HER2/neu

HER2/neu
ERBB2
Trastuzumab Fab-HER2 complex 1N8Z.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스ERBB2, CD340, HER-2, HER-2/neu, HER2, MLN19, NEU, NGL, TKR1, erb-b2 수용체 티로신인산화효소2
외부 IDOMIM: 164870 MGI: 95410 HomoloGene: 3273 GeneCard: ERBB2
EC 번호2.7.10.1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

2064

13866

앙상블

ENSG00000141736

ENSMUSG000062312

유니프로트

P04626

P70424

RefSeq(mRNA)

NM_001005862
NM_001289936
NM_001289937
NM_001289938
NM_004448

NM_001003817
NM_010152

RefSeq(단백질)

NP_001003817

장소(UCSC)Chr 17: 39.69 ~39.73 MbChr 11: 98.3 ~98.33 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

CD340(분화 클러스터 340), 원종 유전자 Neu, Erbb2(로덴트), 또는 ERBB2(인간)로도 알려진 수용체 티로신-단백질인산화효소 erbB-2는 ERB2 유전자에 의해 인간에서 암호화되는 단백질이다.ERBB는 조류 게놈에서 분리된 유전자인 적혈구 종양 유전자 B의 약어이다.또한 종종 HER2(인간 표피 성장인자 수용체 2) 또는 HER2/[5][6][7]neu로 불린다.

HER2는 인간 표피 성장인자 수용체(HER/EGFR/ERBB) 계열의 구성원이다.그러나 ERBB 계열의 다른 멤버와는 달리 HER2는 배위자를 직접 결합하지 않습니다.HER2 활성화는 다른 ERBB 부재와의 헤테로다이머화 또는 HER2 농도가 높을 때(예: 암)[8] 호모다이머화에 의해 발생한다.이 종양유전자의 증폭 또는 과잉발현은 특정 공격적인 유형의 유방암의 발생과 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.최근 몇 년 동안 단백질은 유방암 [9]환자의 약 30%를 위한 중요한 바이오마커이자 치료의 대상이 되었다.

이름.

HER2는 인간 표피 성장인자 수용체(HER1)와 유사한 구조를 가지고 있기 때문에 그렇게 이름 붙여졌다.뉴는 신경종양의 일종인 설치류 교아세포종 세포주로부터 유래했기 때문에 그렇게 이름 붙여졌다.ErbB-2는 나중에 EGFR을 코드하는 것으로 밝혀진 종양 유전자인 ErbB(조류 적아세포증 종양 유전자 B)와의 유사성 때문에 명명되었다.이 유전자의 분자 복제는 HER2, Neu, ErbB-2가 모두 같은 [10]철자로 암호화되어 있다는 것을 보여주었다.

진

알려진 원종 유전자 ERBB2는 인간 염색체 17번(17q12)의 긴 팔에 위치한다.

기능.

ErbB 제품군은 4개의 혈장막 결합 수용체 티로신 키나아제들로 구성됩니다.그 중 하나는 erbB-2이고, 다른 하나는 erbB-1, erbB-3(뉴레굴린 결합, 키나아제 도메인 결여) 및 erbB-4이다.4개 모두 다수의 시그널링 분자와 상호작용할 수 있고 리간드 의존성 및 리간드 비의존성 활성을 보이는 세포외 리간드 결합 도메인, 막간 통과 도메인 및 세포내 도메인을 포함한다.특히 HER2의 리간드는 [11][12]아직 확인되지 않았다.HER2는 다른 세 가지 수용체와 헤테로다이머화할 수 있으며, 다른 ErbB [13]수용체의 바람직한 이량체화 파트너로 간주된다.

이량체는 수용체의 세포질 영역 내에서 티로신 잔류물의 자동인산화로 이어지고 다양한 신호 경로를 개시한다.

신호 변환

HER2에 의해 활성화되는 시그널링 패스는 다음과 같습니다.[14]

요약하면, ErbB 계열의 수용체를 통한 시그널링은 세포 증식을 촉진하고 아포토시스를 반대하므로 통제되지 않은 세포 성장이 일어나지 않도록 엄격하게 조절되어야 한다.

임상적 의의

암

ERBB2 유전자의 과잉 발현으로도 알려진 증폭은 유방암의 [9][15]약 15-30%에서 발생한다.이는 질병 재발 증가와 나쁜 예후와 강하게 관련되어 있다. 그러나 유방암에서 HER2를 대상으로 하는 약물들은 HER2 양성 유방암의 [16]그렇지 않으면 잘 진행되지 않는 자연 이력을 유의하게 변화시켰다.과발현은 [17]난소, 위[18], 폐의 선암 및 자궁내막암과 같은 [19][20]공격적인 형태의 자궁암에서도 발생하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어 HER2는 위암[21][22] 환자의 약 7-34%와 침관암의 30%에서 과다 [23]발현된다.

HER2는 열원소화되며, 대부분의 경우 유방, 고환배아세포, 위 및 식도 종양과 관련된 원형유전자 GRB7과 공증화된다.

HER2 단백질은 종양 발생에 역할을 [24][25]할 수 있는 세포막에서 클러스터를 형성하는 것으로 나타났다.

증거는 또한 EGFR 표적 암 약물인 cetuximab에 [26]대한 내성에 HER2 시그널링을 포함시켰다.

HER2의 높은 발현은 식도선암에서 [27]더 나은 생존과 관련이 있다.

HER2 복사번호의 높은 증폭은 위심장선암 환자의 생존시간에 긍정적으로 기여한다.[28]

돌연변이

또한 리셉터의 리간드 비의존적 발화를 일으키는 다양한 구조적 변화가 확인되었다.HER2는 다양한 종양에서 발견되며, 이러한 종양 중 일부는 HER2의 막 통과 도메인을 지정하는 순서로 점 돌연변이를 가지고 있다.트랜스막 도메인에서 글루탐산에 발린을 치환하면 배위자가 [29]없을 때 이 단백질의 구성 이량화 결과를 초래할 수 있다.

HER2 돌연변이는 비소세포 폐암(NSCLC)에서 발견되었으며 직접 [30]치료가 가능하다.

약물 표적으로서

HER2는 모노클로널 항체 트라스투주맙(Herceptin으로 판매)의 표적이다.Tastuzumab은 HER2가 과다 발현된 암에만 효과가 있다.항암치료를 [31]받고 있는 HER2 양성 유방암 환자 모두에게 1년간의 트라스트주맙 치료를 권합니다.12개월의 트라스트주맙 요법이 최적이다.무작위 시행은 12개월을 초과하는 추가 편익이 없는 반면, 6개월은 12개월보다 낮은 것으로 나타났다.Tastuzumab은 매주 또는 [32]3주마다 정맥주사로 투여된다.

HER2에 대한 트라스트주맙 결합의 중요한 하류 효과는 세포 [33]증식을 멈추게 하는 단백질인 p27의 증가이다.HER2 수용체와 HER3 수용체의 이량화를 억제하는 또 다른 모노클로널 항체인 페르투주맙은 2012년 6월 트라투주맙과 함께 사용하도록 FDA에 의해 승인되었다.

2015년 11월 현재, HER2+ 전이성 유방암에 대한 새로운 표적제(예: 마르게턱시맙)[34]에 대한 임상시험이 진행 중이며 최근에 완료되었다.

또한 NeuVax(Galena Biopharma)는 HER2를 발현하는 암세포를 목표로 하여 파괴하도록 "킬러" T세포를 지시하는 펩타이드 기반 면역치료제이다.임상 3상에 진입했습니다.

ER-/HER2+ 유방암에 비해 ER+(에스트로겐 수용체 양성)/HER2+ 환자는 실제로 PI3K/AKT 분자 [35]경로를 억제하는 약물로부터 더 많은 이익을 얻을 수 있는 것으로 밝혀졌다.

HER2의 과잉발현도 다른 유전자의 증폭으로 억제할 수 있다.어떤 유전자가 이러한 바람직한 효과를 가질 수 있는지를 발견하기 위한 연구가 현재 진행 중이다.

HER2의 발현은 에스트로겐 수용체를 통한 신호 전달에 의해 조절된다.일반적으로 에스트라디올과 타목시펜은 에스트로겐 수용체를 통해 작용하여 HER2의 발현을 하향 조절한다.단, 공동활성화제 AIB-3의 비율이 코어프레셔 PAX2의 비율을 초과하면 타목시펜 존재 하에서 HER2의 발현이 업 레귤레이터 되어 타목시펜 내성 유방암으로 [36][37]이어진다.

유방세포에서의 Her2 및 Her3 분포(3D Dual Color Super Resolution Microscopy SPDMphymod/LIMON, Alexa 488 및 568로 표시)

진단

암 생검

HER2 검사는 유방암 환자에 대해 예후를 평가하고 트라스트주맙 치료에 대한 적합성을 판단하기 위해 수행됩니다.트라스투주맵은 비용이 많이 들고 심장 [38]독성과 관련이 있기 때문에 HER2 양성 개체로 제한되는 것이 중요하다.HER2 양성 종양의 경우 트라스트주맙의 위험이 유익성보다 분명히 크다.

3기로 확인된 환자의 유방암 조직에 염색된 2개입니다
염색은 연속적인 갈색의 세포막으로 보입니다.

테스트는 일반적으로 미세한 니들 흡입, 코어 바늘 생검, 진공 보조 유방 생검 또는 외과적 절제를 통해 얻은 유방 생검 샘플에 대해 수행됩니다.면역 조직 화학은 샘플에 존재하는 HER2 단백질의 양을 측정하는 데 사용됩니다.이 분석의 예로는 HercepTest, Dako, Glostrup 및 덴마크가 있습니다.샘플은 세포막 염색 패턴에 따라 점수가 부여됩니다.

면역 조직 화학
스코어[39][40] 상태[39][40] 양식
0 HER2 음성
(존재하지 않음)		 HER2 단백질 [41]발현에 음성입니다.
1+ 어떤 [41]종양 세포든 막이 약하거나 불완전하게 변색됩니다.
2+ 경계선/등가점
  • 균일하지 않거나 강도가 약하지만 최소 10%의 [40][41]세포에 원주 분포를 갖는 완전한 막 염색.

또는

  • 종양세포의 30%[41] 이하에서 균일하고 강렬한 막이 염색됩니다.
3+ HER2 양성 침습성 종양세포의 30%[40][41] 이상이 균일한 강막염색입니다.

IHC 결과가 불분명한 검체는 현장 형광 하이브리드제이션(FISH)을 사용하여 검증해야 한다.FISH는 IHC보다 더 신뢰할 수 있다고 생각되는 유전자의 복제 수를 측정하는데 사용될 수 있다.[42]

혈청

HER2의 세포외 도메인은 종양세포 표면에서 떨어져 나와 순환으로 들어갈 수 있다.효소연계면역흡수분석(ELISA)에 의한 혈청 HER2의 측정은 생체검사보다 HER2 상태를 결정하는 훨씬 덜 침습적인 방법을 제공하며, 결과적으로 광범위하게 연구되어 왔다.지금까지의 결과는 혈청 HER2 농도의 변화가 트라스트주맙 [43]치료에 대한 반응을 예측하는 데 유용할 수 있다는 것을 시사했다.그러나 트라스트주맙 치료의 적격성을 판단하는 능력은 [44]명확하지 않다.

상호 작용

HER2/neu는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

「 」를 참조해 주세요.

  • Ann Marie Rogers, Herceptin을 제공하기 위해 영국 NHS 캠페인을 벌였습니다.
  • SkBr3 셀 회선, HER2 오버프레스

레퍼런스

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