약물 저항성

Drug resistance
이 기사는 약의 효과에 대한 병원체 내성에 관한 것이다. 약의 효과에 대한 인간 내성은 약물 내성을 참조하십시오.
약물 내성을 설명하는 예시 다이어그램.

약물 내성은 질병이나 상태를 치료할 때 항균제나 항소포화성 물질과 같은 약물의 효과가 감소하는 것이다.[1] 이 용어는 병원균이나 암이 "획득했다", 즉 저항이 진화했다는 저항의 맥락에서 사용된다. 항균저항과 항비소성저항은 임상치료에 도전하고 연구를 추진한다. 유기체가 한 가지 이상의 약물에 내성이 있을 때는 다약에 내성이 있다고 한다.

특히 항생제 내성의 발달은 특정한 박테리아 분자(대부분 항상 단백질)만을 대상으로 하는 약에서 비롯된다. 그 약물은 매우 구체적이기 때문에, 이들 분자의 어떤 돌연변이도 그 파괴 효과를 방해하거나 부정하여 항생제 내성을 야기할 것이다.[2] 게다가, 가축의 농사에 항생제가 남용되는 것에 대한 우려가 높아지고 있는데, 이는 유럽연합에서만 인간에게 분배된 양의 3배를 차지하기 때문에, 초저항성 박테리아의 발육으로 이어지고 있다.[3][4]

박테리아는 항생제가 표적이 된 효소를 변경할 뿐만 아니라 효소를 사용하여 항생제 자체를 변형시켜 중화시킬 수 있다. 표적 변화 병원균의 예로는 포도상구균 아우레우스, 반코마이신 내성 장내성, 마크로라이드 내성 스트렙토코쿠스가 있으며, 항생제 변형 미생물의 예로는 필로모나스 에어로기노사와 아미노글리코박터 내성 아시네토박터 바우만니가 있다.[5]

요컨대, 정부와 제약업계의 협력적인 노력이 부족하고, 신약의 개발을 앞지르는 속도로 저항력을 개발할 미생물의 선천적인 역량과 함께, 생존 가능한 장기적 항미생물 치료제 개발을 위한 기존 전략이 결국 실패할 수밖에 없음을 시사한다. 대체 전략이 없다면, 병원성 미생물에 의한 약물 내성의 획득은 21세기에 인류가 직면한 가장 중요한 공중 보건 위협 중 하나로 떠오를 것이다.[6] 항생제 내성의 가능성을 줄일 수 있는 가장 좋은 대체 공급원으로는 프로바이오틱스, 프리바이오틱스, 식이섬유, 효소, 유기산, 식물유전학 등이 있다.[7][8]

종류들

약물, 독소 또는 화학적 저항은 진화의 결과물이며 모든 살아있는 유기체에 가해지는 압력에 대한 반응이다. 개별 유기체는 사용되는 약물에 대한 민감도가 다양하며, 어떤 유기체는 약물 치료에서 살아남을 수 있을 것이다. 따라서 약물 내성이 있는 특성은 후속 자손에 의해 유전되어 더 약물에 내성이 있는 집단을 낳는다. 사용된 약물이 전체 표적 모집단에서 성 생식이나 세포분열 또는 수평 유전자 전이를 불가능하게 하지 않는 한 약물에 대한 저항은 필연적으로 뒤따를 것이다. 이것은 일부 세포가 화학요법에 사용되는 약물에 대한 내성을 발달시킬 수 있는 암종양에서 볼 수 있다.[9] 화학요법은 종양 근처에 있는 섬유질 덩어리가 많은 양의 WNT16B 단백질을 생성하게 한다. 이 단백질은 약물에 강한 암세포의 성장을 촉진한다.[10] 마이크로RNA는 또한 암세포의 후천적 약물 내성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌으며 이는 치료 목적으로 사용될 수 있다.[11] 2012년 말라리아는 동남 아시아와 사하라 이남 아프리카에서 다시 위협이 되고 있으며, 플라스토듐 팔시파룸의 내성균종은 보건당국에 엄청난 문제를 제기하고 있다.[12][13] 나병은 댑손에 대한 저항력이 증가하는 것을 보여 왔다.

단일 세포 유기체들 사이에 저항력을 공유하는 빠른 과정이 존재하며, 특히 바이오필름 상태에서 유전자의 직접 교환이 이루어지는 수평적 유전자 전이라고 불린다.[14] 이와 유사한 무성법을 균류에서 사용하며 "기생성"이라고 부른다. 약물 내성 균주의 예는 박테리아와 바이러스, 내성균과 외성균, 식물, 곰팡이, 절지동물,[16][17] 포유류,[18] 조류,[19] 파충류,[20] 물고기, 양서류 등의 미생물에서[15] 발견된다.[20]

가정 환경에서, 유기체의 내성이 생긴 변종 bleach,[21]tooth-brushing의 사용과 같이 외관상으로는 안전한 활동과에서 일어날지도 모르mouthwashing,[22]항생제, 살균제, 세제, 샴푸, 비누, 특히 항균 soaps,[23][24]hand-washing,[25]표면 스프레이, deodorants,의 응용 프로그램의 사용.sunblocks고 c오스메틱 또는 건강 관리 제품, 살충제 및 딥.[26] 이러한 준비물에 포함된 화학물질은 유익한 유기체를 해치는 것 외에도, 의도적으로 또는 부주의하게 저항력을 개발할 가능성이 있는 유기체를 목표로 삼을 수 있다.[27]

메커니즘

미생물이 항균제에 대한 내성을 보이는 네 가지 주요 메커니즘은 다음과 같다.[28][29]

  1. 약물 불활성화 또는 개조: 예: β-락타마제 생산을 통한 일부 페니실린 내성 박테리아에서 페니실린 G의 효소 불활성화.
  2. 대상 사이트 변경: 예를 들어, MRSA 및 기타 페니실린 내성 박테리아에서 페니실린 결합 대상 사이트인 PBP 변경.
  3. 대사 경로의 변경: 예를 들어, 일부 설포나미드에 내성이 있는 박테리아는 설포나미드에 의해 억제된 박테리아에서 엽산과 핵산을 합성하기 위한 중요한 전구체인 파라아미노벤조산(PABA)을 필요로 하지 않는다. 대신에, 포유류 세포와 마찬가지로, 그들은 미리 형성된 엽산을 이용하는 쪽으로 방향을 튼다.
  4. 약물 축적 감소: 약물 투과성을 감소시키고/또는 세포 표면 전체에 걸쳐 약물의 활성 유출(펌핑 아웃)을 증가시킴

획득한 약물 내성의 메커니즘:[30]

[31]

메커니즘 항균제 약물 작용 저항의 메커니즘
약물을 파괴 아미노글리코사이드

베타락탐 항생제(페니실린 및 세팔로스포린)

클로로페니콜


30S 리보솜 서브유닛에 바인딩하여 단백질 합성을 억제

페니실린 결합 단백질에 결합, 펩티도글리칸 합성 억제

50S 리보솜 서브 유닛에 바인딩하여 펩타이드 결합 형성 억제

플라스미드는 약물을 화학적으로 변화시키는 효소(예: 아세틸화 또는 인산화)를 암호화하여 비활성화시킨다.

플라스미드는 베타락탐 링을 여는 베타락타마아제를 인코딩하여 비활성화한다.

플라스미드는 약물을 아세틸화하는 효소를 암호화하여 비활성화시킨다.

약물 목표 변경 아미노글리코사데스

베타락탐 항생제(페니실린 및 세팔로스포린)

에리트로마이신

퀴놀로네

리팜핀

트리메토프림

30S 리보솜 서브유닛에 바인딩하여 단백질 합성을 억제

페니실린 결합 단백질에 결합, 펩티도글리칸 합성 억제

50S 리보솜 서브유닛에 바인딩하여 단백질 합성을 억제

DNA 합성에 필수적인 효소인 DNA topoisomerase에 결합

RNA 중합효소에 결합, RNA 합성 시작 억제

디하이드로폴레이트 효소가 감소하여 엽산 경로를 차단함

박테리아는 그 약에 속박되지 않는 변형된 30S 리보솜을 만든다.

박테리아는 그 약에 속박되지 않는 변형된 페니실린 결합 단백질을 만든다.

박테리아는 약물에 결합되지 않는 50S 리보솜의 형태를 만든다.

박테리아는 약물에 결합되지 않는 변형 DNA 토포아세포를 만든다.

박테리아는 약물에 결합되지 않는 변형된 중합효소를 만든다.

박테리아는 약물에 결합하지 않는 변형 효소를 만든다.

약물 입력을 억제하거나 약물 제거 페니실린

에리트로마이신

테트라사이클린

페니실린 결합 단백질에 결합, 펩티도글리칸 합성 억제

50S 리보솜 서브유닛에 바인딩하여 단백질 합성을 억제

30S 리보솜 서브유닛에 바인딩, tRNA 차단으로 단백질 합성을 억제

박테리아는 외부 막 포린 단백질의 형상을 바꾸어 약물이 세포 안으로 들어가는 것을 막는다.

새로운 막 운반 시스템은 약물이 세포 안으로 들어가는 것을 막는다.

새로운 막 운반 시스템은 세포에서 약물을 펌프질한다.

대사비

생물학적 비용은 기능 달성에 필요한 에너지 신진대사의 증가를 측정하는 척도다.

약물 내성은 이 개념과 관련이 있는 병원균(박테리아,[33] 내포자충, 종양 세포)에서 대사 가격이[32] 높다. 바이러스에서 동등한 "비용"은 게놈의 복잡성이다. 대사 비용이 높다는 것은 항생제가 없을 때 내성 병원균이 취약한 병원균에 비해 진화적 적합성을 떨어뜨린다는 것을 의미한다.[34] 항생제가 없는 환경에서는 약물 내성 적응이 거의 보이지 않는 이유 중 하나이다. 그러나 항생제가 있는 상황에서 생존의 이점은 높은 신진대사 비용을 상쇄하고 저항성 균주의 증식을 가능하게 했다.

치료

인간의 경우, ABCB1 유전자는 세포 수준의 핵심 의약품 운반체인 MDR1(p-glycoprotein)을 암호화하고 있다. MDR1이 과압되면 약물 내성이 높아진다.[35] 따라서 ABCB1 수준은 모니터링할 수 있다.[35] ABCB1 발현 수준이 높은 환자의 경우 메트포민 같은 2차 치료제를 1차 약물 치료와 함께 사용하면서 어느 정도 성공을 거두고 있다.[35]

오늘날 널리 퍼진 문제를 나타내는 항생제 내성을 위해, 박테리아 항생제 내성의 메커니즘을 차단하기 위해 고안된 약물이 사용된다. 예를 들어 베타락탐 항생제(페니실린, 세팔로스포린 등)에 대한 박테리아 저항성은 특정 베타락타마제(베타락탐을 분해하는 효소군)에 의해 파괴되기 쉬운 나프실린과 같은 항생제를 사용함으로써 우회할 수 있다.[36] 베타락탐 박테리아 저항성 역시 클라불란산 등 베타락타마제를 차단하는 약물과 함께 베타락탐 항생제를 투여해 항생제가 먼저 파괴되지 않고 효과를 볼 수 있도록 하는 방법으로 대처할 수 있다.[37] 최근, 연구원들은 박테리아 배출 펌프를 억제하는 새로운 약의 필요성을 인식했다. 박테리아 세포에서 항생제의 분자를 내보내 베타 락탐, 퀴놀론, 클로로페니콜, 트리메토프림과 같은 여러 항생제에 대한 내성을 유발한다.[38][39] 때때로 다른 종류의 항생제 조합이 시너지 효과를 발휘하기도 한다; 즉, 항생제 하나에만 내성이 있을 수 있는 박테리아와 효과적으로 싸우기 위해 함께 작용한다.[40]

내성균의 파괴는 특정 박테리오파지(세균을 죽이는 바이러스)를 사용하는 페이지 요법으로도 달성할 수 있다.[41]

참고 항목

참조

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외부 링크