섬유아세포증식인자

Fibroblast growth factor

섬유아세포증식인자(FGF)는 대식세포에 의해 생성된 세포신호단백질 패밀리이다.대식세포에 의해 생성된 세포신호단백질은 다양한 과정, 특히 동물세포의 정상적인 발달을 위한 중요한 요소이다.기능의 불규칙성은 다양한 발달상의 결함으로 이어집니다.이러한 성장 인자는 전형적으로 세포 표면 수용체를 활성화하는 세포 외 기원의 전신 또는 국소 순환 분자로 작용한다.FGF의 명확한 특성은 헤파린과 헤파란 황산염에 결합한다는 것이다.따라서 일부는 헤파란 황산 프로테오글리칸을 포함하는 조직의 세포외 매트릭스에 격리되어 손상 또는 조직 리모델링 [1]시 국소적으로 방출된다.

가족들

사람에서는 23개의 FGF 패밀리가 확인되었으며, 모두 구조적으로 관련된 신호 [2][3][4]분자이다.

  • FGF1~FGF10 구성원은 모두 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFRs)와 결합하며, FGF1은 산성섬유아세포 성장인자, FGF2는 염기성섬유아세포 성장인자로도 알려져 있다.
  • 멤버 FGF11, FGF12, FGF13 및 FGF14는 FGF와 비교하여 FGF 상동인자 1~4(FHF1-FHF4)라고도 불립니다.이들 인자는 현저하게 유사한 배열 상동성을 가지지만 FGFR과 결합하지 않으며 FGF와 [5]무관한 세포 내 과정에 관여한다.이 그룹은 "iFGF"[6]라고도 합니다.
  • 인간 FGF18은 [7]연골을 포함한 다양한 조직의 세포 발달과 형태 형성에 관여한다.
  • 인간 FGF20은 Xenopus FGF-20(XFGF-20)[8][9]과의 상동성을 바탕으로 식별되었다.
  • FGF15~FGF23에 대해서는 나중에 설명했지만, 기능은 아직 특징지어지고 있습니다.FGF15는 인간 FGF19(인간 FGF15는 없음)의 마우스 오솔로지이며, 이들의 기능이 공유되는 곳에서는 종종 FGF15/[10]19로 설명된다.다른 FGF의 국소 활성과 달리 FGF15/19, FGF21 및 FGF23은 호르몬 전신 효과가 [10][11]있다.

수용체

포유류의 섬유아세포 성장인자 수용체 패밀리는 FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4의 4가지 구성원을 가지고 있다.FGFRs는 세포외 면역글로불린형 도메인(D1-D3) 3개, 단일 스팬 트랜스막 도메인 및 세포내 분할 티로신 키나아제 도메인으로 구성된다.FGF는 D2 및 D3 도메인과 상호작용하며, D3 상호작용은 주로 리간드 결합 특이성을 담당한다(아래 참조).헤파란 황산염 결합은 D3 도메인을 통해 매개된다.D1 도메인과 D2 도메인 사이에 위치한 짧은 길이의 산성 아미노산은 자가 억제 기능을 한다.이 '산 상자' 모티브는 헤파란 황산염 결합 부위와 상호 작용하여 FGF가 없을 때 수용체가 활성화되는 것을 방지합니다.

대체 mRNA 스플라이싱은 FGFR 1, 2 및 3의 'b' 및 'c' 변형을 발생시킵니다.이 메커니즘을 통해 셀 표면에서 7종류의 서로 다른 신호 FGFR 서브타입을 발현할 수 있다.각 FGFR은 FGF의 특정 서브셋에 바인드됩니다. 마찬가지로 대부분의 FGF는 여러 다른 FGFR 서브타입에 바인드할 수 있습니다.FGF1은 7가지 FGFR을 모두 활성화할 수 있기 때문에 '범용 리간드'라고 불리기도 한다.반면 FGF7(각질세포증식인자, KGF)은 FGFR2b(KGFR)에만 결합한다.

세포 표면의 신호전달 복합체는 동일한 FGF 리간드 2개, 동일한 FGF 서브유닛 2개, 헤파란 황산염 체인 1개 또는 2개 사이에 형성된 3원 복합체로 여겨진다.

역사

A분열 촉진 성장 인자 활동 뇌하수체 추출물에서 Armelin에 의해 1973[12]에 Gospodarowicz에 의한 추가적인 일로 1974년에 보도될 때는 섬유 아세포 증식하는 생물학적 분석에서 시험된 이러한 수사관들을 적용하도록 이끄는 이름"fibroblast 성장 도레미파 소 뇌 추출로부터 단백질 성분들은 더 정의된 고립을 묘사했다 발견되었다.ctor1975년에는 산성 및 염기성 pH를 사용하여 추출물을 더욱 분류하고 "산성 섬유아세포 성장인자"(FGF1)와 "기성 섬유아세포 성장인자"(FGF2)로 명명된 약간 다른 두 가지 형태를 분리했다.[13]이 단백질들은 아미노산 사슬들 사이에서 높은 수준의 배열 상동성을 가지고 있었지만, 별개의 단백질로 결정되었다.

FGF1과 FGF2가 분리된 지 얼마 되지 않아 다른 연구진은 HBGF-1과 HBGF-2라고 이름 붙인 한 쌍의 헤파린 결합 성장 인자를 분리했고, 세 번째 그룹은 심전도 세포라고 불리는 혈관 내 세포 증식을 일으키는 한 쌍의 성장 인자를 분리했다.독립적으로 발견된 이러한 단백질은 결국 동일한 분자 집합인 것으로 입증되었다. 즉, FGF1, HBGF-1 및 ECGF-1은 모두 Gospodarowicz, 등에 의해 기술된 동일한 산성 섬유아세포 성장 인자인 반면, FGF2, HBGF-2 및 ECGF-2는 모두 ECG-2였다.

기능들

FGF는 다양한 효과를 가진 다기능 단백질이다; 그들은 가장 일반적으로 유사분열원이지만 조절, 형태학, 그리고 내분비 효과도 가지고 있다.그것들은 "다능" 성장 인자와 여러 세포 [14][15]유형에 대한 그들의 다중 작용 때문에 "불규칙" 성장 인자로 번갈아 언급되어 왔다.혼합은 다양한 분자가 단일 수용체에 어떻게 결합하고 반응을 이끌어낼 수 있는지에 대한 생화학 및 약리학적 개념을 말한다.FGF의 경우 20개 이상의 다른 FGF 리간드에 의해 4가지 수용체 서브타입이 활성화될 수 있다.따라서 발달 과정에서 FGF의 기능은 중배엽 유도, 전후 패턴 형성,[8] 사지 발달, 신경 유도 및 신경 발달,[16] 성숙한 조직/시스템 혈관 형성, 각질 세포 조직 및 상처 치유 과정을 포함한다.

FGF는 척추동물과 무척추동물의 정상적인 발달에 매우 중요하며, 그 기능의 불규칙성은 다양한 발달 [17][18][19][20]결함으로 이어진다.

조류배설 중 저아세포에 의해 분비되는 FGF는 원시줄 [21]형성 중 콜러의 낫세포의 분화에 관여하는 Wnt 신호경로를 자극하는 역할을 한다.왼쪽은 좌심실 전벽 영역에 새로 형성된 혈관 네트워크의 혈관 조영입니다.그래, 혈관신생 [22]효과를 정량화하는 분석.

많은 FGF가 먼 표적에 작용하기 위해 세포에 의해 분비될 수 있는 반면, 일부 FGF는 조직 내에서, 심지어 세포 내에서 국소적으로 작용합니다.인간의 FGF2는 저분자량(LMW)과 고분자량(HMW) [23]등소형식으로 발생한다.LMW FGF2는 주로 세포질이며 자가분비 방식으로 기능하는 반면, HMW FGF2는 핵으로 체내 메커니즘을 통해 활동을 한다.

FGF1과 FGF2의 중요한 기능 중 하나는 내피세포 증식을 촉진하고 내피세포를 튜브와 같은 구조로 물리적으로 구성하는 것이다.따라서 그들은 혈관신생을 촉진하며, 이는 기존의 혈관구조에서 새로운 혈관의 성장을 촉진한다.FGF1과 FGF2는 혈관내피성장인자(VEGF)나 혈소판유래성장인자(PDGF)[24]보다 혈관신생인자가 더 강력하다. FGF1은 심장의 [22]혈관신생을 유도하는 임상실험 연구에서 나타났다.

혈관의 성장을 자극할 뿐만 아니라 FGF는 상처 치유에 중요한 역할을 합니다.FGF1 및 FGF2는 혈관신생과 과립조직을 일으키는 섬유아세포의 증식을 자극하여 창상치유과정 초기에 창상공간/캐비티를 채운다.FGF7, FGF10(각각 케라티노사이트 성장인자 KGF, KGF2라고도 함)은 상피세포의 증식, 이동 및 분화를 촉진하여 손상된 피부 및 점막조직의 회복을 촉진하고 조직재변조에 직접적인 화학작용을 한다.

중추신경계가 발달하는 동안 FGF는 신경줄기세포의 증식, 신경생성, 축삭성장, 분화에 중요한 역할을 한다.FGF 시그널링은 신경 분화를 줄이고 그에 따라 방사상 글리알 [25]세포로 알려진 피질 전구 세포의 자가 재생을 가능하게 함으로써 대뇌 피질의 표면적 성장을 촉진하는데 중요하며, FGF2는 마우스 [26]뇌의 인공 회전을 유도하기 위해 사용되어 왔다.또 다른 FGF 패밀리 멤버인 FGF8은 대뇌피질(Brodmann 영역)[27][28]의 기능 영역의 크기와 위치를 조절한다.

FGF는 성인 두뇌의 유지에도 중요하다.따라서 FGF는 발달 중과 [29]성인기 모두 신경 생존의 주요 결정 요인이다.해마 내 성인 신경 생성은 FGF2에 크게 좌우됩니다.또한 FGF1 및 FGF2는 적어도 해마에서 학습 및 기억력에 기인하는 시냅스 [29]가소성 조절 및 과정에 관여하는 것으로 보인다.

15개의 엑스트라크린 FGF는 헤파란 황산염과 결합하는 분비 단백질이며, 따라서 헤파란 황산염 프로테오글리칸을 포함하는 조직의 세포외 기질에 결합할 수 있다.FGF 단백질의 이러한 국소 작용은 파라크린 신호 전달로 분류되며, 가장 일반적으로 JAK-STAT 신호 전달 경로 또는 수용체 티로신 키나제(RTK) 경로를 통해 분류된다.

FGF19 서브패밀리(FGF15, FGF19, FGF21 및 FGF23)의 구성원은 헤파란황산염에 덜 밀착되므로 창자, 간, 신장, 지방 [10]및 뼈와 같은 먼 조직에 내분비 방식으로 작용할 수 있다.예를 들어 다음과 같습니다.

  • FGF15 및 FGF19(FGF15/19)는 장세포에 의해 생성되지만 FGFR4 발현 간세포에 작용하여 담즙산 합성 [30]경로의 핵심 유전자(CYP7A1)를 다운조절한다.
  • FGF23은 뼈에 의해 생성되지만 FGFR1을 발현하는 신장세포에 작용하여 비타민D와 인산염 항상성의 [31]합성을 조절한다.

구조.

FGF1의 결정구조가 해결되었고 인터류킨 1-베타와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.양쪽 패밀리는 12가닥 베타 시트 구조로 이루어진 동일한 베타 삼엽상 접힘을 가지며, 베타 시트는 중심축을 중심으로 3개의 유사한 로브에 배치되며, 6가닥은 반평행 베타 [32][33][34]배럴을 형성한다.일반적으로 베타 시트는 잘 보존되어 있으며 결정 구조는 이러한 영역에 중첩되어 있습니다.인터류킨-1 베타에서는 베타스트랜드 6과 7 사이의 루프가 약간 더 길다.

임상 응용 프로그램

FGF 시그널링 시스템의 규제 장애는 증가된 FGF 발현과 관련된 다양한 질병의 기초가 된다.FGF 시그널링 억제제는 임상적 [35]효과를 보였다.일부 FGF 리간드(특히 FGF2)는 다양한 임상 [36]환경에서 조직 복구(예: 피부 화상, 이식편 및 궤양)를 향상시키는 것으로 입증되었다.

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레퍼런스

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