토레미펜

Toremifene
토레미펜
Toremifene.svg
Toremifene molecule ball.png
임상 데이터
발음/tct-r-m-
상호Fareston, 기타
기타 이름(Z)-토레미펜; 4-클로로타목시펜; 4-CT; 아카포덴; CCRIS-8745; FC-1157; FC-1157a; GTx-006; NK-622; NSC-613680
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa608003
라이선스 데이터
루트
행정부.		입으로
약물 클래스선택적 에스트로겐 수용체 조절기
ATC 코드
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티양호/~100%[1][2]
단백질 결합99.7%[1]
대사간(CYP3A4)[5][2]
대사물N-데스메틸토레미펜, 4-히드록시토레미펜, 오스페미펜[3][4]
반감기 제거토레미펜 : 3~7일[1]
대사물: 4~21일[2][4][1]
배설물대변 : 70% (대사물)[2]
식별자
  • 2-[4-[(1Z)-4-클로로-1, 2-디페닐-부트-1-엔-1-일]페녹시]-N, N-디메틸레타나민
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
PDB배위자
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.125.139 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C26H28클론NO
몰 질량405.97 g/g−1/g/g(표준)
3D 모델(JSmol)
  • ClCCC(/c1cc1)=C(/c2cc(OCCN(C)cc2)c3cc3
  • InChI=1S/C26H28ClNO/c1-28(2)19-20-29-24-15-13-23(14-16-24)26(22-11-7-4-8-12-22)25(17-18-27)21-9-5-3-10-21-16-21-17,17H
  • 키: XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N
(표준)

토레미펜은 파리스톤이라는 브랜드명으로 팔리고 있으며 폐경 [4][6][3]후 여성의 유방암 진행 치료에 사용되는 의약품이다.입으로 [4]먹는 거예요.

토레미펜의 부작용으로는 발열, 땀, 메스꺼움, 구토, 어지럼증, 질 분비물, 질 [5][7]출혈 등이 있다.그것은 또한 혈전, 불규칙한 심장박동, 백내장, 시각 장애, 높아진 간 효소, 자궁내막과형성증, 자궁내막암을 [5]일으킬 수 있다.고혈중 칼슘 수치는 뼈 [5]전이가 있는 여성들에게서 발생할 수 있다.

이 약은 선택적 에스트로겐 수용체 변조제(SERM)이므로 에스트라디올과 [5][7]같은 에스트로겐의 생물학적 표적인 에스트로겐 수용체(ER)의 혼합 작용제-항작용제이다.뼈, 간, 자궁에 에스트로겐 작용과 [6][8][9][5]유방에는 항에스트로겐 작용이 있습니다.트리페닐에틸렌 유도체이며 타목시펜과 [10]밀접한 관련이 있습니다.

토레미펜은 1997년에 [11][12]의료용으로 도입되었다.1978년 [13]타목시펜 이후 처음으로 도입된 항에스트로겐제다.미국에서는 [14]제네릭 의약품으로 구입할 수 있습니다.

의료 용도

토레미펜은 에스트로겐 수용체 양성 또는 불명 상태의 [4][6]종양을 가진 폐경 후 여성의 전이성 유방암 치료에 대해 승인되었다.이것은 [4]미국에서 유일하게 승인된 사용법입니다.이 [6][15]표시에 대해 타목시펜과 동등한 효과를 나타낸다.토레미펜은 유방 통증 치료에 효과가 있는 것으로 밝혀졌으며 이 적응증에 [16]대해 타목시펜보다 더 효과적인 약일 수 있다.그것은 또한 [15]타목시펜에 비해 콜레스테롤과 트리글리세리드 수치를 포함한 골밀도와 지질 프로필에 탁월한 영향을 미친다.토레미펜은 [17]남성들에게서 여성 흉부 증상을 현저하게 개선하는 것으로 보고되었다.

이용 가능한 폼

토레미펜은 60mg [18][19]경구정제의 형태로 제공됩니다.

부작용

토레미펜의 부작용은 타목시펜의 [5]부작용과 비슷하다.가장 흔한 부작용은 [5]핫플래시이다.다른 부작용으로는 땀, 메스꺼움, 구토, 어지럼증, 질 분비물, 질 [5][7]출혈 등이 있다.뼈 전이가 있는 여성에게는 고칼슘혈증이 발생할 [5]수 있다.토레미펜은 혈전 색전 증상의 위험이 [5]적다.백내장, 시력 변화, 간 효소 상승이 보고되었다.[5][7]이 약은 QT 간격을 연장시켜 치명적인 부정맥의 [5]위험이 있다.저칼륨혈증, 저자석혈증, 기존 QT 연장 환자 및 기타 QT 연장 [5]약물을 복용하는 환자에서 사용을 피함으로써 부정맥 장애의 위험을 줄일 수 있습니다.토레미펜은 자궁에 에스트로겐 작용을 하기 때문에 자궁내막과다형성과 [5]자궁내막암의 위험을 높일 수 있습니다.

토레미펜은 [15]타목시펜보다 안전한 것으로 보인다.정맥혈전색전증(VTE), 뇌졸중 및 [15]백내장의 위험이 낮다.VTE의 낮은 위험은 타목시펜이 항트롬빈 III의 수치를 60mg [15]또는 200mg/일 토레미펜보다 훨씬 더 크게 감소시킨다는 사실과 관련이 있을 수 있다.

상호 작용

토레미펜은 시토크롬 P450 효소인 CYP3A4의 기질이기 때문에 이 효소를 유도 또는 억제하는 약물은 [5]체내 토레미펜의 농도를 각각 낮추거나 증가시킬 수 있다.

약리학

약역학

토레미펜은 선택적 에스트로겐 수용체 변조제(SERM)[5][7][20]입니다. 즉, 에스트로겐 수용체(ER)의 선택적 혼합 작용제-항작용제이며, 일부 조직에서는 에스트로겐 작용, 다른 [5][7]조직에서는 항에스트로겐 작용이 있습니다.뼈에는 에스트로겐, 자궁과 간에는 부분 에스트로겐, 유방에는 [6][8][9][5]항에스트로겐 효과가 있습니다.

조직특이적 에스트로겐 및 항에스트로겐 활성
약 유방. 뼈. 간 자궁 질 뇌
지질 응고 SHBG IGF-1 핫 플래시 고나도트로핀류
에스트라디올 + + + + + + + + + +
"이상 SERM" – + + ± ± ± – + + ±
바제독시펜 – + + + + ? – ± – ?
클로미펜 – + + ? + + – ? – ±
라소폭시펜 – + + + ? ? ± ± – ?
오스페미펜 – + + + + + ± ± – ±
랄록시펜 – + + + + + ± – – ±
타목시펜 – + + + + + + – – ±
토레미펜 – + + + + + + – – ±
효과: + = 에스트로겐/작용제.± = 혼합 또는 중성.– = 항에스트로겐/길항제.참고: SERM은 일반적으로 폐경 전 여성(항에스트로겐)뿐만 아니라 저나달 및 유고나달 남성(유고나달)에서 고나도트로핀 수치를 증가시키지만 폐경 후 여성(에스트로겐)에서는 고나도트로핀 수치를 감소시킨다.출처:"템플릿"을 참조해 주세요.

ER에 대한 토레미펜의 친화력은 타목시펜의 [6][21][22]친화력과 유사하다.랫드 ER을 사용한 연구에서 토레미펜은 약 1.4%, 타목시펜은 [23][24][25][26][27][22]ER에 대한 에스트라디올 친화력의 약 1.6%를 가졌다.인간 ER에서 토레미펜의 친화력(Ki)은 ERα의 경우 20.3 ± 0.1nM, ERβ의 [20]경우 15.4 ± 3.1nM으로 보고되었다.다른 랫드 ER 연구에서 토레미펜은 ER에 대한 에스트라디올 친화력의 3~9%를 가졌으며, 대사물인 N-데스메틸토레미펜과 4-히드록시토레미펜은 [28][29][30]각각 ER에 대한 에스트라디올 친화력의 3~5%, 64~158%를 나타냈다.다른 대사물인 4-히드록시-N-데스메틸토레미펜의 친화력은 [29]평가되지 않았으며, 4-히드록시토레미펜은 시험관내에서의 토레미펜보다 약 100배 높은 항에스트로겐 효력을 보였으나,[28] 다른 [29]연구에서는 그렇지 않았다. 4-히드록시-N-데스메틸토레미펜 역시 [28]시험관내에서의 항에스트로겐 효력이 강하게 나타났다.토레미펜의 대사물, 특히 4-히드록시토레미펜은 의약품의 [1][29][28]임상 활동에 중요한 기여를 할 수 있다.반면에, 일부 당국은 토레미펜이 프로드러그가 [31]아니라고 생각한다.

토레미펜은 타목시펜과 매우 유사하며 대부분의 [6][8][9][5]성질을 공유합니다.토레미펜은 동물에서 간암원이 아니며 유전독성의 가능성이 [6][3]낮기 때문에 타목시펜보다 안전할 수 있다는 징후가 있다.그러나 임상연구에서는 효과, 내구성 및 안전성 측면에서 토레미펜과 타목시펜 사이에 유의한 차이가 발견되지 않았으며, 따라서 토레미펜의 임상사용은 다소 [6][3]제한적이었다.토레미펜은 타목시펜 효력의 약 3분의 1을 가지고 있는 것으로 생각된다. 즉, 60mg의 토레미펜은 유방암 [32]치료에서 대략 20mg의 타목시펜과 같다.

토레미펜은 폐경 [33]후 여성에게는 항나토픽 효과가, [34]남성에게는 프로고나토픽 효과가 있으며, 성호르몬 결합 글로불린 [33]수치를 증가시키고, 폐경 후 여성 및 [35]남성에게는 인슐린 유사 성장인자 1 수치를 약 20% 감소시키는 것으로 밝혀졌다.

4-히드록시토레미펜은 SERM으로서의 활성과 더불어 에스트로겐 관련 수용체 δ(ERR)[36]의 길항제이다.

약동학

흡수.

토레미펜의 생물학적 가용성은 정확하게 결정되지는 않았지만 양호한 것으로 알려져 있으며 약 100%[1][2]로 추정되고 있다.정상상태에서 60mg/일 용량으로 토레미펜의 농도는 800~879ng/[1]mL이다.정상상태에서 N-desmethyltoremifen과 토레미펜의 수치는 60mg/day에서 3,058ng/mL, 200mg/day에서 5,942ng/mL, 400mg/[1]day에서 11,913ng/mL이었다.정상상태에서 4-히드록시토레미펜과 토레미펜의 수치는 200mg/day에서 438ng/mL, 400mg/[1]day에서 889ng/mL이었다.토레미펜의 농도는 10~680mg의 [37][38]선량 범위에서 선형적으로 증가한다.

분배

토레미펜은 혈장 단백질에 99.7% 결합되어 있으며, 92%는 알부민에 특이적으로 결합되어 있으며, 약 6%는1 β글로불린 분율에 결합되어 있으며, 2%는 알부민과 α글로불린 [37][1]사이의1 분수에 결합되어 있다.토레미펜의 겉보기 분포량은 457~[37]958L이다.

대사

토레미펜은 주로 CYP3A4에 의해 간에서 대사되며, 그 후 2차 히드록실화를 [2]거친다.토레미펜의 대사물로는 N-데스메틸토레미펜, 4-히드록시토레미펜,[1][29][2][39] 4-히드록시-N-데스메틸토레미펜 등이 있다.오스페미펜(데아미노히드록시토레미펜)[1][4] 또한 토레미펜의 주요 대사물이다.

소거

건강한 [1]사람의 경우 토레미펜의 반감기는 3~7일이다.간 기능이 손상된 사람의 반감기는 [1]11일입니다.토레미펜 대사물의 제거 반감기는 N-desmethyltoremifene이 5~21일, 4-히드록시토레미펜이 5일, 아스페미펜이 [1][2][4]4일이다.토레미펜과 그 대사물의 긴 제거 반감기는 장간 순환과 높은 혈장 단백질 [1][5]결합에 기인하는 것으로 생각된다.토레미펜은 대사물로서 [2]대변에서 70%가 제거된다.

화학

다음 항목도 참조하십시오.선택적 에스트로겐 수용체 조절제 및 트리페닐에틸렌 목록

4-클로로타목시펜으로도 알려진 토레미펜은 트리페닐에틸렌의 유도체이며 타목시펜의 [10]가까운 유사체이다.또한 아피목시펜(4-히드록시타목시펜) 및 오스페미펜(데아미노히드록시토레미펜)[40][41]과도 밀접한 관련이 있다.

역사

토레미펜은 [11][12]1997년 미국에서 도입되었다.1978년 [13]타목시펜 이후 국내에 도입된 첫 항에스트로겐제다.

사회와 문화

일반명

토레미펜은 약과 그것의 그리고 그것의 총칭이고, 반면 토레미펜 구연산염은 그것의 그리고 토레미펜은 [42][43][44][45]그것의 것입니다.

브랜드명

토레미펜은 거의 전적으로 [43][45]파리스톤이라는 브랜드명으로 판매된다.

유용성

토레미펜은 전 세계적으로 널리 판매되고 있으며 미국, 영국, 아일랜드, 다른 많은 유럽 국가, 남아프리카공화국, 호주, 뉴질랜드 및 세계 [43][45]다른 곳에서 구입할 수 있습니다.

조사.

토레미펜은 또한 전립선암 예방에 대한 평가를 받았으며 잠정 상표명은 아카포덴이었다.[46]

2007년 제약회사 GTx, Inc.는 두 가지 다른 임상시험을 수행했습니다. 첫째, 진행성 전립선암에 대한 ADT(특히 척추/척추골절 및 핫플래시, 지질프로파일 및 산모양)의 심각한 부작용 치료를 위한 중추적 Phase 임상시험입니다.높은 등급의 전립선 상피 내 종양(PIN)을 가진 고위험 남성의 전립선암 예방을 위한 3단계 임상시험.이러한 테스트의 결과는 2008년[47] 1분기에 발표될 예정입니다.

2009년 [48]2월에 첫 번째 신청(전립선암 ADT 부작용 완화)에 대한 NDA가 제출되었고, 2009년 10월에 FDA는 다른 단계 III [49]시험과 같은 더 많은 임상 데이터가 필요하다고 밝혔다.

궁극적으로, 개발은 중단되었고 토레미펜은 ADT나 전립선암의 [50]치료 또는 예방과 관련된 합병증에 대해 시판되지 않았다.

토레미펜은 비칼루타미드유기성 여성유발증 [15]예방에 도움이 될 수 있다.

단계 III 시험 결과

1,260명의 남성 샘플을 사용하여 이중맹검, 플라시보 대조군, 랜덤화, 3년간의 토레미펜 임상시험을 수행했다.대상자의 평균 연령은 64세였으며, 톰슨과 리치는 낮은 등급의 PIN도 [51]사전 자극으로 간주될 수 있지만, 높은 등급의 전립선 상피내 신생물증(HGPIN)으로 진단되었다.

이 연구를 설계하고 관리한 후원자인 GTx는 위약의 34.7%, 토레미펜 그룹의 32.3%가 암 발병 사실을 발견했다.어느 [52]그룹의 글리슨 점수에서도 차이가 발견되지 않았다.

쥐의 전립선(TRAMP) 생쥐의 트랜스제닉 선암을 사용한 이전의 쥐 연구는 토레미펜이 동물의 60%에서 촉각성 종양을 예방하는 것을 보여주었다.이 연구는 초기 예방약으로 레미펜을 사용했는데, 이는 3단계 인간 [53]연구와 구별된다.

레퍼런스

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