폴리에스트라디올인산염

Polyestradiol phosphate
Polyestriol phosphate 또는 Estradiol phosphate와 혼동해서는 안 된다.
폴리에스트라디올인산염
Polyestradiol phosphate.svg
Estradiol phosphate molecule ball.png
폴리 에스트라디올 인산염(위) 골격구조 및 에스트라디올 인산염(아래) 볼 앤 스틱 모델
임상 데이터
상호에스트라두린
기타 이름PEP;에스트라디올인산폴리머;에스트라디올17β-인산폴리머;에스트라디올인산폴리머;레오-114
AHFS/Drugs.com국제 의약품명
임신
카테고리
  • 금기[1] 사항
루트
행정부.		근육내 주사[1][2]
약물 클래스에스트로겐, 에스트로겐
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • 일반 : ( (처방만)
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티IM: 높음
단백질 결합에스트라디올: ~98 % (알부민 및 [3][4][1])
대사주로 간에서 신장, 생식선 및 근육(인산가수분해효소에 [1]의해)의 정도가 낮다.
대사물에스트라디올, 인산 및 에스트라디올[5][6] 대사물
반감기 제거PEP: 70일(10주)[7]
에스트라디올: 1~2시간[8]
배설물소변([1]공역체로서)
식별자
  • 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,인산을포함한폴리머
CAS 번호
PubChem SID
드러그뱅크
켐스파이더
  • 없음.
유니
케그
첸블
화학 및 물리 데이터
공식(C18H23O4P)n
(n = 변수, n = 13)
몰 질량폴리머:변수
반복 단위: 334.347 g/mol
녹는점195 ~ 202 °C (383 ~396 °F)
(표준)

에스트라두린이라는 상표명으로 판매되는 PEP는 남성 전립선암 치료에 주로 사용되는 에스트로겐 약물이다.[1][9][2][10]그것은 또한 여성 유방암 치료, 낮은 에스트로겐 수치와 갱년기 증상 치료를 위한 호르몬 치료의 구성 요소, 그리고 트랜스젠더 [1][11]여성을 위한 여성화 호르몬 치료의 구성 요소로서도 사용됩니다.4주에 [1][2][12]한 번씩 근육에 주사하여 투여한다.

PEP의 일반적인 부작용으로는 두통, 유방 압통, 유방 발달, 여성화, 성기능 장애, 불임, 질 [1][2]출혈 등이 있다.PEP는 에스트로겐이므로 에스트라디올과 [2][6][5]같은 에스트로겐의 생물학적 표적인 에스트로겐 수용체의 작용제이다.그것은 폴리머 형태의 에스트로겐 에스테르이며 [2][12][5][6]체내에서 에스트라디올의 매우 오래 지속되는 프로드러그입니다.체내에서 PEP의 50%가 제거되는 데 걸리는 시간은 2개월 [7]이상이다.PEP는 에스트라디올로 변환됨으로써 작용하기 때문에 자연스럽고 생물학적인 형태의 [5][2]에스트로겐으로 여겨진다.PEP와 같은 비경구 에스트라디올 에스테르의 안전성 프로파일은 에티닐에스트라디올 및 디에틸스틸베스트롤과 [2]같은 합성 경구 에스트로겐에 비해 크게 개선되었다.

PEP는 1953년경에 발견되어 [12][13][14]1957년 미국에서 의료용으로 도입되었다.에스트라디올 운데실레이트, 에스트라디올 발라테와 함께, 미국과 유럽에서는 전립선암을 [15]가진 남성을 치료하기 위한 비경구 형태의 에스트로겐으로 자주 사용되어 왔다.그러나 미국에서는 [13][16]더 이상 사용할 수 없습니다.

의료 용도

참고 항목: 에스트라디올(의약품) » 의료용

PEP는 남성의 [1][2]전립선암 에스트로겐 치료를 위한 근육 내 주사로 사용된다.폐경 [1][17][18]후 5년 이상 경과한 여성의 유방암 치료에도 사용된다.또한 PEP는 여성의 [1]저나다증이나 폐경 등으로 인해 에스트로겐 수치가 낮은 호르몬 대체 요법에 사용됩니다.트랜스젠더 [11][19]여성의 호르몬 치료에도 사용된다.PEP는 고용량 에스트로겐 [2]요법의 한 형태이다.주사 후 최소 [20][7]수개월에 걸쳐 매우 천천히 활성제 에스트라디올을 방출합니다.

PEP는 915명의 [21][22]환자를 대상으로 한 대규모 무작위 임상 시험에서 전립선암 치료를 위한 복합 안드로겐 차단(CAB; 거세+플루타미드)과 비교되었다.18.5개월의 경우, 두 치료 [21][22]방식 간에 생존 또는 심혈관 독성에 차이가 없었다.이러한 발견들은 비경구 형태의 에스트라디올이 전립선암 [21][22]치료에서 안드로겐 결핍 치료(ADT)와 관련하여 유사한 효과와 안전성을 가질 수 있다는 것을 암시한다.또한 에스트로겐은 ADT에 비해 뼈 손실 및 골절, 핫플래시, 성기능 및 삶의 질 측면에서 상당한 이점을 가질 수 있을 뿐만 아니라 아날로그 [21][22]치료법에 비해 비경구적 형태의 에스트라디올을 통해 상당한 비용 절감 효과를 얻을 수 있다.한편, 유방 압통 및 여성유방증은 에스트로겐과 함께 매우 높은 비율로 발생하는 반면, 거세와 [23]CAB는 발병률이 낮습니다.그러나 에스트로겐이 있는 여성유모증은 일반적으로 심각도가 경미하거나 중간 정도이며 보통 약간의 [2]불편함만 있다.또한 유방 예방 조사로 에스트로겐에 의한 여성유방증을 예방하거나 [2]유방절제술로 교정할 수 있다.

PEP는 전립선암 치료를 위해 160mg/월(3개 연구)과 240mg/월(4개 연구)[24]의 용량으로 연구되었다.PEP는 160mg/월의 용량에서 테스토스테론 수치를 불완전하게 억제하여 거세율 범위에 도달하지 못하며, 질병의 [24][2]진행을 늦추는 데 있어 고관절제술에 비해 현저히 떨어진다.반대로 240mg/월의 용량에서 PEP는 고환절제술과 유사하게 거세액 범위 내에서 테스토스테론 억제를 더 크게 하며, [24][2]효과 면에서 고환절제술과 동등하다.

남성의 전립선암의 경우, PEP는 에스트라디올 [1]수치를 빠르게 증가시키기 위해 처음 2~3개월 동안 보통 4주마다 80에서 320mg의 용량으로 투여된다.이후 에스트라디올 수치를 유지하기 위해 임상 소견과 실험실 [1]매개변수에 따라 4주마다 용량을 40~160mg으로 낮췄다.여성의 유방암과 낮은 에스트로겐 수치는 [1]4주마다 40-80mg이다.트랜스젠더 여성의 경우, [11][19][25][5]복용량은 4주마다 80에서 160mg입니다.

이용 가능한 폼

PEP는 약병 및 앰플 단독으로 또는 메피바카인 및/또는 니코틴아미드(비타민B3)와 조합하여 근육 [1][26][27]내 주입에 의한 투여를 통해 제공되며, 또한 약병 및 앰플에 분말 또는 수용액의 형태로 제공된다.메피바카인은 국소 마취제이며 [1]PEP 주입 시 타는 듯한 느낌을 피하기 위해 사용됩니다.에스트라두린의 각 바이알/앰플은 PEP 80mg, 염산메피바카인 5mg, 니코틴아미드 40mg, 물 [27]2mL를 포함한다.

금지 사항

참고 항목: 에스트라디올(약물) » 금지 사항

PEP의 금기는 에스트라디올의 금기와 거의 동일하며 다음을 포함한다.[1][28][29][30][31]

부작용

참고 항목: 에스트라디올(의약품) ① 부작용

PEP의 부작용에 대한 체계적인 연구가 부족하다.[1]그러나 그 부작용은 에스트라디올 및 기타 에스트라디올 에스테르와 [1]동일하다고 가정한다.PEP의 부작용은 부분적으로 [1]성에 의존한다.일반적이거나 빈번한 부작용으로는 두통, 복통, 메스꺼움, 발진, 가려움증, 성욕 상실, 발기부전, 유방 압통, 여성화, 탈마스크린화, 불임, 질 출혈 또는 [1][32]반점이 포함된다.가끔 또는 드물게 발생하는 부작용으로는 나트륨과 수분 유지, 부종, 과민성, 가슴 긴장, 우울증, 어지럼증, 시각 장애, 두근거림, 소화불량, 홍반 결절, 두드러기, 흉통 [1]등이 있다.PEP의 다른 모든 부작용은 [1]드문 것으로 간주된다.

PEP의 희귀한(<>0.1%)부작용 체중 증가, 손상된 포도당 내성, 기분 변화( 들뜬 행복감이나 우울증), 떨림, 피로, 두통, 편두통, 콘택트 렌즈의 과민증, 고혈압, 혈전증, 정맥염, 혈전 색전증, 심부전, 심근 경색, 구토, 팽창감, 담즙 울체성을 포함하는 것으로 간주된다.네.미간염, 담석증, 아미노기 전이효소 및 빌리루빈의 일시적 증가, 홍반 다형성, 과색소 침착, 근육경련, 월경장애, 질 분비물, 월경전 증상, 유방확대, 고환위축, 메피바카인 주사부위로 인한 알레르기 반응(예: 두드러기, 기관지 천식, 아나필락틱 쇼크)티온(예: 통증, 멸균 농양, 염증 침투)[1]

혈전 색전증 및 기타 심혈관계 합병증은 주로 에티닐에스트라디올 및 디에틸스틸베스트롤과 같은 합성 경구 에스트로겐과 관련이 있기 때문에,[1][2] 그것들은 PEP와 같은 비경구 생물학적 형태의 에스트로겐과 함께 훨씬 덜 자주 발생한다.

심혈관 효과

PEP는 응고 인자에 대해 바람직하지 않은 영향을 최소화하며 혈전의 위험을 거의 또는 [33][34]전혀 증가시키지 않는 것으로 생각된다.이는 에스트라디올 수치가 고용량(320mg/월) PEP [35]치료로 700pg/mL의 고농도에 도달할 수 있다는 사실에도 불구하고 발생한다.또한 디에틸스틸베스트롤 및 에티닐에스트라디올과 같은 경구 합성 에스트로겐과는 대조적이며, 이는 전립선암에서 [33][34][6]테스토스테론 수치를 달성하기 위해 사용되는 높은 용량에서 응고 인자와 높은 혈전 비율을 생성한다.두 가지 치료법의 차이는 PEP의 생물학적 동일성과 비경구적 특성과 간 단백질 [33][34][6]합성에 미치는 영향이 미미하기 때문이다.PEP는 특정 프로응고 [33][34]단백질의 수치 감소로 인해 실제로 혈전의 위험을 줄일 수 있다.PEP는 간 생성이나 프로응고 인자의 수준을 증가시키지는 않지만 혈전 색전 및 심혈관 [2]합병증의 잠재적 위험을 나타낼 수 있는 항응고 항트롬빈 III의 수준을 유의하게 감소시키는 것으로 확인되었다.한편, PEP는 HDL 콜레스테롤 수치를 유의하게 증가시키고 관상동맥 [2]질환을 예방하는 것으로 생각되는 변화인 LDL 콜레스테롤 수치를 유의하게 감소시킨다.PEP는 HDL과 LDL 콜레스테롤 수준에 대한 유익한 효과로 인해 낮은 용량(예: 하루 160mg)에서 심혈관 건강에 유익한 영향을 미칠 수 있지만, 지혈에 대한 불리한 용량 의존적 영향, 즉 항트롬빈 [2]III으로 인해 높은 용량(예: 하루 240mg)에서는 무색하게 된다.

남성들의 전립선암에 대한 PEP의 소규모 초기 시범 연구들은 [33]치료와 함께 심혈관계 독성을 발견하지 못했다.특히 160mg/월의 PEP 복용량은 심혈관 [2]합병증의 위험을 증가시키지 않는 것으로 보인다.실제로 이 [2]용량에서 심혈관 사망률에 대한 잠재적인 유익한 효과가 관찰되었습니다.그러나 이후 대규모 연구에서 240mg/월의 더 높은 용량에서 PEP는 전립선암으로 [33][34][2]치료된 남성의 GnRH 조절제 및 장구절제술에 비해 심혈관 질환률을 유의하게 증가시키는 것으로 밝혀졌다.PEP 치료를 통한 심혈관 질환의 증가는 허혈성 심장 질환과 심장 분해, 특히 심부전을 포함한 [34][36][37]비치명적인 심혈관 사건의 증가 때문이다.반대로, PEP는 GnRH 조절기 및 고관절제술에 [33][34]비해 심혈관 사망률을 유의하게 증가시키는 것으로는 발견되지 않았다.또한, 수치적으로 더 많은 기존 심혈관 질환 환자가 한 대규모 연구에서 PEP 그룹에 무작위 추출되었고(17.1% 대 14.5%; 유의성은 보고되지 않음), 이는 [34]PEP에서 관찰된 심혈관 질환 발생률 증가에 기여했을 수 있다.어떤 경우든, 일부 연구는 PEP에 의한 심혈관 질환 증가율이 주로 치료 초기 1~2년에 국한된다는 것을 밝혀낸 반면, 한 연구는 치료 [33]기간 3년에 걸쳐 지속적으로 심혈관 질환률이 증가했다는 것을 발견했다.10년 이상에 걸쳐 예측된 종적 위험 분석은 장기 치료로 PEP의 심혈관 위험이 역전될 수 있으며,[33] GnRH 조절제 및 장구절제술에 비해 결국 심혈관 위험이 유의미하게 감소할 수 있음을 시사했다.

PEP의 심혈관 독성은 디에틸스틸베스트롤, 에티닐에스트라디올과 같은 경구 합성 에스트로겐에 비해 크게 낮아 정맥 및 동맥 혈전 색전증 위험을 증가시켜 일과성 허혈성 발작, 뇌혈관 사고(뇌졸중), 심근경색(심장 발작)의 위험을 증가시키고 서브(심장발작)을 일으킨다.심혈관계 [33][34]사망률의 증가입니다PEP 및 고선량 경피 에스트라디올 [38]패치와 같은 비경구 형태의 에스트라디올의 상대적으로 심혈관 독성이 적은 것은 간 응고 [33][34]인자에 대한 영향이 없기 때문이라고 생각된다.

과다 복용

참고 항목: 에스트라디올(약) » 과다 복용

급성 독성 연구는 [1]PEP 과다 복용에 따른 급성 부작용의 위험을 나타내지 않았다.마우스에서 PEP의 중간 치사량(LD)은50 약 700mg/[39]kg이다.PEP는 독성이 [39]관찰되지 않은 암환자에게 수개월 동안 총 2,000~3,000mg을 투여하였다.약물 과다 복용의 가장 가능성이 높은 징후는 가역적 여성화,[1] 즉 여성성 여성화이다.에스트로겐 과다 복용의 다른 증상으로는 메스꺼움, 구토, 팽창, 체중 증가, 수분 유지, 유방 압통, 질 분비물, 무거운 다리, 그리고 다리 [28]경련이 있을 수 있습니다.이러한 부작용은 에스트로겐 [28]복용량을 줄임으로써 줄어들 수 있다.PEP [1]과다 복용에 대한 특별한 해독제는 없다.PEP 과다 복용의 치료는 [1]증상에 근거해야 한다.

상호 작용

참고 항목: 에스트라디올(약) » 상호작용

PEP의 알려진 잠재적 상호작용은 대부분 에스트라디올의 상호작용과 동일하며 다음을 포함한다.[1]

간을 통과하는 첫 번째 경로가 [1]없기 때문에 PEP와의 상호작용은 구강 에스트로겐보다 적을 수 있다.

약리학

약역학

다음 항목도 참조하십시오.에스트라디올의 약리학
에스트라디올, PEP의 활성 형태입니다.

PEP는 폴리머 형태의 에스트라디올 에스테르이며 에스트라디올의 [2][7][5][6]매우 오래 지속되는 프로드러그입니다.에스트로겐 [2][6][5]수용체의 작용제인 에스트로겐이다.PEP는 에스트로겐 [35]활성으로 인해 항안드로겐성 및 기능성 항안드로겐 효과가 있습니다.인산 에스트라디올(마이너스2 OH)에 대응하는 PEP의 단일 반복단위는 인산 C17β [42][15]에스테르 존재로 인해 에스트라디올보다 분자량이 약 23% 높다.PEP는 에스트라디올의 프로드러그이기 때문에 [5]에스트로겐의 자연적이고 생물학적 형태로 간주된다.

PEP는 산성 포스파타아제, 알칼리 포스파타아제 및 히알루로니다제를 포함한 여러 효소의 체외 [43][44][45]억제제입니다.PEP를 에스트라디올과 인산으로 분해하는 포스파타아제(phospatase)가 체내 대부분의 조직에 존재하는 것에 비추어 볼 때, PEP의 긴 제거 반감기와 느린 방출은 다소 [46]놀라운 것으로 알려져 있다.PEP는 그 자체의 [46]신진대사를 억제할 수 있다고 생각된다.

근육주사에 의한 천연 에스트로겐의 효능 및 지속시간
에스트로겐 형태 선량(mg) 용량별 지속시간(mg)
EPD CICD
에스트라디올 아, 솔른 ? – 1 d 미만
오일 솔 40–60 – 1 ~ 2 † 1 ~2 d
Aq. 정지. ? 3.5 0.5 ~ 2 µ 2 ~7 d, 3.5 µ > 5 d
마이크로스프 ? – 1 ~ 30 d
에스트라디올 안식향산염 오일 솔 25–35 – 1.66 22 ~ 3 d, 5 33 ~ 6 d
Aq. 정지. 20 – 10 † 16 ~21 d
에멀전 ? – 10 † 14 ~21 d
에스트라디올 디프로피온산염 오일 솔 25–30 – 5 † 5~8 d
에스트라디올 발라레이트 오일 솔 20–30 5 5 ≈ 7 ~8 d, 10 ≈ 10 ~14 d,
40 ≈ 14 ~21 d, 100 ≈ 21 ~28 d
에스트라디올 벤츠.낙산염 오일 솔 ? 10 10 d 21 d
에스트라디올 시피온산염 오일 솔 20–30 – 5 † 11 ~14 d
Aq. 정지. ? 5 5 † 14 ~24 d
에스트라디올 에난산염 오일 솔 ? 5–10 10 † 20 ~30 d
에스트라디올 디엔산염 오일 솔 ? – 7.5 † > 40 d
에스트라디올 운데실레이트 오일 솔 ? – 10 ~ 20 – 40 ~60 d;
25 ~ 50 60 60 ~120 d
폴리에스트라디올인산염 아, 솔른 40–60 – 40 30 30 d, 80 60 60 d;
160 120 120 d
에스트로네 오일 솔 ? – 1 ~ 2 † 2 ~3 d
Aq. 정지. ? – 0.1 ~ 2 † 2 ~7 d
에스트리올 오일 솔 ? – 1 ~ 2 † 1 ~4 d
인산 폴리에스트리올 아, 솔른 ? – 50 30 30 d, 80 60 60 d
메모 및 소스
주의: 모든 수성 현탁액은 미결정 입자 크기입니다.월경 주기 동안 에스트라디올 생산량은 30–640 µg/d(월 또는 주기당 총 6.4–8.6mg)이다.에스트라디올 안식향산염 또는 에스트라디올 발레이트 질 상피 성숙 용량은 주당 5~7mg으로 보고되었다.에스트라디올 운데실레이트의 효과적인 배란 억제 용량은 월 20~30mg이다.출처:"템플릿"을 참조해 주세요.
근육내 주입에 의한 폴리에스트라디올 인산염 호르몬 수치
  • Estradiol and testosterone levels with a single intramuscular injection of 320 mg polyestradiol phosphate in men with prostate cancer.[7]

    전립선암에 걸린 남성에서 에스트라디올과 [7]테스토스테론 수치는 근육 내 320mg 폴리에스트라디올 인산염의 단일 주입으로 나타난다.

  • Estradiol and testosterone levels with polyestradiol phosphate 160, 240, or 320 mg once every 4 weeks by intramuscular injection in men with prostate cancer.[47]

    에스트라디올과 테스토스테론은 전립선암에 걸린 남성에게 [47]근육내 주사를 통해 4주에 한 번씩 폴리에스트라디올 인산160, 240 또는 320mg을 투여한다.

항나토픽 효과

PEP는 에스트로겐 [36]활성으로 인해 항나트륨 효과가 있습니다.남성에서 테스토스테론 수치를 4주마다 [46]80mg, 160mg, 240mg의 근육 내 투여로 각각 55%, 75%, 85% 억제하는 것으로 밝혀졌다.남성에게 320mg PEP를 한 번 근육 내에 주입하면 3주 이내에 테스토스테론 [7]수치가 거세물 범위(< 50ng/dL) 이내로 억제되는 것으로 밝혀졌다.이는 순환 에스트라디올 수치가 200 pg/mL를 [35]약간 넘는 것과 관련이 있었다.PEP로 달성할 수 있는 테스토스테론 수치를 억제하는 것은 장구절제술과 [48]같다.그러나 평균 약 15 ng/dL인 테스토스테론 농도를 달성하려면 약 500 pg/mL의 에스트라디올 농도가 높았다.[35][48][49]이는 4주마다 근육 내 320mg PEP 용량과 관련이 있으며 90일 치료 [35]시 발생했다.하지만, 4주마다 240mg의 PEP가 결국 거세제 범위에서 [50][51]테스토스테론 수치를 억제하는 것으로 보고되었습니다.

전립선암의 작용 메커니즘

전립선암의 성장은 일반적으로 디히드로테스토스테론(DHT)에 의해 촉진되며, 암이 거세 저항성이 없는 한 안드로겐을 제거함으로써 치료할 수 있다.에스트라디올은 시상하부-뇌하수체-선골 [36][46][7]축에 대한 음성 피드백을 주로 통해 치료상의 이점을 창출한다.이것은 황체화 호르몬의 분비를 막아 고환의 [36][46][7]레이디그 세포에서 테스토스테론 생성을 감소시킵니다.에스트라디올은 또한 성호르몬 결합 글로불린([7]SHBG) 수치를 증가시킴으로써 테스토스테론의 활성 비율을 감소시킨다.또한 전립선암세포에 [52][20]직접 세포독성을 나타낸다.

다른 에스트로겐과의 차이점

SHBG는 1) 4주마다 320mg PEP 주입, 2) 4주마다 320mg PEP 주입 및 150µg/일 경구 에티닐에스트라디올 투여,[35] 3) 장구절제술로 수치이다.
에스트로겐이 응고 인자에 미치는 영향
요인들 구강 에스트로겐a 비경구 에스트로겐b
계수 VII 증가한다 변경 없음
인자 VIII 활동 증가한다 변경 없음
안티트롬빈II 활성 감소하다 감소하다
프로트롬빈 단편 1+2 증가한다 변경 없음
활성단백질C내성 증가한다 변경 없음
피브리노겐 감소하다 변경 없음
각주: = 예, , . = PEP.출처:[34]

에스트로겐은 혈장 단백질, 응고인자, 리포단백질 및 트리글리세리드 [48]합성을 포함한 간 단백질 합성에 영향을 미친다.이러한 영향은 혈전 색전증 및 심혈관 합병증의 위험을 증가시켜 [48]사망률을 높일 수 있습니다.연구에 따르면 전립선암에 [48]대해 에티닐에스트라디올과 디에틸스틸베스트롤과 같은 경구 합성 에스트로겐으로 처리된 남성에서 5년간 심혈관 사망 위험이 14~26%로 현저하게 증가했다.그러나 경구 합성 에스트로겐은 간 단백질 합성에 강한 영향을 미치는 반면, PEP와 같은 비경구 생체 동질 에스트로겐은 간 단백질 합성에 상대적으로 매우 약하거나 심지어 완전히 폐지되었다.[48]이는 경구 투여에 의한 간을 통한 첫 번째 통과를 피하고 생체 동질 에스트로겐이 [48]간에서 효율적으로 불활성화되기 때문이다.따라서 PEP는 최소 240mg/월의 [53]용량으로 간에 최소한의 영향을 미친다.

한 연구에 따르면 전립선암에 걸린 남성에서 320mg/월 근육내 PEP가 SHBG 수치를 166%로 높인 반면, 80mg/월 근육내 폴리에스트라디올 인산염과 150μg/일 경구 에티닐에스트라디올의 조합은 SHBG 수치를 617%로 증가시켜 거의 8배의 증가율과 4배 차이를 보였다.두 가지 치료요법에서.[35][7][54]또한 PEP 전용 그룹에서는 심혈관 합병증이 없었지만, 에티닐에스트라디올로 [7]치료된 그룹에서는 1년 동안 심혈관 합병증의 발생률이 25%였다.또 다른 연구에서는 에스트로겐의 심혈관 부작용에 특히 중요한 단백질인 응고인자 VII의 수준 변화는 발견되지 않았으며, 근육 내 [53]PEP는 240mg/월이었다.이러한 발견은 에티닐에스트라디올과 [7]같은 합성 경구 에스트로겐이 PEP와 같은 비경구 생체 동질적 형태의 에스트로겐과 비교하여 간 단백질 생산에 미치는 엄청난 영향을 보여준다.

원래 PEP는 전립선암 [46][55]치료에 하루 150μg의 경구 에티닐에스트라디올과 함께 월 80mg의 용량으로 사용되었다.이 조합은 심혈관 [48]독성의 상당한 발생률을 발생시키는 것으로 확인되었으며, 일부 [56]출판물에서는 이 독성이 PEP에 부적절하게 기인했다.후속 연구는 독성이 PEP 때문이 아니라 에티닐에스트라디올 성분 [57][46][48]때문이라는 것을 보여주었다.

한 연구에 따르면 전립선암에 걸린 남성의 근육 내 PEP 수치가 약 400pg/mL인 에스트라디올 수치는 성장호르몬 또는 인슐린 유사 성장인자 1 수준에 영향을 미치지 않는 반면 경구 에티닐에스트라디올의 첨가는 성장호르몬 수치를 유의하게 증가시키고 인슐린 유사 성장인자 1 [58][59]수준을 감소시켰다.

약동학

다음 항목도 참조하십시오.에스트라디올의 약동학

PEP는 지속시간이 매우 길며 [35]4주에 한 번씩 근육내 주사를 통해 투여된다.남성의 경우, 근육 내 PEP를 처음 주입하면 에스트라디올 수치가 24시간 내에 빠르게 상승한 후 최소 28일(다음 [35]주입 시간)까지 서서히 상승한다.후속 주입은 최소 6개월까지 [35]에스트라디올 수치가 점진적으로 상당히 축적되는 결과를 초래한다.PEP의 평균 제거 반감기는 약물의 [7]근육 내 용량 320mg으로 70일(10주)인 것으로 밝혀졌다.에스트라디올의 t(최대 농도까지의 시간)는max [7]약 16일이었다.PEP의 지속기간은 약 1개월(단일 투여량 40mg), 2개월(80mg), 4개월(160mg)[60][61][62][63][39]이다.

PEP는 주사 후 몇 시간 이내에 혈류에 도달하고(24시간 후 90%) 순환하며 망상내피 [52]시스템에 축적됩니다.에스트라디올은 매우 [64]느리지만 포스파타아제에 의해 중합체로부터 분리된다.근육내 PEP를 4주에 1회 주입한 남성의 에스트라디올 수치는 160mg으로 약 350pg/mL, 240mg으로 450pg/mL, 320mg으로 약 700pg/mL로 모두 [35]6개월 치료 후 측정되었다.매월 주입하면 6개월에서 12개월 [52]후에 정상 상태의 에스트라디올 농도에 도달한다.에스트라디올은 주로 CYP3A4 및 기타 시토크롬 P450 효소에 의해 간에서 대사되며 간외 [20][1]조직에서는 보다 적은 정도로 대사된다.대사물은 주로 [1]신장을 통해 소변으로 배출된다.

초기 연구에 따르면 4주마다 80mg의 PEP를 투여하면 평균 에스트라디올 수치가 약 400~800pg/[65]mL로 상대적으로 높았다.이러한 수치는 매달 100mg 에스트라디올 운데실산염과 유사하며, 이는 약 500~600pg/[66][67]mL의 에스트라디올 수치를 생성하는 것으로 확인되었다.그 결과, 지금까지 월 80mg의 PEP와 월 100mg의 에스트라디올 운데실레이트가 거의 [68][69][7]동등하다고 알려져 왔다.그러나 후속 연구들은 이 PEP 복용량이 실제로 처음에 [35]증명된 것보다 훨씬 낮은 에스트라디올 수치를 달성한다는 것을 보여주었다.

화학

참고 항목: 에스트로겐 에스테르 및 에스트로겐 에스테르 목록 » 에스트라디올 에스테르

PEP는 [70][15][46][71]폴리머 형태의 에스트라디올(에스트라디올 17β-인산)의 합성 에스트라네스테로이드 및 C17β인산(인산) 에스테르이다.인산 함유 에스트라디올 중합체 또는 에스트라디올 17β-인산 중합체라고도 하며, 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 17β-인산 [15][70][46][71]중합체라고도 한다.PEP의 평균 분자량은 에스트라디올 17β-인산의 [46]약 13회 반복 단위에 해당한다는 것이 초원심검출을 통해 확인되었다.PEP는 폴리머 형태의 [60]에스트리올 및 테스토스테론 에스테르인 인산염(Gynésan, Klimadurin, Triodurin)과 밀접하게 관련되어 있다.ALabhart(62012년 12월).임상 내분비:이론과 연습하세요.스프링거 과학&비즈니스 매체이다.를 대신하여 서명함. 551–.아이 에스비엔 978-3-642-96158-8.때 근육 내에서.(polyestriol 인산염 또는 polyestradiol 인산)(16표) 주어진 에스트라디올, 에스 트리올과 인산의 중합체는 훌륭한 역 액션이 있다.인산 C3과 C17에서 에스트로겐 분자와 macromolecule을 만들기 위해 결합한 것이다.[...]Conjugated 난포 호르몬과 polyestriol과 에스트라디올 인산 또한 정맥 주사로. 수용액에서 수상할 수 있는 화합물이 에스트로겐 꾸준히 인산 부분에서 분열하면서 알칼리성 인산 가수 분해 효소의 작용 때문에 방출된다는 간과 비장에 저장됩니다.[...]작용의 다음 duarations 단일 행정부(WlED, 1954년;LAURITZEN, 1968년):[...]50mgpolyestradiol 인산일 1달 입수되고 난소 호르몬의 정맥 행정부, 하지만, 없고 따라서 실용적인 의의가 있다.;50mgpolyestriol 인산일 1달이 장점 80mgpolyestriol을 제공한다 ph.osphate일 2개월.<>/ref>,[72]그것은 또한polydiethylstilbestrol 인산(상용화되지 않), 중합체의 형태로 디에틸 스틸 베스트 롤 에스테르와 관련된다.[73]

선택한 에스트라디올 에스테르 구조 특성
에스트로겐 구조. 에스터 관련있는
mol. weight		 관련있는
E2 내용b		 로그c P
위치 모이에 유형 길이a
에스트라디올
Estradiol.svg
 – – – – 1.00 1.00 4.0
초산 에스트라디올
Estradiol 3-acetate.svg
 C3 에탄산 직쇄 지방산 2 1.15 0.87 4.2
에스트라디올 안식향산염
Estradiol benzoate.svg
 C3 벤제네카르본산 방향족 지방산 – (~4–5) 1.38 0.72 4.7
에스트라디올 디프로피온산염
Estradiol dipropionate.svg
 C3, C17β 프로판산(×2) 직쇄 지방산 3 (×2) 1.41 0.71 4.9
에스트라디올 발라레이트
Estradiol valerate.svg
 C17β 펜탄산 직쇄 지방산 5 1.31 0.76 5.6–6.3
에스트라디올벤조산낙산염
Estradiol butyrate benzoate.svg
 C3, C17β 벤조산, 낙산 혼합 지방산 – (~6, 2) 1.64 0.61 6.3
에스트라디올 시피온산염
Estradiol 17 beta-cypionate.svg
 C17β 시클로펜틸프로판산 방향족 지방산 – (~6) 1.46 0.69 6.9
에스트라디올 에난산염
Estradiol enanthate.png
 C17β 헵탄산 직쇄 지방산 7 1.41 0.71 6.7–7.3
에스트라디올 디엔산염
Estradiol dienanthate.svg
 C3, C17β 헵탄산(×2) 직쇄 지방산 7 (×2) 1.82 0.55 8.1–10.4
에스트라디올 운데실레이트
Estradiol undecylate.svg
 C17β 운데칸산 직쇄 지방산 11 1.62 0.62 9.2–9.8
스테아린산 에스트라디올
Estradiol stearate structure.svg
 C17β 옥타데카노산 직쇄 지방산 18 1.98 0.51 12.2–12.4
에스트라디올산염
Estradiol distearate.svg
 C3, C17β 옥타데카노산(×2) 직쇄 지방산 18 (×2) 2.96 0.34 20.2
에스트라디올 황산염
Estradiol sulfate.svg
 C3 황산 수용성 복합체 – 1.29 0.77 0.3–3.8
에스트라디올 글루쿠로니드
Estradiol sulfate.svg
 C17β 글루쿠론산 수용성 복합체 – 1.65 0.61 2.1–2.7
인산 에스트라무스틴d
Estramustine phosphate.svg
 C3, C17β 노르무스틴, 인산 수용성 복합체 – 1.91 0.52 2.9–5.0
폴리에스트라디올인산염e
Polyestradiol phosphate.svg
 C3–C17β 인산 수용성 복합체 – 1.23f 0.81f 2.9g
각주: = 탄소 원자의 직선 지방산의 경우 에스테르 길이 또는 방향족 지방산의 경우 탄소 원자의 에스테르 대략 길이.b = 중량별 상대 에스트라디올 함량(즉, 상대 에스트로겐 노출)c = 실험적이거나 예측된 옥탄올/수분할 계수(즉, 친유성/수분할성)PubChem, ChemSpider 및 DrugBank에서 취득.d = 에스트라디올 노르무스틴 인산염이라고도 합니다.e = 인산 에스트라디올 중합체 (~13회 반복 단위)f = 반복 단위당 상대 분자량 또는 에스트라디올 함량.g = 반복 단위(즉, 인산 에스트라디올)의 로그 P.출처:개별 기사를 참조하십시오.

용해성

PEP는 물, 아세톤, 클로로포름, 다이옥산 및 에탄올에서 용해도가 매우 낮지만 염기, 특히 수성 [52]피리딘에서 쉽게 용해된다.

합성

폴리페놀의 폴리인산염과 마찬가지로 PEP는 모노머(이 경우 에스트라디올)와 염화포스포릴로부터 제조할 수 있다.후자는 위치 3의 페놀성 수산기와 위치 17β의 지방족기와 반응한다.결과 중합체의 분자 질량은 일정 시간 후 반응을 방해함으로써 제어할 수 있습니다. 즉, 반응이 더 오래 지속될수록 [64][74]질량은 더 커집니다.

역사

1950년경 실시된 에스트라디올 인산염에 대한 약리학적 실험은 에스트라디올 3,17β-디인산이 신장 알칼리성 [64]인산가수분해효소의 억제제 역할을 한다는 가설을 낳았다.같은 과학자들이 사과나무 [75]잎에서 발견되는 화합물인 포로레틴의 단순한 인산염들을 합성하고 싶었을 때,[74] 그들은 실수로 대신 폴리머를 만들었다.이는 나중에 에스트라디올 이인산염과 동일한 항인산효소 특성을 보이는 것으로 나타났으며, 따라서 원래의 발견은 에스트라디올 인산염 [64]중합체에 의한 오염에 의한 것이라는 가설이 제기되었다.그 결과, 이러한 폴리머가 보다 상세하게 연구되어 1953년[12] PEP가 개발되었고 1957년 미국에서 [13][14][76]의료용으로 도입되었다.PEP는 적어도 2000년까지 미국에서 판매되었지만, 결국 이 나라와 대부분의 다른 국가 또는 [15][13][42][77][78]모든 국가 모두에서 판매 중단되었습니다.

사회와 문화

일반명

Polyestradiol phosphate는 약물과 약물의 총칭입니다.[15][70][42]그것은 또한 개발 코드명 [15][42]Leo-114로도 알려져 있다.

브랜드명

PEP는 에스트라두린 또는 [15][42]에스트라두린이라는 상표명으로만 판매된다.

유용성

다음 항목도 참조하십시오.미국의 에스트로겐 목록
2018년 3월 현재 전 세계 국가에서 폴리에스트라디올 인산염의 가용성.파란색은 현재 판매되고 있으며 녹색은 이전에 판매된 제품입니다.

PEP는 미국 및 오스트리아, 벨기에, 체코, 덴마크, 핀란드, 독일, 이탈리아, 네덜란드, 노르웨이, 러시아, 스페인, 스웨덴, 스위스, 우크라이나 [15][26][1][77][78][14]및 영국을 포함한 유럽 전역에서 널리 판매되고 있습니다.그러나 [13][16]미국에서는 더 이상 제공되지 않으며, 다른 일부 국가에서는 여전히 오스트리아, 벨기에, 덴마크, 핀란드, 네덜란드, 노르웨이, 스웨덴 및 [42][77][78][1]스위스에서 판매되는 것으로 알려져 있습니다.

조사.

PEP는 [79]여성 호르몬 유방 강화의 수단으로 연구되어 왔다.

PEP와 메드록시프로게스테론의 조합은 3개월에 [80][81][82]한 번씩 근육 내 주사에 의해 사용되는 장기간 지속되는 복합 피임약으로 여성들에게 연구되었다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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