CD19

CD19
CD19
식별자
에일리어스CD19, B4, CVID3, CD19 분자
외부 IDOMIM: 107265 MGI: 88319 HomoloGene: 1341 GeneCard: CD19
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

930

12478

앙상블

ENSG00000177455

ENSMUSG000030724

유니프로트

P15391

P25918

RefSeq(mRNA)

NM_001178098
NM_001770
NM_001385732

NM_009844
NM_001357091

RefSeq(단백질)

NP_001171569
NP_001761

NP_033974
NP_001344020

장소(UCSC)Chr 16: 28.93 ~28.94 MbChr 7: 126.01 ~126.01 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

CD19 분자(Cluster of Differency 19), B-림프구 표면항원 B4, T세포 표면항원 Leu-12 및 CVID3라고도 하는 B림프구 항원 CD19는 인간에서 유전자 [5][6]CD19에 의해 암호화되는 막 통과 단백질이다.인간의 경우 CD19는 모든 B계 [7][8]세포에서 발현된다.초기 의심과는 달리 인간의 혈장 세포는 CD19를 [9]발현하는 것으로 다른 [10]세포들에 의해 확인되었습니다.CD19는 인간 B세포에서 두 가지 주요 역할을 한다.한편으로는 세포질 시그널링 단백질을 막에 공급하기 위한 어댑터 단백질로 작용하고, 다른 한편으론 B세포 수용체 시그널링 경로의 역치를 감소시키기 위해 CD19/CD21 복합체 내에서 작용한다.모든 B세포에 존재하기 때문에 B림프구 발달, 림프종 진단을 위한 바이오마커이며 백혈병 면역치료의 [8]대상으로 활용할 수 있다.

구조.

사람에게 CD19는 염색체 16의 [11][12]단팔에 위치한 7.41킬로베이스 CD19 유전자에 의해 암호화된다.그것은 적어도 15개의 엑손,[12] 4개는 세포외 도메인을 코드하고 9개는 세포질 도메인을 코드하며 총 556개의 아미노산을 가지고 있습니다.실험 결과 mRNA 전사물이 여러 개 있지만 생체 내에서 [11]단 2개만 분리되었다.

CD19는 면역글로불린 슈퍼패밀리(IgSF)의 95kd 타입 I 트랜스멤브란 당단백질이며, 2개의 세포외 C2-set Ig-like 도메인과 포유류 [11][13][14][15]종 간에 보존성이 높은 비교적 큰 240개의 아미노산, 세포질 꼬리를 가진다.세포외 C2-Type Ig-like 도메인은 잠재적 이황화물 결합 비 Ig-like 도메인과 N-결합 탄수화물 부가 [14][16]부위로 나뉜다.세포질 꼬리에는 [11][14]C 말단 근처에 적어도 9개의 티로신 잔기가 있습니다.이들 잔류물 중 Y391, Y482, Y513은 CD19의 [17]생물학적 기능에 필수적인 것으로 나타났다.Y482 및 Y513에서 티로신에 대한 페닐알라닌 치환은 다른 티로신에서 [11][18]인산화 억제를 유도한다.

표현

CD19는 B세포 발달의 모든 단계에서 혈장세포로 말단 분화할 때까지 널리 발현된다.B세포 림프절제 동안 CD19 표면발현은 면역글로불린(Ig) 유전자 재배열 중에 시작되며, 이는 B계통에서 [8]조혈모세포가 관여하는 동안 일치한다.현상 중에 CD19의 표면 밀도는 고도로 [11]조정된다.성숙한 B세포의 CD19 발현이 미성숙한 B세포의 [11]CD19 발현이 3배 높다.CD19는 혈장세포를[inconsistent] 제외한 모든 정상세포, 마이트겐자극세포 및 악성B세포에서 발현된다.CD19 발현은 심지어 [7][18]신생물 변형을 하는 B계 세포에서도 유지된다.모든 B세포에 존재하기 때문에 B세포 마커 및 신생물 [8][11]림프구를 대상으로 하는 면역요법의 표적으로 기능할 수 있다.

기능.

개발과 서바이벌에서의 역할

B세포가 [19]발달하는 동안 생존, 증식, 분화 또는 사망에 대한 결정이 지속적으로 내려지고 있다.이러한 결정은 BCR의 상호작용과 시그널링을 통해 엄격하게 규제됩니다.항원의존적 분화와 말초면역계에서 [14]지속적인 생존을 위해 기능성 BCR의 존재가 필요하다.BCR의 기능에 필수적인 것은 CD19의 [20]존재입니다.CD19 녹아웃 마우스를 사용한 실험에서 CD19는 B-1,[14][21][22] 생식기 중심 및 한계 영역(MZ) B 세포의 형성을 포함한 B 세포 분화 사건에 필수적인 것으로 밝혀졌다.혼합골수 키메라 분석에 따르면 CD19는 최초 항원 조우 전에 순진한 재순환 B세포의 생존을 촉진하고 말초 B세포 [23]구획에 있는 B세포의 생체내 수명을 증가시킨다.궁극적으로 CD19 발현은 BCR 유도 생존신호의 전파와 강장신호를 통한 항상성 유지에 필수적이다.

BCR 비의존의

쌍상자전사인자5(PAX5)는 B세포를 프로B세포에서 성숙한 B세포로 분화하는 데 중요한 역할을 하며, B세포는 비B라인지 유전자의 발현을 영구적으로 [23][24][25]차단한다.B세포 분화의 일부는 PAX5 표적 및 PI3K-AKT-GSK3β축의 다운스트림 이펙터 역할을 하는 CD19를 통해 c-MYC 단백질 안정성과 정상 상태를 제어하는 것이다.BCR 기능과 무관한 CD19 시그널링은 c-MYC 단백질 안정성을 증가시킨다.기능 상실 접근법을 사용하여, 연구원들은 CD19 녹다운 [23]생쥐의 B 세포에서 MYC 수치가 감소한 것을 발견했다.CD19 시그널링은 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)의 모집 및 활성화와 이후 하류, 단백질인산화효소 B(Akt)의 활성화를 포함한다.Akt-GSK3β축은 BCR 음성 세포에서 CD19에 의한 MYC 활성화에 필요하며, MYC의 [23][26]높은 수준에 해당하는 높은 수준의 Akt 활성화가 필요하다. CD19는 CD19가 시험관 내 세포 확장을 촉진하기 때문에 B세포에서 MYC 구동 신생물 성장을 촉진하는 중요한 BCR 독립 조절제이다.

CD19/CD21 콤플렉스

세포표면에서 CD19는 CD21, 보체수용체, CD81, 테트라스파닌막단백질(TAPA-1) 및 CD225를 [11][23]포함한 다분자복합체의 주요 시그널링 성분이다.CD19/CD21 복합체는 CD21에 대한 C3d 결합에서 발생하지만, CD19에는 신호 전달에 CD21이 필요하지 않습니다.CD19에 부착된 CD81은 테트라스파닌 웹의 일부이며 샤페론 단백질로 작용하며 다양한 신호 전달 [11]경로에서 분자의 도킹 부위를 제공한다.

BCR 의존의

BCR과 결합하는 동안 항원-완전 복합체에 결합된 CD19/CD21 복합체는 B 세포 활성화의 역치를 낮출 수 있다.CD21, 보체수용체2는 보체활성화에 [27]의해 당결합체에 공유결합된 C3의 단편들을 결합할 수 있다.보체계에 의한 항원의 인식에 의해 CD19/CD21 복합체 및 관련 세포내 시그널링 분자가 BCR에 가교할 수 있다.이는 BCR 관련 티로신 키나아제에 의한 CD19의 세포질 꼬리의 인산화를 초래하고, 이어서 추가적인 Src 계열 키나아제 결합, BCR을 통한 시그널링의 증가 및 PI3K의 신병을 초래한다.PI3K의 국부화는 Akt 활성화로 이어지는 다른 시그널링 경로를 시작합니다.세포표면에서의 CD19의 다양한 발현에 의해 티로신인산화 및 Akt인산화효소신호,[11] 나아가 MHC클래스II 매개신호가 변조된다.

활성화된 비장 티로신인산화효소(Syk)는 티로신 인산화용 복수의 부위를 제공하고 다양한 다단백질 신호 복합체를 형성할 수 있는 SH2 함유 효소 및 어댑터 단백질을 모집하는 발판 단백질인 BLNK의 인산화로 이어진다.이와 같이 CD19는 B셀 활성화 임계값을 변조할 수 있다.이것은 저농도의 [11][27]항원에 대한 저친화성 BCR의 반응을 증폭시키는 친화성 성숙 이전의 일차 면역 반응 중에 중요하다.

상호 작용

CD19는 다음 제품과 상호 작용하는 것으로 나타났습니다.

병중

자가면역 및 면역결핍

CD19의 돌연변이는 항체 [28][29]생산 감소로 특징지어지는 심각한 면역 결핍 증후군과 관련된다.또한 CD21 및 CD81의 돌연변이는 CD19/CD21 복합체 [30]형성에 대한 역할로 인해 1차 면역결핍의 기초가 될 수 있다.이러한 돌연변이는 항원에 대한 반응 불량과 면역 기억 [31]결함의 결과로 저감마글로불린혈증을 초래할 수 있다.연구진은 [32]다운증후군 환자에서 말단 분화 잠재력이 높은 B 림프구 집단의 구성 변화와 전환 기억 B 세포의 감소량을 발견했다.CD19는 류마티스 관절염과 다발성 경화증을 포함한 자가면역질환에도 관여하고 있으며 유용한 치료대상이 [13][16][33]될 수 있다.

마우스 모델 연구에 따르면 CD19 결핍은 트랜스막 신호에 대한 반응성 저하와 약한 T세포 의존성 체액 반응으로 이어질 수 있으며, 이는 결국 전반적인 체액 면역 [21][22]반응 저하로 이어진다.또한 CD19는 돌연변이의 영향을 받을 수 있는 MHC Class II 발현과 시그널링을 조절하는 역할을 한다.CD19 결핍 B세포는 선택적 성장 단점을 나타내므로 CD19가 종양 B세포에 없는 경우는 드물며,[23] 이는 발육에 필수적이기 때문이다.

암

CD19는 B세포의 지표이기 때문에, 이 단백질은 이러한 세포 유형, 특히 B세포 림프종, 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL)[8]에서 발생하는 암을 진단하는 데 사용되어 왔다.B세포 악성종양의 대부분은 정상에서 높은 수준의 CD19를 발현한다.개발 중인 가장 최근의 실험적인 항CD19 면역독소는 대부분의 신생물 B세포에서 고도로 보존된 발현을 B세포에 널리 존재하는 CD19를 이용하여 B세포암에 [13][34]대한 치료를 유도함으로써 작용한다.그러나, 이 단백질이 이러한 암의 성장을 촉진하는 데 적극적인 역할을 하고 있는 것이, 가장 흥미로운 것은 MYC 온코프로틴의 농도를 안정시키는 것이다.이는 CD19와 CD19의 다운스트림 시그널링이 처음에 [23][26]예상했던 것보다 더 매력적인 치료 대상일 수 있음을 시사한다.

CD19 특이적 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 T세포에 기초한 CD19 표적 치료법은 CD19+ 림프종과 백혈병 환자의 항종양 능력에 우선 비호지킨 림프종(NHL)에 대해, 2011년 [8][35][36][37]CLL에 대해, 그리고 2013년 CLL에 대해 이용되었다.CAR-19 T세포는 CD19 세포에+ T세포 수용체(TCR) 특이성을 부여하는 표적 부분을 표면에 발현하는 유전자 변형 T세포이다.CD19는 TCR 시그널링 캐스케이드를 활성화하여 타깃 세포의 증식, 사이토카인 생산, 그리고 궁극적으로 용융을 유도한다.이 경우 CD19+ B 세포이다.CAR-19 T세포는 증식할 수 있고 장기간에 걸쳐 체내에 잔류할 수 있기 때문에 항CD19 면역독소보다 효과적이다.이것은 현재 CD19− 면역 탈출이 스플라이스 변형, 포인트 돌연변이 및 계보 전환에 의해 ALL 환자의 주요 치료 저항 [38]형태로 형성될 수 있기 때문에 경고와 함께 제공됩니다.

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추가 정보

외부 링크

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