엘라골릭스

Elagolix
엘라골릭스
Elagolix.svg
Elagolix molecule ball.png
임상자료
발음el" a goge' lix.
상명오리사, 오리안
기타 이름NBI-56418, ABT-620
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a618044
라이센스 데이터
임신
, 카테고리
  • 컨트레인디케이티드
경로:
행정		입으로[1]
마약류GnRH 길항제
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
생체이용가능성낮음(쥐 5.8% 원숭이 11% 인간 데이터 없음)[2]
단백질 결합80%[1]
신진대사간(CYP3A)[1]
제거 반감기일반적: 4~6시간[1]
단일 선량: 2.4–6.3시간[3][4]
연속: 2.2~10.8시간[3]
배설소변 : <3%[1]
대변:[1] 90%
식별자
  • 4-[(1R)-2-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-메틸-2,6-디옥시프리미딘-1-yl]-1-페닐틸아미노아미노산
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
PDB 리간드
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.259.758 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C32H30F5N3O5
어금질량631.600 g/s−1
3D 모델(JSmol)
  • CC1=C(C(=O)N(C(=O)N1CC2=C(C=CC=C2F)C(F)(F)F)C[C@@H](C3=CC=CC=C3)NCCCC(=O)O)C4=C(C(=CC=C4)OC)F
  • InChI=1S/C32H30F5N3O5/c1-19-28(21-11-6-14-26(45-2)29(21)34)30(43)40(18-25(20-9-4-3-5-10-20)38-16-8-15-27(41)42)31(44)39(19)17-22-23(32(35,36)37)12-7-13-24(22)33/h3-7,9-14,25,38H,8,15-18H2,1-2H3,(H,41,42)/t25-/m0/s1
  • 키:HEAUKZIVMZQL-VWLOTQADSA-N

오릴리사라는 상표명으로 판매되는 엘라골릭스는 고나도트로핀 방출 호르몬 길항제(GnRH 길항제) 약으로 여성의 자궁내막증 관련 통증 치료에 쓰인다.[1][5][6][4][2][7][8] 자궁섬유종 치료와 여성의 중월경 출혈 치료에도 개발 중이다.[8] 남성에서도 전립선암과 확대 전립선 치료를 위한 조사가 진행 중이었으나 이 같은 질환에 대한 개발이 중단됐다.[8] 엘라골릭스는 하루에 한두 번 입으로 복용한다.[1][8] 복용량에 따라 최대 6개월에서 24개월까지 복용할 수 있다.[1]

엘라골릭스의 부작용으로는 온열증, 야간 땀, 불면증, 무감각증, 기분변화, 불안감, 골밀도 저하 등의 갱년기 증상이 있다.[1] 엘라골릭스는 GnRH 길항제, 즉 저혈당 호르몬 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH)의 생물학적 표적인 GnRH의 길항제다.[1] GnRHR을 차단함으로써 생식선 생성을 용량 의존적으로 억제하고 이에 따라 에스트라디올, 프로게스테론, 테스토스테론 등 성호르몬의 순환 수치를 조절한다.[1] 엘라골릭스는 짧은 작용을 하는 GnRH 길항제로서 성호르몬 수치의 부분적 또는 보다 실질적인 억제를 달성하는데 사용될 수 있다.[7] 자궁내막 내 에스트로겐 수치가 감소하면 자궁내막증 치료에서 엘라골릭스의 효능이 좌우된다.[7]

엘라골릭스는 2008년 처음 기술돼 2018년 7월 의료용 허가를 받았다.[9][8] 비펩타이드와 소분자 성질과 구강 활동으로 인해 "2세대" GnRH 모듈레이터로 묘사되어 왔다.[4][8] 엘라골릭스는 펩타이드와 1세대 GnRH 조절기인 GnRH 작용제 및 노년 GnRH 길항제와는 달리 구조적으로 GnRH와 관련이 없기 때문에 GnRH 아날로그가 아니다.[4][8] Elagolix는 의료용으로 도입된 최초의 2세대 및 구술 활동 GnRH 모듈레이터였다.[8] 미국과 캐나다에 엘라골릭스가 도입된 데 이어 2019년 1월 일본에서도 차세대 GnRH 대항마인 릴루골릭스(브랜드명 렐루미나)가 등장했다.[10] 미국 식품의약국(FDA)은 이를 1급 의약품으로 보고 있다.[11]

의학적 용법

엘라골릭스는 폐경 전 여성에서 자궁내막증과 관련된 중간에서 심각한 고통의 치료에 사용된다.[1] 자궁내막증은 자궁 내막인 자궁내막이 자궁 바깥으로 자라 주변 조직으로 들어가 골반통, 불임 등의 증상을 일으키는 질환이다.[12] 여성의 약 10%가 자궁내막증으로 영향을 받을 수 있다.[12] 엘라골릭스는 자궁내막증을 앓고 있는 여성에게서 이상증상(월경 골반 통증), 비월경 골반 통증, 이상증상(성교 중 통증)을 현저하게 감소시킨다.[1][13][14][15] 하루 1회 150mg의 저용량 또는 200mg의 고용량으로 증상의 정도에 따라 1일 2회 복용한다.[1][13]

자궁내막증 증상의 치료에서 엘라골릭스의 효과는 6개월간의 엘라리스 자궁내막증 I 및 II(EM-I 및 EM-II) 임상시험에서 입증되었다.[7][1] Elaris EM-I에서lower-dose elagolix 그룹에서, 여자들 dysmenorrhea에 대한 임상 반응을였다 46.4%,higher-doseelagolix 그룹에서 75.8%, 위약 투여 집단에서 19.6%에 비해;Elaris EM-II에, 해당 비율이 43.3%, 72.4%, 22.7%로(P<>0.001모든 compar에 비해.는Elaris EM-I, 여자들non-menstrual 골반 통증에 대한 임상 반응이lower-dose elagolix 집단에서 들었던 50.4%,higher-doseelagolix 그룹에 54.5%의 비율에서 Ons).[14]이 위약 투여 집단(P<>0.001모든 비교를 위하)에 36.5%에 비해;Elaris EM-II에, 해당 비율이 가진 학생 수도 49.8%. 57.8%, 36.5%와 비교했을 때(각각 P = 0.003과 P < 0.001).[14] 엘라골릭스에 의한 자궁내막증상의 감소는 삶의 질을 향상시키는 결과를 낳았다.[7][15]

자궁내막증 치료 시 엘라골릭스의 사용기간은 골손실의 점진적인 위험으로 제한되어야 하며, 유효 복용량은 가장 적게 사용해야 한다.[1] 엘라골릭스는 1일 1회 복용량 150mg에서 최대 24개월, 2회 복용량 200mg에서 최대 6개월까지 사용할 수 있다.[1]

엘라골릭스는 비교적 짧은 기간 때문에 매일 거의 같은 시간에 복용해야 한다.[1] 매일 2회 투여하는 경우, 엘라골릭스는 약 12시간 간격으로 복용해야 하며, 예를 들어 아침에 1회, 밤에 1회 복용해야 한다.[1] 그것은 음식과 함께 또는 음식 없이 복용될 수 있다.[1]

엘라골릭스는 자궁내막증 치료에 대해서만 승인된다.[1] 그 밖에 일반적으로 GnRH 길항제들의 승인 및 오프레이블 용도는 르우프로렐린 등의 GnRH 작용제와의 GnRR 담소화 요법과 동일하며, 폐경 전 여성의 자궁섬유종과 유방암, 남성의 전립선암, 아동의 조숙한 사춘기, 트랜스젠더 청소년 및 성인의 호르몬 요법이 포함된다.ng 다른 것.[16][17]

사용 가능한 양식

엘라골릭스는 오릴리사 150, 200mg의 경구정제 형태로 이용할 수 있다.[1] 150mg 정제는 연분홍색, 장방형, 필름 코팅으로 한쪽에 'EL 150'이 박리되어 있고, 200mg 정제는 연한 주황색, 장방형, 필름 코팅으로 한쪽에 'EL 200'이 박리되어 있다.[1] 알약에 들어 있는 비활성 성분으로는 만니톨, 탄산수소나트륨, 프리겔라틴화 전분, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐알코올, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 그리고 구별되는 색 첨가제(150mg 알약에 높은 틴트, 200mg 알약에 적황 산화철)가 있다.[1]

콘트라인커뮤니케이션

엘라골릭스의 억제제로는 임신, 알려진 골다공증, 심각한 간 손상, 시클로스포린, 젬피브로질 등 강력한 유기 음이온전달 폴리펩타이드(OATP) 1B1 억제제를 동반한 사용 등이 있다.[1] 엘라골릭스는 임신 초기의 유산 위험을 높일 수 있다.[1] 여성은 예를 들어 산아제한을 이용하여 엘라골릭스를 복용하는 동안 임신을 피해야 하며, 임신이 되거나 하고 싶은 경우에는 약물치료를 중단해야 한다.[1] 엘라골릭스는 골다공증이 있는 여성들에게 사용되어서는 안 된다. 왜냐하면 그것은 추가적인 뼈 손실의 위험을 증가시킬 수 있기 때문이다.[1] 심각한 간 손상은 엘라골릭스에 7배 더 많이 노출되는 것과 관련이 있는데, 이것은 뼈의 손실 위험을 증가시킬 수 있다.[1] 엘라골릭스에 3배 이상 노출되는 것과 관련이 있는 중간 간 장애가 있는 여성의 경우 하루에 두 번 200mg의 약을 사용하면 안 되고, 하루에 한 번 150mg을 6개월 이하로 복용해야 한다.[1] OATP1B1 억제제는 중간에서 심각한 간 손상과 유사하게 엘라골릭스에 대한 노출을 크게 증가시킬 가능성이 있다.[1]

복합출산은 엘라골릭스와 억제되지 않지만 에스트로겐 성분 때문에 자궁내막증 치료 시 엘라골릭스의 효과가 감소할 것으로 예상되므로 권장하지 않는다.[1] 대신 비호르몬 산아제한과 같은 다른 형태의 산아제한을 사용할 수 있다.[1] 엘라골릭스는 모유 수유를 하는 여성에게는 금지되지 않지만, 모유에 약이 배설되는지, 우유 생산이나 모유 수유 아이에게는 악영향을 미치는지 알 수 없다.[1] 모유 수유를 하는 여성에게 엘라골릭스를 사용하는 것은 유익성과 위해성을 모두 저울질하면서 신중하게 고려해야 한다.[1]

부작용

임상시험에서 엘라골릭스의 부작용(대부분 incidence5% 발생)[1][18][19]
부작용 150mg
[n=475] (%) 		200mg
[n=477] (%) 		플라시보
[n=734] (%)
핫플래시/야간 땀 흘림 23–24 45–46 9
아메노레아 4; 6–17 7; 13–57 <1
두통 17 20 12
메스꺼움 11 16 13
분위기 변화/전환 6 5 3
불안 3 5 3
우울증상 3 6 2
불면증 6 9 3
상부 호흡기 감염 6 4 5
나소포성염 6 6 4
축농증 5 6 4
관절통 3 5 3
>8% 감소(6개월) <1–2 6–7 <1
>8% 감소(12개월) 2–8 21 <1
상승간효소a 0.2(n=1) 1.1(n=5) 0.1(n=1)
자살 관념 0.2(n=1) 0.2(n=1) 0
자살 0.2(n=1) 0 0
주: 부작용은 %3%로 보고되었지만 < 5%>에는 설사, 복통, 변비, 체중 증가, 현기증, 자극성, 성욕 저하 등이 포함되어 있었다. 각주: =무증상; >3배 상한.

엘라골릭스의 부작용은 일반적으로 갱년기 증상과 비슷하다.[1] 엘라골릭스(증상 ≥10%)의 가장 흔한 부작용으로는 뜨거운 섬광, 야근, 두통, 메스꺼움, 아메노레아(월경 경과) 등이 있다.[1][5] 다음으로 엘라골릭스의 부작용(증상 %5%)은 불면증, 불안, 관절통(관절통), 우울증, 기분변화 등이다.[1][5][15] 엘라골릭스의 덜 흔한 부작용(증상 ≥3%, <5%)에는 성욕 저하, 설사, 복통, 체중 증가, 현기증, 변비, 자극성 등이 있다.[1] 엘라골릭스의 다른 일반적인 부작용으로는 골밀도 감소와 혈중 지질학적 프로필의 변화가 있다.[1][15] 임상시험에서 엘라골릭스 치료 과정에서 관찰된 희귀하지만 심각한 부작용으로는 맹장염(0.3%), 복통(0.2%), 요통(0.2%) 등이 꼽혔지만 엘라골릭스 때문인지 알 수 없다.[1][15] 엘라골릭스의 다른 심각한 부작용으로는 뼈 손실, 유산, 자살성, 간 효소 증가 등이 있을 수 있다.[1] 엘라골릭스는 여성의 5~10%가 임상시험에서 부작용으로 단종됐으며, 가장 흔한 원인은 열화상이나 야근, 메스꺼움, BMD 감소 등이다.[1]

엘라골릭스는 장기요법으로 폐경 전 여성의 BMD를 감소시킨다.[1] 엘라골릭스로 6개월 간 치료한 결과 요추 BMD는 하루 1회 150mg으로 0.3~1.3% 감소했고, 하루 2회 200mg으로 2.5~3.1% 감소했다.[1] 엘라골릭스 치료 중 BMD 감소는 치료 중단 후 12개월 후에 부분 회복만 관찰되었기 때문에 중단과 함께 완전히 되돌릴 수 없을 수 있다.[1] 엘라골릭스와 함께 BMD가 감소하는 원인은 에스트로겐 결핍으로, 사후처리와 관련된 것과 유사하다.[1] 엘라골릭스가 BMD에 미치는 영향은 알 수 없지만, 골절과 골절의 위험의 증가일 수 있다.[1] 엘라골릭스의 사용 기간을 제한해야 하는 이유다.[1] 저외상 골절 이력과 같이 골다공증 및 골다공증에 대한 위험 요인이 있는 여성의 경우 BMD에 대한 평가를 고려할 수 있다.[1] 엘라골릭스는 골다공증으로 알려진 폐경 전 여성들에게 사용되어서는 안 된다.[1] 엘라골릭스로 치료하는 동안 칼슘 및/또는 비타민 D로 보충하는 것은 연구되지 않았지만 뼈 건강을 유지하는 데 도움이 될 수 있다.[1]

엘라골릭스는 월경 출혈의 양, 강도, 지속시간을 감소시킨다.[1] 월경 중단인 아메노레아는 하루에 한 번 150mg인 여성의 4~17%, 200mg인 여성의 7~57%가 위약을 투여한 여성의 1% 미만에 비해 관찰됐다.[1] 엘라골릭스에 의한 월경 출혈 감소는 임신을 적시에 인식하는 능력을 저해할 수 있다.[1] 엘라골릭스는 그 작용 메커니즘에 근거해 임신 초기에는 유산 위험이 높아질 수 있으므로 임신이 발생하면 중단해야 한다.[1][20] 임신이 의심되면 임신검사를 할 수 있다.[1] 엘라골릭스는 배란율이 낮아져 임신 가능성이 낮아지지만, 완전히 효과적인 피임약인 것으로 드러나지 않아 임신을 예방하기 위해 의존해서는 안 된다.[1]

엘라골릭스를 이용한 임상시험에서 우울증과 기분변화의 발생률은 플라시보 대비 엘라골릭스를 복용하는 폐경 전 여성에서 증가했다.[1] 기분변화와 기분변동, 우울증, 우울증, 우울증, 우울증 등의 부작용은 여성의 하루 150mg이 3~6%, 200mg이 2회 발생하는 여성의 5~6%에서 나타났으며, 여성은 위약 2~3%에서 2~3%로 나타났다.[1] 자살 충동과 행동은 소수의 여성(0.2–0.4%)에게서 일어났고, 한 명의 자살이 관찰되었다.[1] 새로운 또는 기존의 우울증 증상으로 엘라골릭스를 복용하는 사람들은 치료의 이점이 위험보다 큰지 판단하기 위해 즉시 평가되어야 한다.[1] 새로운 우울증 증상이 있거나 기존의 우울증 증상이 있는 경우, 적절한 경우 정신 건강 전문가에게 의뢰할 것을 보증할 수긍할 수 있다.[1] 자살 관념과 행동을 가진 사람들을 위해 즉각적인 의학적 주의를 구해야 한다.[1]

엘라골릭스는 임상시험에서 혈청 알라닌 아미노트란스페라아제(Alanine aminotransferase)가 최소 3배 이상 상한을 상승시키는 등 용량 의존적으로 높은 간 효소를 생성했다.[1] 이는 1일 1회 150mg의 여성 1명(0.2%)과 2회 200mg의 여성 5명(1.1%)에게서 관찰된 것으로, 위약을 투여한 여성 1명(0.1%)과 비교된다.[1] 황달 등 간손상의 징후나 증상이 눈에 띄면 의학적 주의를 기울여야 한다.[1] 간 질환의 위험을 최소화하기 위해 엘라골릭스의 가장 낮은 유효 복용량을 사용할 수 있으며, 엘라골릭스 치료 중 간 효소가 상승하는 경우에는 치료의 효익이 위험보다 큰지 여부를 신속하게 평가해야 한다.[1]

과다 복용

엘라골릭스가 과다 복용된 경우, 부작용의 징후나 증상을 모니터링해야 하며 필요에 따라 증상 기준으로 치료해야 한다.[1] 엘라골릭스는 1회 투여량 1,200mg에 달하는 높은 용량으로 임상 연구에서 평가돼 하루 2회 200mg의 일반적인 고임상 투여량보다 17배 높은 약물의 농도가 나왔다.[1] 어떤 부작용도 언급되지 않았다.[1] 엘라골릭스의 만성 과다 복용은 에스트라디올 수치의 억제를 더 크게 하고 결과적으로 장기요법으로 골손실의 위험을 증가시킬 수 있다.[1]

상호작용

엘라골릭스는 다른 약들과 많은 잠재적인 약물 상호작용을 한다.[1] 엘라골릭스는 사이토크롬 P450(CYP450) 효소 CYP3A의 기질로, CYP3A4의 억제제 및 유도제는 엘라골릭스의 신진대사를 변화시키고 순환수위를 증가시키거나 감소시킬 수 있다.[1] 강력한 CYP3A4 억제제 케토코나졸은 150mg의 엘라골릭스 단일 투여량에 대한 피크 레벨과 총 피폭을 약 2배 증가시키는 것으로 밝혀졌다.[1] 역설적으로 CYP3A4 및 기타 CYP450 효소의 강력한 유도체인 리팜핀은 150mg의 엘라골릭스 단 한 개의 용량에 대한 피크 레벨과 총 피폭량을 증가시켰다.[1] 리팜핀 1회 투여로 엘라골릭스의 피크 레벨이 4.4배, 총 피폭은 5.6배 증가한 반면, 지속적인 리팜핀 치료는 엘라골릭스 피크 레벨을 2배, 총 피폭은 1.7배 증가시켰다.[1] 하루에 두 번 200mg에서 리팜핀과 동시에 엘라골릭스를 사용하는 것은 권장하지 않는 반면, 하루에 한 번 150mg에서 리팜핀과 함께 엘라골릭스를 사용하는 경우는 6개월로 제한해야 한다.[1] No significant changes in exposure to elagolix were observed with concomitant administration of rosuvastatin (a substrate of OATP1B1, OATP1B3, and BCRP), sertraline (a moderate inhibitor of CYP2D6 and CYP2B6), or fluconazole (a strong inhibitor of CYP2C19 and a moderate inhibitor of CYP2C9 and CYP3A4).[1][21]

엘라골릭스는 간상 OATP1B1 트랜스포터의 기질이다.[1] OATP1B1 트랜스포터 기능이 저하된 유전자형을 가진 사람 중 엘라골릭스 수치가 78% 증가한 것으로 나타났다.[1] OATP1B1을 억제하는 약물과 함께 엘라골릭스를 함께 사용하면 엘라골릭스 수치가 증가할 수 있으며, 엘라골릭스 노출을 현저히 증가시킬 수 있는 시클로스포린과 젬피브로질 등 강한 OATP1B1 억제제를 가진 엘라골릭스의 사용은 금지된다.[1]

엘라골릭스는 CYP3A의 약한 유도체에서 중간 정도의 유도체로 CYP3A4 기판인 약물의 양을 감소시킬 수 있다.[1] 또한 엘라골릭스는 P글리코프로틴의 억제제로서 디옥신과 같이 P글리코프로틴의 기판인 약물의 수치를 증가시킬 수 있다.[1] 엘라골릭스는 디고신과 에틸비닐라디오롤에 대한 노출이 증가하는 반면 로수바스타틴, 미다졸람, 노레티스테론, 노레게스트로민, 노르게스트렐에 대한 노출은 감소하는 것으로 나타났다.[1]

복합 피임약과 다른 형태의 복합 피임약은 에스트로겐을 포함하고 있고 엘라골릭스는 자궁내막 내 에스트로겐 수치를 감소시켜 자궁내막증을 치료하기 때문에 이러한 형태의 호르몬 피임제는 이 질환의 치료에서 엘라골릭스의 효과를 감소시킬 가능성이 높고 감소할 것으로 예상된다.[1] 자궁내막증에서 엘라골릭스의 효과에 대한 프로게스테겐 전용 산아제한의 효과는 알려지지 않았다.[1] 그러나 프로게스테르균은 자궁 내 에스트로겐성 물질이며, 고선량 프로게스틴 요법은 GnRH 길항제들과 유사하게 자궁내막증 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.[22][23] 제한된 임상 연구를 바탕으로 복합출생조절제 역시 자궁내막증 치료에 효과가 있는 것으로 밝혀졌지만 GnRH 변조기일원치료제만큼 효과적이지 않을 가능성이 높다.[22] 엘라골릭스 치료 중과 엘라골릭스 중단 후 1주일 동안은 비호르몬방제법을 사용하는 것이 좋다.[1]

약리학

약리역학

엘라골릭스는 저혈당 펩타미드 호르몬 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH)의 생물학적 표적인 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체(GnRH)의 강력하고 선택적인 경쟁적 길항제 역할을 한다.[1] 이와 같이 GnRH의 적수다.[1] GnRHR에 대한 엘라골릭스의 친화력(KD)은 54 pM이다.[1][9][24] 엘라골릭스는 뇌하수체에서 GnRHR을 차단함으로써 전뇌하수체에서 GnRH 유도 고나도트로핀 루틴화 호르몬(LH)과 모낭 자극 호르몬(FSH) 분비를 억제해 임질에 의한 성호르몬의 생성을 감소시킨다.[1][25] 여성의 경우 엘라골릭스가 용량 의존적으로 에스트라디올, 프로게스테론, 테스토스테론 등 난소호르몬의 생성을 억제해 이들 호르몬의 순환 수치를 떨어뜨린다.[1][25] 남성의 경우 GnRH 조절기는 테스토스테론과 에스트라디올의 고환 생성을 억제하여 유사하게 이들 호르몬의 순환 수치를 감소시킨다.[26] 집단적으로 GnRH 유사점이라고 일컬어지는 이전의 GnRH 작용제나 길항제와는 달리 엘라골릭스는 비펩타이드 및 소분자 화합물로 구강으로도 복용할 수 있다.[1][7]

에스트라디올과 같은 에스트로겐은 자궁내막의 성장을 자극하여 자궁내막증의 증상을 악화시킨다.[7] 엘라골릭스는 에스트로겐 생성과 수준을 억제함으로써 자궁내막의 성장을 감소시키고 골반통증과 같은 자궁내막증상을 감소시킨다.[7][1]

Elagolix는 단기 작용 GnRH 길항제인데, 단자 반감기가 보통 약 4~6시간이다.[1][25][7] 체내에서 엘라골릭스의 지속시간이 짧기 때문에, 엘라골릭스의 하루 한 번 투여로 GnRHR의 활성화가 하루 종일 완전히 차단되지는 않는다.[4][3] 그 결과 하루에 한 번 엘라골릭스를 복용할 때 고나도트로핀과 성호르몬 수치가 부분적으로만 억제된다.[1][4][3] 또한 호르몬 억제를 더 크게 하기 위해 하루 두 번 더 고선량 투여를 하는 등 필요에 따라 억제 정도를 용량에 따라 조정할 수 있다.[1][4][3] 체내 지속시간이 짧기 때문에 엘라골릭스의 효과는 단종 시 빠르게 되돌릴 수 있다.[4][3] 또한 에스트라디올 수준의 부분적이고 불완전한 억제로 인해 1세대 GnRH 변조기에 비해 열화 섬광, BMD 감소 등 엘라골릭스의 부작용이 낮다.[4][3][27][28]

외부 이미지
image icon 폐경 전 여성의 엘라골릭스와 함께 21일 동안 LH, FSH, 에스트라디올, 프로게스테론의 수준[25]
image icon 1일차 첫 투여 후와 21일차 마지막 투여 후 폐경 전 여성의 엘라골릭스와 함께 LH, FSH, 에스트라디올 및 프로게스테론의 수준[25]

임상 실험에서 엘라골릭스는 여성의 고나도트로핀, 에스트라디올, 프로게스테론 수치에서 용량 의존적인 감소를 생성했다.[1][25][3] 에스트라디올의 중위수치는 일 1회 150mg으로 42pg/mL(민속 위상 수준)까지 부분적으로 억제하였으며, 하루 2회 200mg으로 12pg/mL(폐경 후 수준)까지 완전 또는 근사하게 억제하였다.[1] 폐경 전 여성에 대한 21일간의 연구에서, 엘라골릭스가 FSH 수치에 미치는 영향은 하루에 두 번 이상 300mg 이상에서 최대인 반면, LH와 에스트라디올 수치에 미치는 영향은 하루에 두 번 이상 200mg 이상에서 최대인 것으로 밝혀졌다.[25] 프로게스테론 수치는 1일 2회 이상 100mg의 엘라골릭스 용량에서 21일간의 연구 기간에 걸쳐 비배기적 수준(<2ng/mL)으로 유지되었다.[25] 하루에 두 번 400mg의 엘라골릭스를 복용해도 폐경 전 여성의 경우 하루에 두 번 300mg의 복용량보다 고나도트로핀이나 에스트라디올 수치에서 더 큰 억제가 발생하지 않는 것으로 보인다.[25] 엘라골릭스를 이용한 고나도트로핀과 성호르몬 수치의 억제는 몇 시간 내에 빠르게 발생하며 엘라골릭스가 중단되면 고나도트로핀과 성호르몬 수치는 최소 12시간 동안 억제된 상태를 유지하지만 24~48시간 내에 회복되는 것으로 나타났다.[25] 고나도트로핀과 성호르몬 수치를 억제한 결과 엘라골릭스는 여성의 배란을 억제한다.[1] 3번의 생리주기가 진행되는 동안 엘라골릭스의 배란율은 1일 1회 150mg으로 50%, 2회 200mg으로 32%를 기록했다.[1] 배란은 중간 사이클에서 에스트라디올 수치의 급상승에 의해 유발되기 때문에 엘라골릭스 치료 중 에스트로겐 노출이 이 무렵 일부 여성에서 더 클 수 있다.[29]

엘라골릭스는 GnRH 길항제로서의 활동성 외에도 CYP3A의 약~중간 유도물질이며 P-글리콥트롬의 억제제다.[1] 결과적으로 엘라골릭스는 다른 약물의 신진대사 및/또는 운반에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 엘라골릭스와의 약물 상호작용에 기여할 수 있다.[1]

약동학

여성의 다양한 엘라골릭스를 한 번 경구 투여한 후의 엘라골릭스 수준.[3]
외부 이미지
image icon 폐경 전 여성의 엘라골릭스와 함께 1일과 21일 12시간 또는 24시간 복용 간격의 엘라골릭스 수준[25]

엘라골릭스는 다른 GnRH 변조기와는 대조적으로 구강 투여 경로에 의해 취해진다.[1][25][7][4] 인간에서 엘라골릭스의 경구 생체이용률은 식품의약품안전청(FDA)의 약품 라벨에는 설명되어 있지 않지만 동물 연구에서 엘라골릭스는 쥐에서 5.8%, 원숭이에서 11%의 경구 생체이용률이 낮은 것으로 나타났다.[2] 투여 후 엘라골릭스는 빠르게 흡수되며 0.5~1.5시간 후 최고 농도가 발생한다.[1][25] 하루 1회 150mg에서 엘라골릭스의 약물 축적비율은 0.98, 하루 2회 200mg에서 0.89로 지속적인 투여로 체내에 축적되지 않음을 나타낸다.[1][25][3] 안정상태에서는 하루에 1회 150mg의 엘라골릭스의 피크 레벨이 574ng/mL이고, 하루에 2회 200mg의 엘라골릭스의 면적하위 레벨이 774ng/mL인 반면, 1일 1회 150mg의 엘라골릭스는 1,292ng ·h/mL이고, 1일 2회 200mg의 면적하위 레벨은 1,725ng ·h•h/mL이다.[1] 독성학 연구 결과, 1회 복용 후 여성의 엘라골릭스 수치가 하루에 200mg을 두 번 복용하는 여성보다 17배 높은 것으로 나타났다.[1] 고지방 식사로 엘라골릭스를 섭취하면 피크 레벨이 36%, 면적당 곡물 레벨이 24%[1] 감소하는 것으로 나타났다. 분포 면에서 엘라골릭스의 혈장 단백질 결합은 80%이고 혈중-플라즈마 비율은 0.6이다.[1] 안정상태에서의 분포량은 1일 1회 150mg에서 1,674L, 200mg에서 2회 881L이다.[1]

엘라골릭스는 간에서 대사되며, 주요 경로는 CYP3A에 의해, 경미한 경로는 CYP2D6, CYP2C8 및 -glucuronosyl transferase를 포함한다.[1] 엘라골릭스의 단자 반감기는 일반적으로 약 4~6시간이다.[1][25] 한 연구 결과, 반감기는 1회 투여 시 2.4~6.3시간, 연속 투여 시 2.2~10.8시간이었다.[3][4] 엘라골릭스의 경구간격은 1일 1회 150mg에서 123 L/h, 200mg에서 2회 144 L/h이다.[1] 엘라골릭스를 제거하는 주요 경로는 간 신진대사다.[1] 엘라골릭스는 간 OATP1B1 캐리어에 의해 순환에서 간으로 흡수된다.[1] In people with two reduced function alleles of the gene that encodes OATP1B1 (SLCO1B1 521T>C; SLCO1B1 521 C/C genotype), plasma levels of elagolix have been found to be increased by 78% relative to in people with normal OATP1B1 function (SLCO1B1 521T/T genotype).[1] 이 감소된 함수 OATP1B1 유전자형의 빈도는 일반적으로 대부분의 인종 및 민족 집단에서 5% 미만이다.[1] 엘라골릭스는 소변에서는 3%, 대변에서는 90% 미만으로 배설된다.[1]

엘라골릭스에 대한 노출은 신장 장애나 가벼운 간 손상의 영향을 받지 않지만, 중간 정도의 간 손상이 있는 여성은 약 3배, 심한 간 손상이 있는 여성은 약 7배까지 증가한다.[1] 엘라골릭스의 약동학에는 서로 다른 인종과 민족 집단의 개인들 사이에 차이가 없었다.[1] 마찬가지로 엘라골릭스의 약동학도 체중과 체질량지수의 영향을 받지 않았다.[1] 엘라골릭스의 피크 레벨과 커브 밑의 레벨은 케토코나졸과 같은 CYP3A4 억제제와 리팜핀과 같은 CYP3A4 유도체에 의해 변경되는 것으로 나타났다.[1] OATP1B1의 억제제는 엘라골릭스의 순환 레벨을 증가시킬 수 있으며, 엘라골릭스는 강력한 OATP1B1 억제제와 결합하여 억제되는 것으로 간주된다.[1] 엘라골릭스는 P글리코프로틴의 기질이지만, 엘라골릭스의 약동학에 대한 P글리코프로틴의 억제제 및 유도제의 효과는 알려져 있지 않다.[1] 엘라골릭스 자체는 P글리코프로틴의 억제제다.[1]

화학

참고 항목: 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 § 길항제

엘라골릭스는 작은 분자와 비펩타이드 화합물이다.[8][30][1] 이는 GnRH의 펩타이드와 아날로그인 르우프로렐린, 세트로리알렉스 등의 GnRH 아날로그와는 대조적이다.[4][8] 엘라골릭스 외에 다른 소량 분자 및 비펩타이드 GnRH 길항제로는 린자골릭스, 오피골릭스, 릴루골릭스, 수푸골릭스 등이 있지만, 이 화합물들은 현재 의학용으로 도입되지 않았다.[31]

엘라골릭스는 엘라골릭스의 나트륨 소금인 엘라골릭스 나트륨으로 사용된다.[1] 그것은 흰색에서 연한 노란색 가루로 벗겨지는 흰색이다.[1] 그 화합물은 물에 자유롭게 녹는다.[1] The chemical name of elagolix sodium is sodium 4-({(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-3-{[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl}-4-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-yl]-1-phenylethyl}amino)butanoate.[1] CHFNONA의3229535 분자 공식과 653.58 g/mol의 분자량을 가지고 있다.[1] 엘라골릭스의 자유산 형태는 CHFNO의3229535 분자 공식과 631.60 g/mol의 분자량을 가지고 있다.[1]

역사

엘라골릭스는 2005년에 처음 문헌에 묘사되었다.[32][33][9] 원래 제약회사 뉴로크린 바이오시크스가 개발했고, 이후 뉴로크린 바이오시크스와 애브비(기존 애벗 연구소)가 함께 개발했다.[8][9][24] 2010년 6월 뉴로크린 바이오시어스와 애보트는 자궁내막증 치료를 위한 엘라골릭스를 개발하고 상용화하기로 하는 글로벌 협약을 발표했다.[34] 2016년 11월 자궁내막증을 위한 임상 3상을 완료한 의약품이다.[2] 2상 III 임상시험인 Elaris Endometriosis I 및 II(EM-I 및 EM-II) 연구가 수행되었다.[7][1] 이 연구에는 거의 1,700명의 여성이 포함되었고, 이 중 약 950명은 엘라골릭스로 치료를 받았다.[7][1][13] 2017년 9월 애브비는 미국에서 자궁내막증 관련 통증 치료를 위해 엘라골릭스에 대한 신약응용프로그램(NDA)을 신청했다.[2] 이 약은 2018년 7월 23일 미국에서 자궁내막증 관련 통증 치료를 위해 FDA로부터 승인을 받았다.[8][35] 이는 10여년 만에 FDA로부터 자궁내막증 치료를 승인받은 첫 신약이었다.[36][37] 엘라골릭스는 비펩타이드와 소립자성, 구강 활동으로 인해 "2세대"로 묘사되는 새로운 종류의 GnRH 변조기의 첫 번째 멤버였다.[2][4] 이 그룹의 두 번째 멤버인 릴루골릭스(브랜드명 렐루미나)가 2019년 1월 일본에서 소개되었다.[10] 자궁내막증 외에도 자궁섬유종과 뇌하수체 치료용 엘라골릭스가 개발 중이다.[8] 이러한 적응증에 대한 임상 3상이다.[8]

사회와 문화

일반 이름

Elagolix는 약의 총칭이며 약의 총칭이자 약의 총칭이다.[30] NBI-56418과 ABT-620이라는 개발 코드명으로도 알려져 있다.[8][30]

브랜드명

엘라골릭스는 오릴리사라는 브랜드로 시판되고 있다.[1]

유용성

엘라골릭스는 미국과 캐나다에서 구입할 수 있다.[1][38] 비슷한 약인 류골릭스는 일본에서 구할 수 있다.[10]

비용 및 제네릭

도입되기 전에 엘라골릭스는 한 달에 약 850달러의 비용이 들 것으로 추정되었다.[13] 그것은 일반적인 약으로 이용할 수 없다.[citation needed]

리서치

2018년 11월 현재 여성의 자궁섬유종(중수엽종)과 뇌하수체(보통 생리 중 과다출혈) 치료를 위한 임상 3상 엘라골릭스.[4][8] 폐경 전 여성의 자궁 섬유질과 관련된 메노러지아의 치료를 위해 에스트로겐인 애드백 에스트라디올과 프로게스틴인 노레스티스테론 아세테이트와 결합한 엘라골릭스의 효능 및 안전 연구가 발표되었다.[2] 남성들의 전립선암과 양성 전립선 비대증(전립선 확대증) 치료도 조사 중이었으나 이 같은 적응증 개발이 중단됐다.[8]

참조

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx by bz ca cb cc cd ce cf cg ch ci cj ck cl cm cn co cp cq cr cs ct cu cv cw cx cy cz da db dc dd de df dg dh di dj dk dl dm dn do dp dq dr ds dt du dv dw dx dy dz ea eb ec ed ee ef eg eh ei ej "Orilissa- elagolix tablet, film coated". DailyMed. 5 May 2020. Retrieved 30 May 2020.
  2. ^ a b c d e f g Tukun FL, Olberg DE, Riss PJ, Haraldsen I, Kaass A, Klaveness J (December 2017). "Recent Development of Non-Peptide GnRH Antagonists". Molecules. 22 (12): 2188. doi:10.3390/molecules22122188. PMC 6149776. PMID 29232843.
  3. ^ a b c d e f g h i j k Struthers RS, Nicholls AJ, Grundy J, Chen T, Jimenez R, Yen SS, Bozigian HP (February 2009). "Suppression of gonadotropins and estradiol in premenopausal women by oral administration of the nonpeptide gonadotropin-releasing hormone antagonist elagolix". J. Clin. Endocrinol. Metab. 94 (2): 545–51. doi:10.1210/jc.2008-1695. PMC 2646513. PMID 19033369.
  4. ^ a b c d e f g h i j k l m n Ezzati, Mohammad; Carr, Bruce R (2015). "Elagolix, a novel, orally bioavailable GnRH antagonist under investigation for the treatment of endometriosis-related pain". Women's Health. 11 (1): 19–28. doi:10.2217/whe.14.68. ISSN 1745-5057. PMID 25581052.
  5. ^ a b c "Orilissa (elagolix) Health Canada Product Monograph" (PDF). 4 October 2018. Retrieved 15 February 2019.
  6. ^ Lamb YN (September 2018). "Elagolix: First Global Approval". Drugs. 78 (14): 1501–1508. doi:10.1007/s40265-018-0977-4. PMC 6244606. PMID 30194661.
  7. ^ a b c d e f g h i j k l Clemenza S, Sorbi F, Noci I, Capezzuoli T, Turrini I, Carriero C, Buffi N, Fambrini M, Petraglia F (February 2018). "From pathogenesis to clinical practice: Emerging medical treatments for endometriosis". Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 51: 92–101. doi:10.1016/j.bpobgyn.2018.01.021. PMID 29559388.
  8. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q 아디스인사이트:엘라골릭스.
  9. ^ a b c d ChenC, WuD, 구아노신 Z, 위험 Q, 라인하르트 글리제, 마법 A, 원 총리 J-ChenT, HuangCQ, 첸은 M, 첸은 Y, 투치 FC, Rowbottom M, Pontillo JZhuYF, 웨이드는 W, 손 더스 JBozigian H, Struthers RS."나트륨 R-의 발견(+)-4-{2-[5(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-3-(2-fluoro-6-는 경우에는 trifluoromethyl]benzyl)-4-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl]-1-phenylethylamino"..{{ 들고 일기}}:Cite저널journal=( 도와 주)butyrate(elagolix), 강력과 인간의 gonadotropin-releasing 호르몬 수용체 학술지의 구강에 이용할 만하nonpeptide 적수)J. 메드. 화학이 필요하다. 볼륨 컵 51호가 12월 2008년 pmid)19006286 doi)10.1021/jm8006454 url=}}23페이지=7478–85 날짜) 일고 있다.
  10. ^ a b c "Relugolix - Myovant/Takeda - AdisInsight".
  11. ^ New Drug Therapy Approvals 2018 (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Report). January 2019. Retrieved 16 September 2020.
  12. ^ a b Bulletti C, Coccia ME, Battistoni S, Borini A (August 2010). "Endometriosis and infertility". J. Assist. Reprod. Genet. 27 (8): 441–7. doi:10.1007/s10815-010-9436-1. PMC 2941592. PMID 20574791.
  13. ^ a b c d Cone, Allen (25 July 2018). "FDA approves drug to control endometriosis pain". UPI. Retrieved 31 July 2018.
  14. ^ a b c Taylor HS, Giudice LC, Lessey BA, Abrao MS, Kotarski J, Archer DF, Diamond MP, Surrey E, Johnson NP, Watts NB, Gallagher JC, Simon JA, Carr BR, Dmowski WP, Leyland N, Rowan JP, Duan WR, Ng J, Schwefel B, Thomas JW, Jain RI, Chwalisz K (July 2017). "Treatment of Endometriosis-Associated Pain with Elagolix, an Oral GnRH Antagonist". N. Engl. J. Med. 377 (1): 28–40. doi:10.1056/NEJMoa1700089. PMID 28525302.
  15. ^ a b c d e Surrey E, Taylor HS, Giudice L, Lessey BA, Abrao MS, Archer DF, Diamond MP, Johnson NP, Watts NB, Gallagher JC, Simon JA, Carr BR, Dmowski WP, Leyland N, Singh SS, Rechberger T, Agarwal SK, Duan WR, Schwefel B, Thomas JW, Peloso PM, Ng J, Soliman AM, Chwalisz K (July 2018). "Long-Term Outcomes of Elagolix in Women With Endometriosis: Results From Two Extension Studies". Obstet Gynecol. 132 (1): 147–160. doi:10.1097/AOG.0000000000002675. PMID 29889764.
  16. ^ Huirne JA, Lambalk CB (November 2001). "Gonadotropin-releasing-hormone-receptor antagonists". Lancet. 358 (9295): 1793–803. doi:10.1016/S0140-6736(01)06797-6. PMID 11734258. S2CID 34316585.
  17. ^ Hembree WC, Cohen-Kettenis P, Delemarre-van de Waal HA, Gooren LJ, Meyer WJ, Spack NP, Tangpricha V, Montori VM (September 2009). "Endocrine treatment of transsexual persons: an Endocrine Society clinical practice guideline". J. Clin. Endocrinol. Metab. 94 (9): 3132–54. doi:10.1210/jc.2009-0345. PMID 19509099.
  18. ^ (PDF) https://www.abbvie.ca/content/dam/abbvie-dotcom/ca/en/documents/products/ORILISSA_PM_EN.PDF. {{cite web}}: 누락 또는 비어 있음 title= (도움말)CS1 maint: url-status(링크)
  19. ^ http://www.fasgo.org.ar/images/OBGYN1119_Ezine.pdf
  20. ^ Tan O, Carr BR, Beshay VE, Bukulmez O (January 2013). "The extrapituitary effects of GnRH antagonists and their potential clinical implications: a narrated review". Reprod Sci. 20 (1): 16–25. doi:10.1177/1933719112459244. PMID 23012318. S2CID 21376889.
  21. ^ "Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers". FDA. 14 November 2017. Retrieved 31 July 2018.
  22. ^ a b Kenneth L. Becker (2001). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 975–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  23. ^ Gezer A, Oral E (August 2015). "Progestin therapy in endometriosis". Womens Health (Lond). 11 (5): 643–52. doi:10.2217/whe.15.42. PMID 26389558.
  24. ^ a b Thomas L. Lemke; David A. Williams (24 January 2012). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 1411–. ISBN 978-1-60913-345-0.
  25. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Ng J, Chwalisz K, Carter DC, Klein CE (May 2017). "Dose-Dependent Suppression of Gonadotropins and Ovarian Hormones by Elagolix in Healthy Premenopausal Women". J. Clin. Endocrinol. Metab. 102 (5): 1683–1691. doi:10.1210/jc.2016-3845. PMID 28323948.
  26. ^ Shlomo Melmed (1 January 2016). Williams Textbook of Endocrinology. Elsevier Health Sciences. pp. 752–. ISBN 978-0-323-29738-7.
  27. ^ Diamond MP, Carr B, Dmowski WP, Koltun W, O'Brien C, Jiang P, Burke J, Jimenez R, Garner E, Chwalisz K (2014). "Elagolix treatment for endometriosis-associated pain: results from a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study". Reprod Sci. 21 (3): 363–71. doi:10.1177/1933719113497292. PMID 23885105. S2CID 9607500.
  28. ^ Carr B, Dmowski WP, O'Brien C, Jiang P, Burke J, Jimenez R, Garner E, Chwalisz K (2014). "Elagolix, an oral GnRH antagonist, versus subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate for the treatment of endometriosis: effects on bone mineral density". Reprod Sci. 21 (11): 1341–51. doi:10.1177/1933719114549848. PMC 4212335. PMID 25249568.
  29. ^ Jerome F. Strauss; Jerome F. Strauss, III; Robert L. Barbieri (13 September 2013). Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology. Elsevier Health Sciences. pp. 19–. ISBN 978-1-4557-2758-2.
  30. ^ a b c "ChemIDplus - 834153-87-6 - HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N - Elagolix [USAN:INN]". ChemIDplus. Retrieved 31 July 2018.
  31. ^ Search Drug Information Portal - Ends with "*golix", U.S. National Library of Medicine, retrieved 31 July 2018
  32. ^ 미국 특허 7056927, 즈이창 궈, 융성 첸, 둥페이 우, 천 첸, 워런 웨이드, 웨슬리 J. 드와이트, 찰스 Q. 황, 파비오 C. 투치(Tucci)는 2006-06-06년 발간된 '곤아도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제 및 이와 관련된 방법'을 발표했다.
  33. ^ Tucci FC, Zhu YF, Struthers RS, Guo Z, Gross TD, Rowbottom MW, Acevedo O, Gao Y, Saunders J, Xie Q, Reinhart GJ, Liu XJ, Ling N, Bonneville AK, Chen T, Bozigian H, Chen C (February 2005). "3-[(2R)-Amino-2-phenylethyl]-1-(2,6-difluorobenzyl)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)- 6-methylpyrimidin-2,4-dione (NBI 42902) as a potent and orally active antagonist of the human gonadotropin-releasing hormone receptor. Design, synthesis, and in vitro and in vivo characterization". J. Med. Chem. 48 (4): 1169–78. doi:10.1021/jm049218c. PMID 15715483.
  34. ^ "Abbott and Neurocrine Announce Global Agreement to Develop and Commercialize Elagolix for the Treatment of Endometriosis". FierceBiotech. 16 June 2010. Retrieved 31 July 2018.
  35. ^ "Orilissa (elagolix) Medication Guide".
  36. ^ Ducharme, Jamie (25 July 2018). "The FDA Approved the First New Endometriosis Treatment In a Decade". Time. Retrieved 31 July 2018.
  37. ^ Belluz, Julia (26 July 2018). "Endometriosis treatment: elagolix could help the painful uterus disorder: Women with endometriosis experience terrible pain. There's finally a new treatment". Vox. Retrieved 31 July 2018.
  38. ^ "AbbVie Receives Health Canada Approval of ORILISSA(TM) (Elagolix) for the Treatment of Moderate to Severe Pain Associated with Endometriosis".

추가 읽기

외부 링크

  • "Elagolix". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.