디에틸스틸베스트롤

Diethylstilbestrol
디에틸스틸베스트롤
Diethylstilbestrol.svg
Diethylstilbestrol molecule ball.png
임상 데이터
기타 이름DES, 스틸보이스트롤, 스틸베스트롤, (E)-11,12-디에틸-4,13-스틸베네디올
AHFS/Drugs.comMicromedex 상세 소비자 정보
임신
카테고리
  • X
루트
행정부.		구강, 질, 국소, 정맥, 근육내 주사(에스테르로서)
약물 클래스비스테로이드성 에스트로겐
ATC 코드
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티흡수가[1] 잘 된
단백질 결합95%[2] 이상
대사히드록실화, 산화, 글루쿠론화[1][2][3]
대사물• (Z,Z)-디에네스트롤[1]
• 파르옥시프로피온[1]
• 글루쿠로니드[2][3]
반감기 제거24시간[1][4]
배설물소변, 대변[2][3]
식별자
  • 4,4'-[(3E)-헥스-3-엔-3,4-디일]디페놀
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.000.253 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C18H20O2
몰 질량268.356 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
  • Oc2cc(/C(=C(/c1cc(O)cc1)))CC)CC2
  • InChI=1S/C18H20O2/c1-3-17( checkY13-5-9-15)10-6-13)18(4-2)14-7-11-16(20)12-8-14/h5-12, 19-20H, 3-4H2, 1-2-183-17
  • 키: RGLYKWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N checkY
(표준)

디에틸스틸베스트롤(DES)은 비스테로이드성 에스트로겐 약물로, 현재는 거의 [5][6][7]사용되지 않는다.과거에는 재발 유산이력 여성의 임신 지원, 여성의 갱년기 증상 및 에스트로겐 결핍에 대한 호르몬 치료, 남성의 전립선암 치료, 여성의 유방암 치료 등 다양한 [5]징후로 널리 사용되었다.2007년까지 그것은 전립선암과 [8]유방암 치료에만 사용되었다.2011년, 후버와 동료들은 불임, 유산, 자궁외 임신, 전임증, 조기 출산, 사산, 영아 사망, 45세 이전의 폐경, 유방암, 자궁경부암, [9]질암 등 DES와 관련된 부정적인 건강 결과를 보고했다.DES는 구강으로 가장 일반적으로 복용되지만 질, 국소 및 주입과 같은 다른 경로에서도 사용할 수 있었다.

DES는 에스트라디올과 [7]같은 에스트로겐의 생물학적 표적인 에스트로겐 수용체의 작용제 또는 작용제이다.그것은 스틸베스트롤 그룹의 합성 및 비스테로이드성 에스트로겐이며,[7] 천연 에스트로겐 에스트라디올과는 여러 면에서 다릅니다.에스트라디올에 비해 DES는 경구 섭취 시 생체 가용성이 크게 향상되고 신진대사에 대한 저항력이 강하며 간,[7] 자궁 등 신체 특정 부위에서 상대적으로 높은 효과를 보인다.이러한 차이로 인해 DES는 혈전, 심혈관 문제 및 기타 부작용의 위험이 [7]높아집니다.

DES는 1938년에 발견되어 [10][11]1939년에 의료용으로 도입되었습니다.약 1940년부터 1971년까지 임신 합병증과 손실의 [10]위험을 줄일 수 있다는 잘못된 믿음으로 임신부들에게 이 약이 투여되었다.1971년,[10][5] DES는 자궁에서 이 약물에 노출된 소녀들과 여성들에게 희귀한 질 종양인 클리어 세포 암을 일으키는 것으로 나타났다.미국 식품의약국은 이후 임산부 [10][5]치료제로서 DES의 승인을 철회했다.후속 연구는 DES가 [10][12]피폭자의 수명 동안 다양한 유의한 의료 합병증을 일으킬 수 있다는 것을 보여준다.

미국 국립암연구소는[13] DES를 복용한 산모에게서 태어난 여성들에게 정기적으로 특별한 건강검진을 받도록 권고하고 있다.임신 중 DES에 노출된 사람은 일반적으로 "DES 딸"과 "DES 아들"[10][14]이라고 불립니다.DES의 독성 효과가 발견된 이후, DES는 대부분 중단되었고 현재는 대부분 [10][15]더 이상 판매되지 않습니다.

의료 용도

DES는 과거에 다음과 같은 [5][additional citation(s) needed]표시로 사용되었습니다.

DES는 갱년기 호르몬 [26][5]치료에서 하루에 0.2~0.5mg의 용량으로 사용되었다.

남성들에게 전립선암을 치료하기 위해 DES를 사용하는 것에 대한 관심은 [27][28][29][30][31][32][33]오늘날에도 계속되고 있다.그러나 폴리에스트라디올 인산염과 같은 생체 동질 비경구 에스트로겐의 사용은 심혈관 [34][31][33]독성 위험이 훨씬 낮기 때문에 DES와 같은 경구 합성 에스트로겐을 선호한다.전립선암과 더불어 여성의 유방암 치료에 DES를 사용하는 것에 대한 관심이 오늘날에도 계속되고 있다.[35][36]그러나 전립선암의 경우와 유사하게 유방암에 [35][37]DES 대신 에스트라디올과 같은 생체동질 에스트로겐을 사용해야 한다는 주장이 제기되어[who?] 왔다.

경구 DES는 전립선암으로 [38]안드로겐 결핍 치료를 받고 있는 남성의 핫플래시 치료에 효과적이다.

부작용

1일 1mg 이상에서 DES는 메스꺼움, 구토, 복부 불쾌감, 두통 및 팽창(확률 15~50%)[39]을 포함한 높은 부작용 비율과 관련이 있다.

가슴의 변화와 여성화

DES [5][40][41][42][43][44][45][46]치료로 유방 유륜의 색소침착은 종종 매우 어둡고 거의 검은색이다.DES와 같은 합성 에스트로겐에서 발생하는 색소는 [5][40]에스트라디올과 같은 천연 에스트로겐보다 훨씬 크다.그 차이의 메커니즘은 [5]불분명하다.히드록시프로게스테론 카프로에이트와 같은 프로게스토겐은 고용량 에스트로겐 치료에 [47]의해 유발되는 유두과 색소 침착을 감소시키는 것으로 보고되었다.

전립선암 치료를 받은 남성에서 DES는 41~77%[48]의 높은 비율의 여성유방증(유방발달)을 생성하는 것으로 밝혀졌다.

혈전 및 심혈관 문제

전립선암에 걸린 남성을 위한 고용량 에스트로겐 치료의 한 형태로서 DES에 대한 연구에서, 그것은 상당한 심혈관 질환률과 [28][5]사망률과 관련이 있다.위험은 용량에 [28]따라 달라진다.1일 5mg DES의 복용량은 비암 관련(대부분 심혈관)[28] 사망의 36% 증가와 관련이 있다.또한 정맥 혈전 [49]색전증의 발생률은 최대 15%이다.DES의 3mg/일 투여량은 9.6~17%의 혈전 색전증 발병률과 33.[28]3%의 심혈관 합병증 발병률과 관련이 있다.1일 1mg의 낮은 용량 DES는 14.8%의 심혈관 사건으로 인한 사망률과 관련이 있다(구강 절제술의 경우 [28]8.3%에 비해 상대적으로 높다).

기타 장기적인 영향

다음 항목도 참조하십시오.디에틸스틸베스트롤의 선천적 결함

DES는 다양한 장기 부작용과 연계되어 있다. 예를 들어, DES의 위험 증가는

임신 중 치료를 받은 여성 및/[50]또는 그 자손에게.

1993년 포괄적인 동물 연구는 다음과 같은 DES로부터 과도한 부작용을 발견했다.

설치류 연구에 따르면 암컷 생식기 암과 F2 세대에 이르는 기형이 밝혀졌으며, DES [53]산모의 손자녀에게서 성간 생리 주기 불규칙과 같은 부작용의 증거가 있다.또한 증거는 F2아들의 저감소증 [54]등 세대 간 영향을 지적합니다.그러나 현시점에서 인간의 DES 세대 간 영향의 정도는 완전히 파악되지 않았다.

과다 복용

DES는 과거 임상 연구에서 1,500 -[35][55][56] 5,000mg/일의 매우 높은 용량으로 평가되었다.

약리학

약역학

에스트로겐 활성

DES는 에스트로겐입니다. 구체적으로는 두 에스트로겐 수용체 모두의 매우 [57][58]강력한 완전 작용제입니다.ERα와 ERβ에서 각각 [59]에스트라디올 친화력의 약 468%와 295%를 가진다.그러나 ERα와 ERβ에 대해 각각 0.18nM과 0.06nM의 DES 값이 보고되었으며50, 이는 두 수용체에 대한 결합 친화력에도 불구하고 ERα보다 [60]ERβ 활성화에 대한 여러 배 선호도를 시사한다.핵 ER 외에 DES는 비교적 낮은 친화력(약 1,000nM)[61]을 가지지만 G 단백질 결합 에스트로겐 수용체(GPER)의 작용제이다.DES는 에스트라디올과 [62][63]같은 천연 에스트로겐에 기인하는 동일한 생물학적 영향을 모두 생성한다.이것은 자궁, 질, 유선, 뇌하수체,[62][63][64][65] 그리고 다른 조직에서의 영향을 포함한다.

1 mg/day DES의 용량은 전신 에스트로겐의 [1][4]효력 측면에서 50 µg/day 에티닐에스트라디올의 용량과 거의 동등하다.에티닐에스트라디올과 유사하게, DES는 간 단백질 [7]합성에 현저하고 불균형적으로 강한 효과를 보인다.전신 에스트로겐 효력은 미량화된 에스트라디올과 유사한 효력을 가진 에스트로피네이트(피페라진 에스트로겐 황산염)의 약 3.8배인 반면, DES의 간 에스트로피네이트 효력은 에스트로피네이트의 28배(또는 동등한 전신 에스트로겐 효과가 [1]있는 용량에 대해서는 약 7.5배)였다.

DES는 남성의 [66]전립선암 치료에 최소한 세 가지 작용 메커니즘을 가지고 있다.성선 안드로겐 생성 및 항나토픽 효과로 인해 순환 안드로겐 수치를 억제하고, 간 성호르몬 결합 글로불린(SHBG) 생성을 자극하여 SHBG의 순환 수준을 증가시키고, 순환 중인 테스토스테론 및 디히드로테스트스테론(DHT)의 활성 비율을 감소시키며, d를 가질 수 있다.고환과 [66]전립선에 세포독성 효과가 있다.DES는 또한 [66]고용량에서 DNA 합성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.

DES는 약 [67][68]24시간 동안 핵을 보유하는 오래 작용하는 에스트로겐이다.

에스트로겐의 상대적인 구강 효능
에스트로겐 HF VE UCa FSH LH HDL-C SHBG CBG AGT Liver
에스트라디올 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
에스트로네 ? ? ? 0.3 0.3 ? ? ? ? ?
에스트리올 0.3 0.3 0.1 0.3 0.3 0.2 ? ? ? 0.67
황산에스트론 ? 0.9 0.9 0.8–0.9 0.9 0.5 0.9 0.5–0.7 1.4–1.5 0.56–1.7
켤레 에스트로겐 1.2 1.5 2.0 1.1–1.3 1.0 1.5 3.0–3.2 1.3–1.5 5.0 1.3–4.5
황산 에퀼린 ? ? 1.0 ? ? 6.0 7.5 6.0 7.5 ?
에티닐에스트라디올 120 150 400 60–150 100 400 500–600 500–600 350 2.9–5.0
디에틸스틸베스트롤 ? ? ? 2.9–3.4 ? ? 26–28 25–37 20 5.7–7.5
출처 및 각주
비고: 값은 비율이며 에스트라디올을 표준으로 한다(즉 1.0).약어: = 핫 플래시의 임상적 완화.VE =질상피 증식 증가UCa =의 감소 = 레벨의 억제.LH = C수치의 억제 - , , , = 이들 간 단백질의 혈청 수치가 증가한다.간 = 간 에스트로겐 효과와 일반/신생 에스트로겐 효과의 비율(핫 플래시/고나도트로핀).출처:"템플릿"을 참조해 주세요.
구강[data sources 1] 에스트로겐의 효능
컴파운드 특정 용도를 위한 용량([a]통상 mg)
ETD[b] EPD[b] MSD[b] MSD[c] OID[c] TSD[c]
에스트라디올(비미크론) 30 ≥120–300 120 6 - -
에스트라디올(미립자화) 6–12 60–80 14–42 1–2 5를 넘다 >8
에스트라디올 발라레이트 6–12 60–80 14–42 1–2 - >8
에스트라디올 안식향산염 - 60–140 - - - -
에스트리올 ≥20 120~150[d] 28–126 1–6 5를 넘다 -
숙신산 에스트리올 - 140~150[d] 28–126 2–6 - -
황산에스트론 12 60 42 2 - -
켤레 에스트로겐 5–12 60–80 8.4–25 0.625–1.25 3.75 이상 7.5
에티닐에스트라디올 200μg 1–2 280μg 20~40μg 100μg 100μg
메스트라놀 300μg 1.5–3.0 300~600μg 25~30μg 80μg 이상 -
퀴네스트롤 300μg 2–4 500μg 25~50μg - -
메틸에스트라디올 - 2 - - - -
디에틸스틸베스트롤 2.5 20–30 11 0.5–2.0 5를 넘다 3
디프로피온산 DES - 15–30 - - - -
디엔스트롤 5 30–40 42 0.5–4.0 - -
디엔스트롤 디아세테이트 3–5 30–60 - - - -
헥스테롤 - 70–110 - - - -
클로로트리아니센 - 100을 넘다 - - 48 이상 -
메탈렌스트릴 - 400 - - - -
소스 및 각주:
  1. ^ [69][70][71][72][73][74] [75][76][77][78] [79][80][81][82][83][84][85][86][87]
  1. ^ 달리 명시되지 않은 한 투여량은 밀리그램 단위로 주어진다.
  2. ^ a b c 2~3주마다 복용
  3. ^ a b c 매일 투약
  4. ^ a b 분할 용량으로 하루에 3배, 불규칙하고 비정형 증식.
비스테로이드성 에스트로겐의 비경구 효력 및 지속 시간
에스트로겐 형태 메이저 브랜드명 EPD (14일) 지속
디에틸스틸베스트롤(DES) 오일 용액 메테스트롤 20밀리그램 1mg 2 2~3일, 3mg 3 3일
디에틸스틸베스트롤디프로피온산염 오일 용액 시렌 B 12.5~15mg 2.5mg 5 5일
수성 현탁액 ? 5밀리그램 ? mg = 21 ~28일
디메트롤(DES디메틸에테르) 오일 용액 Depot-Cyren, Depot-Oestromon, Retalon 지각 20 ~ 40 mg ?
포스페스트롤(DES이인산)a 수용액 혼반 ? 1일 미만
디엔스트롤 디아세테이트 수성 현탁액 팜아시롤-크리스탈 서스펜션 50밀리그램 ?
헥스테롤디프로피온산염 오일 용액 호르모에스트롤, 레탈론올레오섬 25 mg ?
헥스테롤 이인산a 수용액 사이토스테신, 파메스트린, 레탈론 아쿠오섬 ? 매우 짧다
주의: 달리 언급하지 않는 한 모두 근육 내 주입으로 이루어집니다.각주 : = 정맥주사에 의한.출처:"템플릿"을 참조해 주세요.

항나토픽 효과

전립선암에 [88]걸린 남성의 테스토스테론 수치와 다양한 에스트로겐 수치.초기 방사선면역측정(RIA)[88]으로 측정했다.출처는 Shearer et al.(1973).[88]
전립선암에 [89]걸린 남성의 경우 6개월 동안 위약과 하루에 0.2~5mg의 디에틸스틸베스트롤(DES)을 투여한 테스토스테론 수치.측정은 방사선 면역 분석(RIA)[89]으로 이루어졌다.출처는 켄트 외 연구진(1973년)[89]이었다.

DES는 에스트로겐 활성으로 인해 항당향성 [79][66][90][91]효과가 있습니다.즉 시상하부-뇌하수체-성선축(HPG축)에 음성피드백(negative feedback)을 발휘하여 성선내 [79][66][90][91]성호르몬, 황체호르몬(LH) 및 모낭자극호르몬(FSH)의 분비를 억제하고 성호르몬 생성 및 생식체 생성 또는 성숙을 억제한다.여성의 배란 억제 연구 결과, 하루 5mg의 경구 DES가 92% 효과적이었으며, 배란은 단 한 [92][86]번의 주기로만 발생했다.DES는 1일 3mg 이상의 용량에서 1~2주 이내에 남성에서 테스토스테론 수치를 거세 범위(50ng/dL 미만)[79][91][93]로 지속적으로 억제한다.반대로, 1일 1mg의 DES 복용량은 남성에서 테스토스테론 수치를 거세 범위로 완전히 억제할 수 없으며, 이는 종종 거세 수준 바로 위(>50 ng/dL)[28][66][90]에서 안정된다.그러나, 1일 1mg DES는 개인 간 변동성이 [79][94]크지만 테스토스테론 수치를 약 50% 억제하는 것으로 보고되었다.1일 1mg 미만의 DES 복용량은 테스토스테론 [79]수치에는 영향을 미치지 않는다고 알려져 있다.그러나 시프로테론 아세테이트에 0.1mg/day의 "극저" 용량 DES를 추가하면 시너지 효과가 나타나고 [95][96][97]남성에서 테스토스테론 수치가 거세산염 범위로 억제되는 것으로 밝혀졌다.DES는 3mg/일 용량 300mg/일과 유사한 테스토스테론 억제를 가지며, 이는 테스토스테론 수치 억제가 최대 3mg/일임을 [98]시사한다.

기타 액티비티

ER 외에도, 체외 연구는 DES가 다른 다양한 스테로이드 호르몬 [60]수용체에서도 상대적으로 약하지만 활성을 가지고 있다는 것을 발견했다.반면 연구 데이터 암호화 표준의 지분 0.18nM과 0.06nM의 ERα과 ERβ에 EC50 값을 각각 약물에 1μM의를 넘어섰다 집중력 중요한 당질 코르티코이드 활동을 보였다는 0.1nM 덱사메사 손뿐만 아니라 남성 호르몬, 프로게스테론의 중요한 대립, 그리고 mineralocorticoid 수용체(75%85%, 50%inh.i양성 대조군 자극의 바이온(bion)을 모두 1μM)[60] 농도로 검출한다.또한 10μM [60]농도에서 PPAR and와 LXRα의 활성화가 약 25% 억제되었다.연구진은 그들이 아는 한 DES의 그러한 작용을 최초로 보고했으며, 이러한 작용이 예를 들어 전립선암(특히 DES의 높은 투여량이 사용되는 [60]경우)에서 DES의 임상 효과에 관여할 수 있다는 가설을 세웠다.그러나, 그들은 또한 활동의 중요성으로 인해 약리학적으로 관련된 [60]용량에서 동물 모델에 대한 추가 연구가 필요하다고 지적했다.

DES는 에스트로겐 관련 수용체(ERR)의 세 가지 동종인 ERRα,[99][100] ERRβ 및 ERRγ의 길항제인 것으로 확인되었다.반최대 억제는 약 1μM의 [100]농도에서 일어난다.

약동학

DES는 경구 [1]투여에 잘 흡수됩니다.1일 1mg DES 경구 투여 시 마지막 용량 이후 20시간 동안의 혈장 DES 수치는 0.9~1.9ng/mL(3.4~7.1nmol/L)[1]이었다.DES의 설하 투여는 여성의 [101]경구 DES와 거의 동일한 에스트로겐 효력을 가진 것으로 보인다.자궁내 DES는 자궁저형성증 [102]치료를 위해 연구되었다.경구 DES는 [103]주사에 의한 DES의 임상 에스트로겐 효력의 약 17~50%를 갖는 것으로 생각된다.

DES의 전달 반감기는 80분입니다.[1]SHBG 또는 코르티코스테로이드 결합 글로불린에는 친화력이 없으므로 혈액 [104]내 이러한 단백질에 결합하지 않는다.DES의 혈장 단백질 결합은 95%[2] 이상이다.

DES의 방향족 고리의 히드록실화와 에틸 측쇄의 후속 결합은 DES 대사의 80~90%를 차지하며, 산화는 나머지 10~20%를 차지하며 결합 반응에 [2][3]의해 지배된다.DES의 결합은 글루쿠론화로 구성되며, 산화는 (Z,Z)-디엔스트롤로의 [1][2][3]탈수소화를 포함한다.이 약물은 또한 [105]대사물로서 파르옥시프로피온을 생성하는 것으로 알려져 있다.DES는 세포 및 유전적 손상을 일으키는 일시적인 퀴논과 유사한 반응성 중간체를 생성하며,[1] 이는 DES의 알려진 발암 효과를 설명하는데 도움을 줄 수 있다.그러나 다른 연구에 따르면 DES의 독성 효과는 단순히 ER의 [106]과활성화 때문일 수 있다.에스트라디올과는 대조적으로 DES의 수산기는 에스트론 유사 [107]당량으로 산화되지 않는다.

DES의 제거 반감기는 [1]24시간입니다.DES의 대사물은 소변과 [2][3]대변으로 배출된다.

화학

에스트라디올과 [108]DES의 화학 구조.DES에서 두 하이드록실기의 보존과 에스트라디올에 대한 이들 사이의 유사한 거리에 주목한다. 이는 DES가 [108][109][110]우연히 발견되었다고 간주될 때 주목할 만하다.

DES는 스틸베스트롤(4,4'-dihydroxystilbene) 그룹의 [111]화합물에 속합니다.스테로이드 에스트로겐 에스트라디올의 [108]비스테로이드 오픈링 유사체입니다.DES는 또한 약한 에스트로겐성인 [111][112][110][109]아네톨로부터 준비될 수 있다.아네트홀은 탈메틸화되어 아놀과 아놀을 형성한 후 자발적으로 디아놀과 헥스테롤로 이합화되었고, 이후 DES는 헥스테롤의 [111][112][110][109]구조적 변형을 통해 합성되었다.X선 결정학에서 알 수 있듯이 DES의 분자 치수는 에스트라디올의 분자 치수와 거의 동일하며, 특히 말단 하이드록실기 [109]사이의 거리에 관해서는 더욱 그러하다.

역사

합성

DES는 1938년 초 당시 옥스퍼드 대학의 다이슨 페린스 연구소에서 로버트 로빈슨 경의 대학원생이었던 레온 골버그에 의해 처음 합성되었습니다.Golberg의 연구는 Courtauld Institute of Bihchemistry의 Wilfrid Lawson의 연구에 기초했다(현재 University College London의 일부인 Middlesex Hospital Medical School의 Edward Charles Dodds 경이 이끌었다.1938년 [113][114][115]2월 5일자 네이처지에 그것의 합성 보고서가 게재되었다.

DES 연구는 공적 자금을 사용하여 발견된 약물의 특허를 금지하는 정책을 가진 영국 의학 연구 위원회(MRC)의 자금 지원을 받았다.DES는 특허를 받지 않았기 때문에 전 세계 200개 이상의 제약 및 화학 회사에서 생산되었습니다.

임상 사용

DES는 [11]1939년에 의료용으로 처음 판매되었습니다.그것은 1941년 9월 19일 미국 식품의약국(FDA)에 의해 4가지 지표에 대해 최대 5mg의 알약으로 승인되었습니다: 임질염, 위축성 질염, 갱년기 증상, 유방 기관지 [115]예방을 위한 산후 수유 억제.항생제 페니실린을 사용할 수 있게 되었을 때 임질염 표시가 떨어졌다.처음부터 그 약은 매우 [116][117]논란이 많았다.

1941년, 시카고 대학의 찰스 허긴스와 클라렌스 호지스는 에스트라디올 벤조산염과 DES가 전이성 전립선암 [118][119]치료에 효과적인 첫 번째 약이라는 것을 발견했습니다.DES는 최초의 암 [120]치료제였다.

GnRH 작용제인 루프로렐린이 에스트로겐 효과가 없는 DES와 유사한 효능을 가진 것으로 밝혀지고 [93]1985년에 승인되기 전까지 40년 이상 동안 고치 절제술 또는 DES 또는 둘 다 증상 진행 전립선암의 표준 초기 치료제였다.

1940년대부터 1980년대 후반까지 DES는 난소 이상, 조기 난소 기능 상실, 난소 절제술 등 에스트로겐 결핍 상태에 대한 에스트로겐 대체 치료제로 FDA 승인을 받았다.

1940년대에 DES는 유산 경력이 있는 여성의 임신 부작용 예방을 위해 오프라벨로 사용되었다.1947년 7월 1일 FDA는 이 표시에 DES 사용을 승인했다.이러한 첫 번째 승인은 Bristol-Myers Squibb에 주어졌으며, 임신 중 25mg(나중에 100mg)의 DES 정제를 사용할 수 있게 되었다.같은 [121]해 말 다른 제약회사에도 승인이 내려졌다.권장되는 식이요법은 임신 7주와 8주(지난 생리 첫날부터)에 하루 5mg으로 시작해 14주까지 격주로 5mg씩 증가했고,[122] 이후 15주에는 하루 25mg에서 35주에는 하루 125mg으로 매주 5mg씩 증가했다.DES는 원래 임산부와 발육 중인 아기 모두에게 효과적이고 안전한 것으로 여겨졌다.그것은 공격적으로 판매되었고 일상적으로 처방되었다.매출은 1953년에 최고조에 달했다.

1950년대 초 시카고 대학의 이중맹검 임상시험은 [123]DES를 받거나 받지 않도록 할당된 여성의 임신 결과를 평가했다.연구는 임신 중 DES 복용의 이점을 보여주지 않았다. DES를 투여받은 여성에게서 임신 부작용은 감소하지 않았다.1960년대 후반까지 주요 산부인과 교과서 7권 중 6권은 DES가 유산을 [121][124]막는 데 효과가 없다고 말했다.

임신 부작용 예방을 위한 DES 사용을 뒷받침하는 증거가 없음에도 불구하고, DES는 1960년대까지 임산부에게 계속 제공되었다.1971년 New England Journal of Medicine에 발표된 보고서는 자궁에서 이 약물에 노출된 소녀들과 젊은 여성들에게 DES와 질 투명 세포 선암 사이의 가능한 연관성을 보여주었다.같은 해 말, FDA는 임산부에게 DES를 사용하지 말 것을 권고하는 FDA Drug Bulletin을 모든 미국 의사들에게 보냈다.FDA는 또한 DES 사용을 위한 표시로 유산 방지를 제거하고 DES [125]사용을 위한 금기로 임신을 추가했다.1975년 2월 5일, FDA는 25mg과 100mg의 DES를 1975년 [126]2월 18일부터 철수시켰다.1940년부터 1971년까지 임신 중 또는 자궁 내에서 DES에 노출된 사람의 수는 알려지지 않았지만 미국에서는 200만 명에 이를 수 있다.DES는 특히 프랑스, 네덜란드, 영국 등 다른 나라에서도 사용되었습니다.

1950년대부터 1970년대 초반까지, DES는 사춘기 이전의 소녀들에게 사춘기를 시작하고, 따라서 뼈의 성장판을 닫음으로써 성장을 멈추도록 처방되었다.암과의 분명한 연관성에도 불구하고 의사들은 계속해서 이 호르몬을 "키 초과"[127]에 대해 추천했다.

1960년에 DES는 폐경 [128]후 여성의 진행 유방암 치료에 안드로겐보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌다.DES는 1977년 FDA가 DES와 유사하지만 부작용이 [129]적은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제인 타목시펜을 승인하기 전까지 폐경 후 여성의 유방암에 대한 호르몬 치료제로 선택되었다.

1970년대와 1980년대의 의학 문헌의 여러 출처는 DES가 트랜스젠더 [130][131][132]여성에 대한 호르몬 치료의 구성요소로 사용되었음을 나타낸다.

1973년, 사후 피임약으로서의 라벨 외 DES 사용을 강간과 같은 응급 상황으로 제한하기 위해 FDA Drug Bulletin이 FDA가 승인했다고 밝힌 모든 미국 의사와 약사에게 FDA Drug Bulletin이 전송되었다.제한된 조건하에서 [133]DES의 사후 피임 사용.

1975년 FDA는 실제로 DES를 산후 피임약으로 판매하도록 어떤 제조업체에도 승인하지 않았지만,[134] 1975년 발표된 FDA 최종 규칙에 명시된 환자 라벨과 특수 포장을 제조사가 제공한다면 강간이나 근친상간과 같은 응급 상황에 대한 표시를 승인할 것이라고 말했다.사후피임약으로서의 DES의 오프라벨 사용을 막기 위해, FDA는 1975년 DES 25mg 정제들을 시장에서 제거하고, 첫 번째 블록 대문자로 "이 약품은 사후피임약으로 사용해서는 안 된다"는 문구를 바꾸도록 여전히 승인된 낮은 용량(5mg 이하)의 DES 라벨을 명령했다.용기 [126][135]및 상자 라벨의 눈에 잘 띄는 위치에 정보 패키지를 처방하는 의사의 라인.1980년대에 특정 일반 복합 경구 피임약의 유즈페 식이요법의 오프 라벨 사용은 사후 [136]피임약으로서 DES의 오프 라벨 사용을 대체했다.

1978년 FDA는 DES 및 기타 [137]에스트로겐에 대한 승인된 표시에서 유방 발병을 방지하기 위해 산후 수유 억제를 제거했다.1990년대에 DES에 대해 유일하게 승인된 징후는 폐경 후 여성의 전립선암 진행 치료와 유방암 진행 치료였다.미국의 마지막 DES 제조업체인 일라이 릴리는 1997년에 [citation needed]DES의 제조와 판매를 중단했다.

트라이얼

디에틸스틸베스트롤은 쥐를 대상으로 한 연구에서 수없이 사용되어 왔다.DES가 질암을 일으킨다는 것이 밝혀지자 수컷 쥐와 암컷 [138]쥐를 대상으로 한 실험이 시작되었다.이 수컷 쥐들 중 많은 수가 DES를 주입받았고 다른 수컷 쥐들은 올리브유를 주입받았고, [138]그들은 대조군으로 간주되었다.각 그룹은 같은 날 같은 양을 받았고, 연구원들은 빛 현미경, 전자 현미경, 그리고 공초점 레이저 현미경을 시행했다.전자현미경과 공초점 레이저 현미경 검사 모두 대조군 [138]쥐에 비해 36년 뒤 디에틸스틸베스트롤을 주입한 쥐에서 정자가 고환에서 생기는 체세포인 세르톨리 세포가 형성되는 것이 일반적이었다.실험 완료 후,[138] DES를 주입한 노년기의 쥐는 세르톨리 세포 성숙이 지연되고 부고환체가 발달하지 않으며 체중이 급격히 감소하는 것을 알 수 있었다.

사용된 암컷 쥐들은 근친교배되었고, 그들 대부분은 그들의 먹이에 결합된 DES를 받았다.이 쥐들은 디에틸스틸베스트롤을 투여받지 않은 그룹, 식단에 DES를 혼합한 그룹, 임신 [139]13일 이후에 DES를 투여한 그룹 등 세 그룹으로 나뉘었다.불행히도 DES를 맞은 쥐들은 새끼를 [139]낳기 전에 죽었다.임신 중 13일 동안 음식에서 DES를 받은 그룹은 조기 낙태와 분만 [139]실패를 초래했다.이러한 결과는 DES가 가능한 한 자주 투여되었을 때 임신에 해로운 영향을 미친다는 것을 보여주었다.임신 기간 후반에 디에틸스틸베스트롤을 투여한 것도 [139]쥐들 사이에서 낙태의 발생을 가시화했다.전반적으로 암컷 쥐의 DES와의 상호작용은 쥐의 낙태 경험, 부적절한 태아 성장, [139]불임의 증가로 결론지어졌다.

DES 치료를 받았거나 DES에 노출된 사람들에 대한 리뷰는 장기적인 효과가 얼마나 [140]나타날지 알아내기 위해 이루어졌다.사람들은 임신 기간 동안 오랫동안 DES로 치료를 받아왔고 호르몬 치료에 독성과 부작용이 있는 것으로 알려져 왔다."DES에 대한 노출은 DES 산모의 유방암 위험 증가(상대 위험, <2.0) 및 DES 딸의 평생 투명 세포 자궁경부암 위험 1/1000 ~ 1/10,[140]000과 관련이 있습니다."DES의 부작용은 사용 [140]후 암에 대한 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 장기적인 것으로 입증되고 있다.많은 여성들이 임신 중에 DES를 사용했고 그것이 자손과 [140]산모에게 장기적으로 어떤 영향을 미칠지 보는 긴 줄이 있기 때문에 DES의 역효과가 이전 치료 후에 어디까지 미칠지 지켜보는 연구가 계속될 것이다.

규정

1938년, 동물에 대한 DES의 안전성을 시험할 수 있는 능력이 FDA에 의해 처음으로 확보되었다.예비 테스트의 결과는 DES가 동물의 생식 시스템에 해를 끼친다는 것을 보여주었다.이러한 결과를 사람에게 적용하는 것을 결정할 수 없었기 때문에 FDA는 규제 방식으로 [141]행동할 수 없었다.

DES 승인을 위한 신약 신청은 1940년 과학적 불확실성에 기초한 FDA의 결정으로 철회되었다.하지만, 이 결정은 상당한 정치적 압력을 초래했고, 그래서 FDA는 타협에 이르렀다.이 타협은 DES가 처방전에 의해서만 이용 가능하고 병에 미치는 영향에 대한 경고가 있어야 한다는 것을 의미했지만, 이 경고는 1945년에 철회되었다.1947년, DES는 유산 방지 방법으로서 당뇨병에 걸린 임산부에 대한 처방을 FDA로부터 최종 승인받았다.이것은 모든 임산부들에게 DES의 [141]처방이 널리 퍼지게 했다.

1971년 FDA는 임산부에게 [142]DES 처방을 하지 말 것을 권고했다.그 결과 DES는 1972년부터 미국 시장에서, 1978년부터 유럽 시장에서 철수하기 시작했지만 FDA는 여전히 [143]DES의 인체 사용 승인을 철회하지 않았다.

DES는 국제 암 연구 기구에 의해 그룹 1의 발암 물질로 분류되었다.DES는 발암물질로 분류된 후 2000년 [142]FDA 승인을 철회했다.DES는 현재 [144]FDA에 의해 허용된 수의사 및 연구 시험에만 사용되고 있습니다.

의료 윤리

디에틸스틸베스트롤의 승인 및 사용에 관한 의료윤리는 사용 당시 DES를 만들고 있던 FDA 및 제약회사의 조치 때문에 폐지되었습니다.미국 의약품 제조자 협회의 부회장인 Carson Frailey는 DES를 만드는 제약 회사에 고용되어 FDA(식품의약국)의 승인을 얻도록 지원했습니다.예방책으로부터의 후퇴의 저자 낸시 랭스턴:디에틸스틸베스트롤(DES), 내분비교란자 및 환경건강 규제(Environmental Health)는 "프레이리가 전국에서 온 54명의 의사에게 FDA에 편지를 보내도록 설득하여 총 5,000명 이상의 환자를 대상으로 한 임상 경험을 설명했습니다.오직 이 네가지fifty-four 의사들의 데이터 암호화 표준 승인되지 않아야 한다 그리고 그 결과, FDA는 의료진의 많은 사람들의 우려에 대한 FDA의 마약 책임자 시어도어 Klumpp은 FDA에 적힌 박범신 어떻게 DES비윤리적으로 승인되었다며, 자신의 승인 뒤에 있는 동기에 대해 보여 줬을 거에 대해 설명합니다 DES."[145]을 승인하면 추천하다고 느꼈다.그약물을 사용하려는 사람들보다는 제약회사들의 이익입니다.DES에 대한 이러한 승인은 DES가 사용자에게 [146]어떤 영향을 미칠지에 대한 고려가 거의 없었기 때문에 의료 윤리, 자율성, 비악성, 유익성 및 정의의 가치를 위반합니다.FDA 지도자들이 더 이상의 연구 없이 DES를 승인하고 DES 사용에 대한 의사들의 의견을 무시하도록 설득한 결정은 비윤리적이다.일단 DES가 공공 소비에 대해 승인되면, "[DES에 대한 경고]는 환자가 볼 수 없는 별도의 회람에서만 사용할 수 있게 되었다.의사들은 제약회사에 편지를 써서 요청해야만 이 경고장을 받을 수 있었다.기업과 FDA 규제당국 간의 서한에 따르면 두 그룹 모두 여성이 DES가 얼마나 많은 잠재적 위험을 일으킬 수 있는지 알게 되면 DES의 복용을 거부하거나 [145]약을 복용한 후 암이나 간 손상을 입었을 경우 회사와 처방받은 의사들을 고소할 수 있다고 우려했습니다."의사들과 FDA 규제 당국은 DES가 실패하여 제약회사들에게 수백만 달러의 손해를 입힐 것을 두려워했기 때문에 여성들은 DES의 가능한 효과에 대해 듣지 못했다.금전적인 이익만을 위해 미칠 수 있는 영향과 피해에 관계없이 잠재적으로 위험한 약을 환자에게 배포하는 행위는 비윤리적이다.

소송

1970년대에 DES의 장기적 효과 발견을 둘러싼 부정적인 평판은 미국에서 제조사를 상대로 한 소송의 물결을 일으켰다.이는 1980년 캘리포니아 대법원의 획기적인 판결인 신델 대 애보트 연구소의 결정으로 절정에 달했다.법원은 이 판결에서 특정 원고의 어머니가 약을 소비했을 당시 모든 DES 제조사에 대해 시장 점유율 비율에 비례하여 시장 점유율 책임 추정을 내렸다.

DES를 제조하는 제약회사와 시카고대학은 1950년대 임상시험에 대해 소송을 제기했다.세 명의 여성이 그들의 딸들이 자신과 [147]아들의 생식 이상뿐만 아니라 비정상적인 자궁경부 세포 형성이 발생했다고 주장했다.원고들은 법원에 집단 소송으로 자신들의 사건을 증명해 줄 것을 요청했지만 법원에서 거절당했다.그러나 법원은 자신들의 소송이 가치가 있다는 의견을 내놓았다.법원은 Eli Lilly가 DES의 위험을 알았거나 알게 되었을 때 DES의 [147]위험에 대해 알릴 의무가 있다고 판결했다.일리노이주 불법행위법에 따르면 원고가 경고 및 엄중한 책임에 대한 배임 이론에 따라 회복하려면 원고가 자신에게 상해를 입혔다고 주장해야 한다.결국 경고의무 위반과 엄중한 책임이라는 원고의 주장에 따라 [147]본인은 신체적 상해가 아닌 타인에 대한 상해 위험을 이유로 기각됐다.집단소송으로 인정되지 않았고 경고 및 엄중한 책임에 대한 배임 주장은 기각됐지만 법원은 배터리 의혹을 [147]기각하지 않았다.그 후 쟁점은 시카고 대학이 이 여성들에 대해 구타죄를 저질렀는지 여부를 확인하는 것이었으나 재판 [147]전에 사건은 해결되었다.대학 연구는 1950년 실험 기간 중뿐만 아니라DES-associated이나 자궁 경부 질 암이 어떤 여성의 딸들이 처리 DES에 자궁 속에서 노출된 자식에 대한 무료 검진을 제공하기 위하여 이 사건의 합의서의 일부분, 밍크 대 시카고 대학이 원고 측 변호사 협상을 했다.[147]

1991년 2월 현재 DES 제조업체에 대한 [147]법적 소송은 1,000건 이상 진행 중입니다.동일한 공식에 따라 DES를 제조한 회사는 300개 이상이며, 회복의 가장 큰 장벽은 각각의 [147]경우에 어떤 제조사가 그 약을 공급했는지를 결정하는 것입니다.성공한 사례의 대부분은 공동 또는 여러 당사자가 책임을 지고 있는 것에 의존해 왔다.

보스턴 연방법원에 53명의 DES 딸들에 의해 소송이 제기되었는데, 이 딸들은 DES가 임신 중 어머니에게 처방된 결과라고 말했다.그들의 소송은 도베르 청문회에서 살아남았다.2013년 유방암/DES 연계 소송을 시작한 Fecho 자매는 재판 둘째 날 미공개 합의 금액에 합의했다.나머지 소송자들은 여러 가지 [148]합의금을 받았다.

옹호 단체인 DES Action USA는 [149]소송에 참여한 DES 노출자들을 위한 정보와 지원을 제공하는 것을 도왔다.

사회와 문화

획기적인 암호학자, 컴퓨터 과학과 프로그램 가능 컴퓨터의 창시자인 앨런 튜링은 또한 생물학적 형태 형성의 실제 이론적 모델을 제안했고, 그가 애매한 권리에서 죽기 직전에 동성애 행동에 대한 징벌적이고 신뢰받지 못하는 "치료"로서 화학적 거세를 유도하도록 이 약물에 강요받았다.찬스[150]

제임스 헤리오트는 1974년 저서 All Things Bright and Beautiful에서 작은 개의 고환 서톨리 세포 종양을 치료한 사례를 설명한다.헤리오트는 재발하는 종양에 많은 양의 신약 스틸보에스트롤을 처방하기로 결정했는데, 수컷 개가 "다른 수컷 개들에게 매력적"이 되어 몇 주 동안 마을 주변을 테리어들을 따라다녔다는 흥미로운 부작용과 함께 말이다.헤리오트는 이 이야기에서 "신약이 여성화 효과가 있다고들 하지만, 확실히 그 정도는 아니다."라고 말했다.

수의학에서의 사용

개실금

DES는 괄약근 조절 불량으로 인한 암컷 개 요실금 치료에 매우 성공적이었다.그것은 여전히 복합 약국에서 구할 수 있으며, 낮은 용량(1mg)에서는 [151]사람에게서 문제가 되는 발암 특성을 가지고 있지 않다.일반적으로 하루에 한 번 7일에서 10일 정도 투여하고 필요에 따라 매주 한 번 투여합니다.

가축육성촉진

DES의 가장 큰 사용은 축산업으로, 쇠고기와 가금류의 사료 전환을 개선하는 데 사용되었습니다.1960년대에 DES는 쇠고기 및 가금류 산업에서 성장 호르몬으로 사용되었다.이후 1971년까지 암을 유발하는 것으로 밝혀졌지만 [152][153]1979년이 되어서야 서서히 제거되었다.DES는 인간에게 유해한 것으로 밝혀졌지만, 그 수의학적 사용이 즉시 중단되지는 않았다.DES는 2011년 현재도 [154]중국 등 세계 일부 지역에서 육지 축산이나 어류의 생육촉진제로 사용되고 있습니다.

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