게피티니브

Gefitinib
나방의 속은 이레사(이레사)를 참조한다.
게피티니브
Gefitinib structure.svg
Gefitinib 3D ball-and-stick 3UG2.png
임상 데이터
발음/ciscoftnb/
상호이레사, 기타
기타 이름ZD1839
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa607002
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: C
루트
행정부.		입으로
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S4 (처방만)
  • UK: POM (처방만)
  • 다음과 같습니다US. §만의
  • EU: Rx 전용
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티59 % (구강)
단백질 결합90%
대사간(주로 CYP3A4)
반감기 제거6~49시간
배설물대변
식별자
  • N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르포린-4-일프로폭시)키나졸린-4-아민
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.171.043 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C22H24클론FN4O3
몰 질량446.91 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
  • C1CCN1CCCOc2c(OC)cc3nc(c3c2)Nc4cc(Cl)c(F)cc4
  • InChI=1S/C22H24ClFN4O3/c1-29-20-13-19-16(12-21)31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28)22(26-14-25-19)27-15-3-18-1715(23)
  • 키: XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N checkY
(표준)

이레사라는 상표명으로 판매되는 게피티닙은 특정 유방암, 폐암 및 기타 암에 사용되는 의약품이다.Gefitinib는 erlotinib와 같은 EGFR 억제제로 표적 세포에서 표피 성장인자 수용체(EGFR)를 통한 신호를 방해합니다.따라서 EGFR이 변이되고 과잉 활성 상태인 암에만 효과가 있지만, gefitinib에 대한 저항성은 다른 돌연변이를 통해 발생할 수 있다.AstraZeneca와 Teva가 판매하고 있다.

그것은 세계보건기구의 필수 [1]의약품 목록에 있다.

작용 메커니즘

Gefitinib은 표피 성장인자 수용체(EGFR) 티로신 키나아제 도메인의 첫 번째 선택적 억제제이다.따라서 게피티니브는 EGFR 억제제이다.표적단백질(EGFR)은 Her1(EGFR), Her2(Erb-B2), Her3(Erb-B3) 및 Her4(Erb-B4)를 포함하는 수용체 패밀리(ErbB)의 구성원이다.EGFR은 폐암과 유방암과 같은 특정 유형의 인간 암세포에서 과다 발현된다.이는 항아포토시스 Ras 시그널링 캐스케이드의 부적절한 활성화로 이어지며, 결국 제어되지 않은 세포 증식으로 이어진다.게피티니브 감수성 비소세포 폐암에 대한 연구는 EGFR 티로신 키나제 도메인의 돌연변이가 항아포토시스 [2][3]경로를 활성화하는 데 책임이 있음을 보여주었다.이러한 돌연변이는 게피티니브와 에로티니브와 같은 티로신 키나아제 억제제에 대한 높은 민감성을 부여하는 경향이 있다.비소세포 폐암 조직 중 선암은 이러한 돌연변이를 가장 자주 일으키는 유형이다.이러한 돌연변이는 아시아인, 여성, 그리고 비흡연자에게서 더 흔하게 나타난다.

Gefitinib은 [4]효소의 아데노신3인산(ATP) 결합 부위에 결합함으로써 EGFR 티로신인산화효소를 억제한다.따라서 항아포토시스 Ras 신호전달 캐스케이드를 활성화하는 EGFR 티로신인산화효소 기능이 억제되고 악성세포가 [5]억제된다.

임상 용도

Gefitinib는 현재 64개국 이상에서 판매되고 있습니다[when?].

이레사는 2002년 7월부터 일본에서 승인·판매되고 있어 최초의 수입국이 되었다.

FDA는 2003년 5월 비소세포 폐암(NSCLC)[6]에 대해 gefitinib를 승인했다.백금 기반 화학요법 및 Docetaxel 화학요법 [6]실패 후 국소적으로 진행되거나 전이성 NSLC를 가진 환자의 치료에 대한 단일요법으로 승인되었다. 즉, 세 번째 치료법으로 승인되었다.

2005년 6월 FDA는 수명을 [7]연장했다는 증거가 부족하다는 이유로 신규 환자에 대한 사용 승인을 철회했다.

유럽에서는 2009년 이후 고급 NSLC에서 EGFR 돌연변이를 가진 환자의 모든 치료 라인에 gefitinib가 투여되었다.이러한 돌연변이를 가진 환자의 백금 더블렛 상태에 비해 gefitinib가 무진행 생존을 현저하게 개선하기 위한 1차 치료제로 입증된 후 이 라벨이 부여되었다.IPASS는 이 환자 [8][9]집단에서 게피티니브의 우수성을 확인한 4단계 III 시험 중 첫 번째 시험이다.

현재 gefitinib가 시판되고 있는 다른 대부분의 국가에서는 적어도 하나의 화학요법 시스템을 받은 경험이 있는 고급 NSCLC 환자들에게 gefitinib가 승인되었다.그러나, EGFR 돌연변이를 가진 환자들에게 있어 첫 번째 치료제로서 라벨을 확대하기 위한 신청은 최신 과학적 [citation needed]증거를 바탕으로 현재 진행 중이다.2012년 8월 현재 뉴질랜드는 국소적으로 순진한 진행형 또는 전이형 NSCLC에 대한 EGFR 돌연변이 환자의 1차 치료제로 gefitinib를 승인했다.최초 4개월의 기간과 진행이 [10]없는 경우 갱신을 위해 공적 자금을 조달한다.

2015년 7월 13일,[11] FDA는 NSCLC의 첫 번째 치료제로 gefitinib를 승인했습니다.

실험적인 용도

2013년 8월, BBC는 에든버러와 멜버른의 연구진이 12명의 환자를 대상으로 한 소규모 실험에서 게피티니브를 [12]투여했을 때 자궁외 임신 치료에 대한 메토렉세이트의 효과가 향상되었다는 것을 발견했다고 보도했다.

스터디

IPASS(IRESSA Pan-Asia Study)는 무작위화된 대규모 이중맹검 연구로 고급 NSCLC에서 [13]1차 치료제로 gefitinib 대 카르보플라틴/paclitaxel을 비교했다.IPASS는 선암 조직학이 확인된 1,217명의 환자를 조사했는데, 이들은 흡연자이거나 흡연자가 아니었다.사전 계획된 하위 그룹 분석 결과, EGFR 돌연변이 양성 종양(HR 0.48, 95% CI 0.36 - 0.64, p 미만, 0.0001 미만, EGFR 돌연변이 환자(EGH 돌연변이 환자)에서 게피티니브(Gefitinib)보다 게피티니브(PFS)가 화학요법보다 유의적으로 더 길었다.R 2.85, 95% CI 2.05 ~ 3.98, p 0.0001 미만).2009년에 표적 단발성 요법이 더블렛 화학 요법보다 상당히 긴 PFS를 보인 것은 이번이 처음이었다.

EGFR 진단 테스트

Roche Diagnostics, Genzyme, QIAGEN, Argenomics S.A. 및 기타 기업은 EGFR 돌연변이를 검출하기 위한 테스트를 실시하고 있으며, Gefitinib 및 erlotinib 등의 일부 치료법에 대해 어떤 폐암 환자가 가장 잘 반응하는지 예측하기 위해 설계되었습니다.

이 테스트는 생검을 위해 제거된 종양의 유전학을 검사하여 치료받기 쉽게 만드는 돌연변이를 검사합니다.

또한 EGFR 돌연변이 테스트는 AstraZeneca가 초기 치료제로 약물을 사용하는 것에 대한 규제 승인을 얻는 데 도움을 줄 수 있습니다.현재 TK 억제제는 다른 약물이 [citation needed]실패한 후에만 사용이 승인되었습니다.게피티니브의 경우, 이 약은 폐암의 가장 흔한 유형인 진행성 비소세포 폐암 환자의 약 10%에게만 효과가 있다.

부작용

게피티니브는 선택적 화학요법제이므로 기존 세포독성제보다 내구성 프로파일이 우수하다.치명적일 수 있는 질병에는 부작용(ADR)이 허용된다.

여드름 같은 발진은 매우 흔하게 보고된다.기타 일반적인 부작용(환자의 1% 이상)은 설사, 메스꺼움, 구토, 거식증, 구내염, 탈수, 피부 반응, 편두통, 간 효소의 무증상 상승, 결막염,[14] 안검염을 포함한다.

드물게 나타나는 부작용(환자의 0.1-1%)에는 간질성 폐질환, 각막 침식, 비정상적인 속눈썹 및 [14]모발이 포함된다.

저항

Gefitinib 및 다른 1세대 EGFR 억제제는 수용체 단백질에 가역적으로 결합하여 ATP 결합 포켓을 위해 효과적으로 경쟁합니다.결합 부위를 바꾸는 2차 돌연변이가 발생할 수 있으며, 가장 일반적인 돌연변이는 T790M이며, 여기서 트레오닌은 전형적으로 [15]ATP를 결합하는 리간드 결합 도메인에 있는 아미노산 위치 790에서 메티오닌으로 대체된다.트레오닌 790은 게이트키퍼 잔류물이며, 이는 바인딩 포켓의 특이성을 결정하는 데 중요한 역할을 합니다.메티오닌으로 변이될 때, 연구진은 [16]게피티니브 대신 ATP의 결합을 위해 선택된 더 부피가 큰 메티오닌의 입체 장애로 인해 약물 억제를 유발한다는 가설을 세웠다.2008년 현재 가정된 메커니즘은 효소적 수준에서 EGFR의 ATP 친화력을 증가시킴으로써 게피티니브에 [17]대한 내성이 전달된다는 것으로, 이는 단백질이 게피티니브보다 ATP를 우선적으로 결합한다는 것을 의미한다.

제피티니브와 다른 1세대 억제제에 대한 이러한 획득된 저항성과 싸우기 위해, 연구원들은 티로신 키나아제 억제제(TKIs)라고 불리는 네라티니브 또는 데이코미티니브와 같은 비가역성 EGFR 억제제를 사용했다.이 신약들은 ATP 결합 포켓에 공유 결합하기 때문에 EGFR에 부착될 때 ATP로 [18]대체될 수 없습니다.변이된 EGFR 버전이 ATP에 대해 더 높은 친화력을 가지더라도, 그들은 결국 돌이킬 수 없는 억제제를 리간드로 사용할 것이고, 이것은 그들의 활동을 효과적으로 차단할 것이다.충분한 비가역 리간드가 EGFR에 결합되면 증식이 중단되고 여러 경로를 통해 아포토시스가 트리거됩니다. 예를 들어, Bim은 EGFR 신호 경로의 [19]키나아제 중 하나인 ERK에 의해 더 이상 억제되지 않은 후에 활성화될 수 있습니다.NSCLC의 진행을 멈추는 gefitinib에도 T790M 돌연변이와 같은 후천성 저항성으로 인해 9~13개월 후에 암의 발병이 진행된다.이러한 TKI는 dacomitinib와 같이 전체 생존 기간을 1년 [20]가까이 연장했습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  2. ^ Pao W, Miller V, Zakowski M, Doherty J, Politi K, Sarkaria I, et al. (September 2004). "EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (36): 13306–11. Bibcode:2004PNAS..10113306P. doi:10.1073/pnas.0405220101. PMC 516528. PMID 15329413.
  3. ^ Sordella R, Bell DW, Haber DA, Settleman J (August 2004). "Gefitinib-sensitizing EGFR mutations in lung cancer activate anti-apoptotic pathways". Science. 305 (5687): 1163–7. Bibcode:2004Sci...305.1163S. doi:10.1126/science.1101637. PMID 15284455. S2CID 34389318.
  4. ^ Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, et al. (May 2004). "Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib" (PDF). The New England Journal of Medicine. 350 (21): 2129–39. doi:10.1056/nejmoa040938. PMID 15118073.
  5. ^ Takimoto CH, Calvo E. "종양학적 약리요법의 원리" 2009-05-15년 파즈두르 R, 바그만 LD, 캠프하우젠 KA, 호스킨스 WJ(에드) 암관리: 2013-04년 다원적 접근법 아카이브 방법
  6. ^ a b IRESSA(제피티니브) 태블릿. 5-2-03
  7. ^ "Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers - Gefitinib (marketed as Iressa) Information". Center for Drug Evaluation Research. 3 November 2018.
  8. ^ Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, et al. (September 2009). "Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma". The New England Journal of Medicine. 361 (10): 947–57. doi:10.1056/nejmoa0810699. PMID 19692680.
  9. ^ Sebastian M, Schmittel A, Reck M (March 2014). "First-line treatment of EGFR-mutated nonsmall cell lung cancer: critical review on study methodology". European Respiratory Review. 23 (131): 92–105. doi:10.1183/09059180.00008413. PMID 24591666.
  10. ^ "PHARMAC funds new targeted lung cancer drug" (PDF) (Media release). PHARMAC. July 10, 2012. Archived from the original (PDF) on April 27, 2017. Retrieved January 22, 2017.
  11. ^ "Press Announcements - FDA approves targeted therapy for first-line treatment of patients with a type of metastatic lung cancer".
  12. ^ "Lung cancer drug 'could help treat ectopic pregnancy'". BBC News. 9 September 2013.
  13. ^ Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, et al. (September 2009). "Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma". The New England Journal of Medicine. 361 (10): 947–57. doi:10.1056/NEJMoa0810699. PMID 19692680.
  14. ^ a b Rossi S, ed. (2004). Australian Medicines Handbook. Adelaide: Australian Medicines Handbook. ISBN 0-9578521-4-2.
  15. ^ Tan CS, Gilligan D, Pacey S (September 2015). "Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer". The Lancet. Oncology. 16 (9): e447–e459. doi:10.1016/S1470-2045(15)00246-6. PMID 26370354.
  16. ^ Ko B, Paucar D, Halmos B (2017). "EGFR T790M: revealing the secrets of a gatekeeper". Lung Cancer: Targets and Therapy. 8: 147–159. doi:10.2147/LCTT.S117944. PMC 5640399. PMID 29070957.
  17. ^ Yun CH, Mengwasser KE, Toms AV, Woo MS, Greulich H, Wong KK, et al. (February 2008). "The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (6): 2070–5. Bibcode:2008PNAS..105.2070Y. doi:10.1073/pnas.0709662105. PMC 2538882. PMID 18227510.
  18. ^ Kwak EL, Sordella R, Bell DW, Godin-Heymann N, Okimoto RA, Brannigan BW, et al. (May 2005). "Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (21): 7665–70. Bibcode:2005PNAS..102.7665K. doi:10.1073/pnas.0502860102. PMC 1129023. PMID 15897464.
  19. ^ O'Reilly LA, Kruse EA, Puthalakath H, Kelly PN, Kaufmann T, Huang DC, Strasser A (July 2009). "MEK/ERK-mediated phosphorylation of Bim is required to ensure survival of T and B lymphocytes during mitogenic stimulation". Journal of Immunology. 183 (1): 261–9. doi:10.4049/jimmunol.0803853. PMC 2950174. PMID 19542438.
  20. ^ Lavacchi D, Mazzoni F, Giaccone G (2019). "Clinical evaluation of dacomitinib for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): current perspectives". Drug Design, Development and Therapy. 13: 3187–3198. doi:10.2147/DDDT.S194231. PMC 6735534. PMID 31564835.

외부 링크

  • "Gefitinib". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
  • "Gefitinib". National Cancer Institute.