9. doi:10.1172/JCI114175. PMC 303957. PMID 2472431.
  7. ^ Herrmann SM, Ricard S, Nicaud V, Mallet C, Evans A, Ruidavets JB, Arveiler D, Luc G, Cambien F (August 1998). "The P-selectin gene is highly polymorphic: reduced frequency of the Pro715 allele carriers in patients with myocardial infarction". Hum. Mol. Genet. 7 (8): 1277–84. doi:10.1093/hmg/7.8.1277. PMID 9668170.
  8. ^ Pan J, Xia L, McEver RP (April 1998). "Comparison of promoters for the murine and human P-selectin genes suggests species-specific and conserved mechanisms for transcriptional regulation in endothelial cells". J. Biol. Chem. 273 (16): 10058–67. doi:10.1074/jbc.273.16.10058. PMID 9545353.
  9. ^ Disdier M, Morrissey JH, Fugate RD, Bainton DF, McEver RP (March 1992). "Cytoplasmic domain of P-selectin (CD62) contains the signal for sorting into the regulated secretory pathway". Mol. Biol. Cell. 3 (3): 309–21. doi:10.1091/mbc.3.3.309. PMC 275532. PMID 1378326.
  10. ^ Hattori R, Hamilton KK, Fugate RD, McEver RP, Sims PJ (May 1989). "Stimulated secretion of endothelial von Willebrand factor is accompanied by rapid redistribution to the cell surface of the intracellular granule membrane protein GMP-140". J. Biol. Chem. 264 (14): 7768–71. doi:10.1016/S0021-9258(18)83104-0. PMID 2470733.
  11. ^ Hahne M, Jäger U, Isenmann S, Hallmann R, Vestweber D (May 1993). "Five tumor necrosis factor-inducible cell adhesion mechanisms on the surface of mouse endothelioma cells mediate the binding of leukocytes". J. Cell Biol. 121 (3): 655–64. doi:10.1083/jcb.121.3.655. PMC 2119562. PMID 7683689.
  12. ^ Liu Z, Miner JJ, Yago T, Yao L, Lupu F, Xia L, McEver RP (2010). "Differential regulation of human and murine P-selectin expression and function in vivo". The Journal of Experimental Medicine. 207 (13): 2975–2987. doi:10.1084/jem.20101545. PMC 3005233. PMID 21149548.
  13. ^ Panes, et al. (February 1999). "Leukocyte-endothelial cell adhesion: avenues for therapeutic intervention". Br J Pharmacol. 126 (3): 537–550 [538]. doi:10.1038/sj.bjp.0702328. PMC 1565837. PMID 10188959.
  14. ^ Wang J, Li J, Liu Q (August 2005). "Association between platelet activation and fibrinolysis in acute stroke patients". Neurosci. Lett. 384 (3): 305–9. doi:10.1016/j.neulet.2005.04.090. PMID 15916851. S2CID 22979258.
  15. ^ Woltmann G, McNulty CA, Dewson G, Symon FA, Wardlaw AJ (May 2000). "Interleukin-13 induces PSGL-1/P-selectin-dependent adhesion of eosinophils, but not neutrophils, to human umbilical vein endothelial cells under flow". Blood. 95 (10): 3146–52. doi:10.1182/blood.V95.10.3146. PMID 10807781.
  16. ^ Vestweber D, Blanks JE (January 1999). "Mechanisms that regulate the function of the selectins and their ligands". Physiol. Rev. 79 (1): 181–213. doi:10.1152/physrev.1999.79.1.181. PMID 9922371.
  17. ^ Lorenzon P, Vecile E, Nardon E, Ferrero E, Harlan JM, Tedesco F, Dobrina A (September 1998). "Endothelial cell E- and P-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 function as signaling receptors". J. Cell Biol. 142 (5): 1381–91. doi:10.1083/jcb.142.5.1381. PMC 2149355. PMID 9732297.
  18. ^ Cleator JH, Zhu WQ, Vaughan DE, Hamm HE (April 2006). "Differential regulation of endothelial exocytosis of P-selectin and von Willebrand factor by protease-activated receptors and cAMP". Blood. 107 (7): 2736–44. doi:10.1182/blood-2004-07-2698. PMC 1895372. PMID 16332977.
  19. ^ Wein M, Sterbinsky SA, Bickel CA, Schleimer RP, Bochner BS (March 1995). "Comparison of human eosinophil and neutrophil ligands for P-selectin: ligands for P-selectin differ from those for E-selectin". Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12 (3): 315–9. doi:10.1165/ajrcmb.12.3.7532979. PMID 7532979.
  20. ^ Martinelli S, Chen EJ, Clarke F, Lyck R, Affentranger S, Burkhardt JK, Niggli V (2013). "Ezrin/Radixin/Moesin proteins and flotillins cooperate to promote uropod formation in T cells". Front Immunol. 4: 84. doi:10.3389/fimmu.2013.00084. PMC 3619129. PMID 23579783.
  21. ^ Köhler S, Ullrich S, Richter U, Schumacher U (February 2010). "E-/P-selectins and colon carcinoma metastasis: first in vivo evidence for their crucial role in a clinically relevant model of spontaneous metastasis formation in the lung". Br. J. Cancer. 102 (3): 602–9. doi:10.1038/sj.bjc.6605492. PMC 2822933. PMID 20010946.
  22. ^ Chen M, Geng JG (2006). "P-selectin mediates adhesion of leukocytes, platelets, and cancer cells in inflammation, thrombosis, and cancer growth and metastasis". Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.). 54 (2): 75–84. doi:10.1007/s00005-006-0010-6. PMID 16648968. S2CID 33274938.
  23. ^ a b Borsig L, Wong R, Feramisco J, Nadeau DR, Varki NM, Varki A (March 2001). "Heparin and cancer revisited: mechanistic connections involving platelets, P-selectin, carcinoma mucins, and tumor metastasis". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (6): 3352–7. Bibcode:2001PNAS...98.3352B. doi:10.1073/pnas.061615598. PMC 30657. PMID 11248082.
  24. ^ Gasic GJ (1984). "Role of plasma, platelets, and endothelial cells in tumor metastasis". Cancer Metastasis Rev. 3 (2): 99–114. doi:10.1007/BF00047657. PMID 6386144. S2CID 20508207.
  25. ^ Monzavi-Karbassi B, Stanley JS, Hennings L, Jousheghany F, Artaud C, Shaaf S, Kieber-Emmons T (March 2007). "Chondroitin sulfate glycosaminoglycans as major P-selectin ligands on metastatic breast cancer cell lines". Int. J. Cancer. 120 (6): 1179–91. doi:10.1002/ijc.22424. PMID 17154173. S2CID 39853960.
  26. ^ Garcia J, Callewaert N, Borsig L (February 2007). "P-selectin mediates metastatic progression through binding to sulfatides on tumor cells". Glycobiology. 17 (2): 185–96. doi:10.1093/glycob/cwl059. PMID 17043066.
  27. ^ Bar-Ner M, Eldor A, Wasserman L, Matzner Y, Cohen IR, Fuks Z, Vlodavsky I (August 1987). "Inhibition of heparanase-mediated degradation of extracellular matrix heparan sulfate by non-anticoagulant heparin species". Blood. 70 (2): 551–7. doi:10.1182/blood.V70.2.551.551. PMID 2955820.
  28. ^ Lazo-Langner A, Goss GD, Spaans JN, Rodger MA (April 2007). "The effect of low-molecular-weight heparin on cancer survival. A systematic review and meta-analysis of randomized trials". J. Thromb. Haemost. 5 (4): 729–37. doi:10.1111/j.1538-7836.2007.02427.x. PMID 17408406. S2CID 7632947.
  29. ^ Borsig L, Vlodavsky I, Ishai-Michaeli R, Torri G, Vismara E (May 2011). "Sulfated hexasaccharides attenuate metastasis by inhibition of P-selectin and heparanase". Neoplasia. 13 (5): 445–52. doi:10.1593/neo.101734. PMC 3084621. PMID 21532885.
  30. ^ Ataga, Kenneth I.; Kutlar, Abdullah; Kanter, Julie; Liles, Darla; Cancado, Rodolfo; Friedrisch, João; Guthrie, Troy H.; Knight-Madden, Jennifer; Alvarez, Ofelia A.; Gordeuk, Victor R.; Gualandro, Sandra; Colella, Marina P.; Smith, Wally R.; Rollins, Scott A.; Stocker, Jonathan W.; Rother, Russell P. (2017). "Crizanlizumab for the Prevention of Pain Crises in Sickle Cell Disease". New England Journal of Medicine. 376 (5): 429–439. doi:10.1056/NEJMoa1611770. PMC 5481200. PMID 27959701.

추가 정보

외부 링크