고선량 에스트로겐

High-dose estrogen
고선량 에스트로겐
마약류
Estradiol valerate.svg
에스트라디올 발리트는 HDE의 수단으로 사용되어온 에스트로겐이다.
클래스 식별자
동의어유사 빈혈(프로게스겐과 함께 사용할 경우)
ATC 코드G03C
생물학적 표적에스트로겐 수용체(ERα, ERβ, mERs(예: GPER, 기타)
케미컬 클래스스테로이드, 비스테로이드
위키다타에서

고선량 에스트로겐(high-dose estrogen, HDE)은 고선량 에스트로겐이 투여되는 호르몬 요법의 일종이다.[1] 프로게스겐의 높은 복용량과 함께 주어졌을 때, 그것은 유사 빈혈증이라고 일컬어진다.[2][3][4][5] 달성한 에스트로겐과 프로게스테겐 수치가 임신 중에 발생하는 이런 호르몬의 매우 높은 범위에 있기 때문에 이렇게 불린다.[6] HDE와 가성 빈혈은 유방암, 전립선암, 자궁내막증 등 호르몬 의존성 증세를 위해 의학에 사용되어 왔다.[1][7][2] 자연적 또는 생물학적 식별적 에스트로겐과 합성 에스트로겐이 모두 사용되었고 구강 루트와 파랑 루트를 모두 사용할 수 있다.[8][9]

의학적 용법

HDE 및/또는 유사 빈혈은 다음과 같은 적응증에 대해 임상 의학에서 사용되어 왔다.

비스테로이드성 에스트로겐 디에틸스틸베스트롤과 다른 스틸베스트롤은 이전에 임신을 지원하고 유산의 위험을 줄이기 위한 것이었지만, 후속 연구에서는 디에틸스틸베스트롤이 효과적이지도 않고 기형 유발성이 있다는 것을 밝혀냈다.[24]

HDE는 자궁이 온전한 여성에서 프로게스테겐과 결합되어야 하는데, 특히 높은 복용량에서 에스트로겐이 거부반응을 보이지 않으면 자궁내막 과잉증상과 자궁내막암의 위험이 증가하기 때문이다.[25] 자궁에 이상이 없는 여성의 대다수는 프로제스겐을 병행 복용하지 않으면 에스트로겐 대체 용량으로도 몇 년 안에 자궁내막과다증후군이 발병하게 된다.[25] 에스트로겐에 프로게스테겐을 첨가하면 위험의 증가를 없앨 수 있다.[26]

사용 가능한 양식

HDE 치료에는 다음과 같은 스테로이드 에스트로겐이 사용되었다.[1][27][28]

다음과 같은 비스테로이드 에스트로겐(지금은 거의 사용되지 않거나 전혀 사용되지 않음):[27]

허혈성 요법에 사용된 프로게스테르균은 히드록시프로게스테론 카프로이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 사이프로테론 아세테이트 등이 있다.[2] 프로게스테론은 약동학(예: 낮은 경구 생체이용률과 짧은 소거 반감기) 때문에 그러한 목적으로 거의 사용되지 않았다.[29]

부작용

참고 항목: 에스트라디올(메디케이션) § 부작용

HDE의 일반적인 부작용으로는 유방 확대, 가슴 통증 및 연약, 젖꼭지 확대와 과피질, 메스꺼움과 구토, 두통, 유체 보유, 부종, 멜라스마, 고프락틴혈증, 갈락터헤아, 아메노레아, 가역불임 등이 있을 수 있다.[30] 더 흔치 않지만 심각한 부작용으로는 혈전증 및 혈전증(예: 정맥혈전증), 기타 심혈관 증상(예: 심근경색, 뇌졸중), 프로락틴종, 황달, 담석증, 담석 등이 있을 수 있다.[30] 여성의 경우 HDE는 아메노레아를 유발할 수 있으며 자궁내막과다증 또는 자궁내막암을 거의 유발하지 않지만, 자궁내막 역행의 위험은 프로게스테겐 성분에 의한 가성빈곤증 요법으로 최소화되거나 상쇄된다. HDE의 허용가능성 프로필은 여성에 비해 남성이 더 나쁘다. 남성에게 특화된 HDE의 부작용은 일반적으로 여성화 및 탈분산화(예: 체모 감소, 근육량과 근력 감소, 지방질량과 분포의 여성적 변화, 음경 및 고환 크기 감소), 성기능장애(예: 성욕부진 및 발기부전 감소) 등이 있을 수 있다..[30]

남성에게 HDE를 사용하는 것은 셀룰라이트(cellularite)와 연관되어 있으며, 이는 안드로겐 결핍에 기인하고 있다.[31]

약리학

에스트로겐은 에스트라디올과 같은 내생성 에스트로겐의 생물학적 목표물인 에스트로겐 수용체(ERs)의 작용제다. 에스트로겐은 강력한 항고나도트로핀으로 뇌하수체에서 나오는 고나도트로핀 루틴화 호르몬과 엽록체 자극 호르몬의 분비를 강하게 억제하며 남성에서는 고나도 안드로겐 생성을 완전히 억제하고 테스토스테론 수치를 거세 범위로 낮출 수 있다.[32] 이것은 전립선암과 양성 전립선 비대증에서 그들이 사용하는 대부분의 기본이다.[32][28] 남성에서 에스트라디올 또는 에스트라디올 에스테르를 HDE에 사용할 경우 테스토스테론 수치를 거세 범위로 억제하기 위해 최소 200 pg/mL의 에스트라디올 수준이 필요하다.[33]

에틸스틸베스트롤, 에틸스틸레스토롤과 같은 합성 및 비스테로이드성 에스트로겐은 간 대사에 내성이 있으며 이러한 이유로 간에 국부적인 효력이 급격히 증가하였다.[34][9][35] 결과적으로, 그것들은 간 단백질 생산에 불균형적인 영향을 미치고 에스트라디올과 에스트라디올 에스테르와 같은 내생적, 생물학적 형태의 에스트로겐에 비해 혈전의 위험성이 크게 증가한다.[36] 합성 에스트로겐과 달리 생체신분 에스트로겐은 간 단백질 생산의 변화가 여전히 일어날 수 있지만 임신 때처럼 복용량이 많거나 순환량이 많은 경우에도 간에서 효율적으로 비활성화된다.[34][9][35]

에스트로겐 수용체 양성 유방암으로 폐경 후 여성들을 치료하기 위해 고~초고선량 구강 에스트라디올을 사용한 연구에서 6mg/일 그룹에서 정상상태 에스트라디올 수치는 약 300pg/mL, 30mg/일 그룹은 약 2,400pg/mL인 것으로 나타났다.[37] 임상 연구에 사용된 여성의 유사 빈혈 치료법은 40 mg/week 에스트라디올 용출물과 250 mg/week hydroxyprogesterone caproate의 근육내 주입이다.[3] 치료 3개월 시 약 3,100 pg/mL, 치료 6개월 시 2,500 pg/mL의 에스트라디올 수치가 검출되었다.[3]

정상적인 인간 임신에서 에스트로겐과 프로게스테론의 수치는 매우 높다.[6] Estradiol levels are 1,000 to 5,000 pg/mL during the first trimester, 5,000 to 15,000 pg/mL during the second trimester, and 10,000 to 40,000 pg/mL during the third trimester,[38] with a mean of 25,000 pg/mL at term and levels as high as 75,000 pg/mL measurable in some women.[39] 프로게스테론의 수준은 첫 번째 3기에서는 10~50ng/mL이고, 세 번째 3기에서는 50~280ng/mL까지 상승하며,[40] 평균은 약 150ng/mL이다.[41] 비록 에스트라디올과 프로게스테론의 극히 일부만이 유통되지 않지만, 자유롭고 따라서 생물학적으로 활동적인 에스트라디올과 프로게스테론의 양은 임신 중 총 수치로 유사하게 큰 범위까지 증가한다.[41] 이와 같이 임신은 현저하게 과프로제스트로겐성 및 초증발성 질환이다.[42][43] 에스트라디올과 프로게스테론 모두 임신 중 정상 생리 주기보다 최대 100배 이상 높다.[44]

가성빈곤증은 임신 첫 3개월의 호르몬 수치를 흉내 낸다.[45]

역사

HDE는 1930년대에 에스트로겐이 발견되고 소개된 이후 사용되어 왔다.[44] 1941년[46] 전립선암 치료와 1944년 유방암 치료에 효과가 있는 것으로 처음 밝혀졌다.[1][47] HDE는 전립선암과 유방암에 대한 최초의 치료법이었다.[48] 유사빈곤증은 효능과 약동학이 개선된 프로게스틴의 도입에 따라 1950년대에 개발되었는데, 이때 자궁과 유방의 히포플라시아와 자궁내막증을 치료하는 데 사용되었다.[3][4][49] 현대에는 가성 빈혈이 거의 사용되지 않는다.[4] 그러나 1990년대 중반의 연구가 진행되어 저체온증으로 골포니아 여성에서 골밀도를 높이는 데 급속히 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.[3][4] HDE는 또한 1960년대부터 트랜스젠더 여성들에게 일반적으로 사용되어 왔다.[50][51][52]

디에틸스틸베스트롤이 함유된 전립선암에 대한 경구 HDE는 1960년대 중반까지 전립선암 남성들에게 널리 사용되었고, 그 때 전립선암은 난초수술과 직접 비교되었고 암 관련 사망률 개선과 관련이 있었지만 전반적으로 더 나쁜 생존과 관련이 있었는데, 주로 이전에 인식되지 않았던 심혈관 부작용 때문이었다.[46][53] 이 연구 결과, 전립선암에 대한 HDE는 인기가 떨어졌다.[46] 그러나, 최근 들어 폴리에스테스트라디올 인산염과 경피 에스트라디올과 같은 위험을 공유하지 않는 보다 안전하고, 생물학적, 그리고 파렌터적인 형태의 에스트로겐과 함께 전립선암에 대한 HDE의 관심이 되살아나고 있다.[54] 전립선암에 대한 현대의 HDE는 골다공증, 발광, 인지, 정서, 성영역의 손상과 같은 부작용이 적고 잠재적으로 우월한 삶의 질, 상당한 비용 절감 등 기존 안드로겐 결핍 치료법에 비해 다양한 장점과 이점을 가지고 있다.[54] 전립선암에 대한 현대 HDE의 주된 단점은 일반적으로 경미하거나 약간 불편할 뿐이지만 약 40-77%의 높은 자네마스티아 발병률이다.[54] 또 유방에 대한 예방적 조사를 통해 예방할 수 있으며 부작용이 미미하며 대부분 일시적인 피부 변색으로 이루어져 있다.[54]

1944년 유방암에 대한 HDE의 효능이 발견된 이후 지속적인 임상 연구에 이어, 가장 흔히 디에틸스틸베스트롤로, 그리고 보다 적은 정도로 에틸레스트라디오롤로 HDE는 1960년대 초부터 폐경 후 여성들에게 유방암 치료를 위한 관리 기준이 되었다.[1] 1970년대에는 항에스트로겐 타목시펜이 유방암 치료에 효과가 있는 것으로 밝혀져 의학용으로 도입되었다.[1] 비교 연구에서는 두 치료법이 동등한 효과를 보였지만 타목시펜은 독성을 감소시킨 것으로 나타났다.[1] 그 결과 항에스트로겐 요법이 유방암의 1차 치료법이 되어 HDE를 거의 완전히 대체하게 되었다.[1] 그러나 1990년대에는 HDE가 유방암으로 재방문되어 항에스트로겐 요법에 대한 후천적 저항력을 가진 여성 치료에 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.[1] 이후 유방암에 대한 HDE에 대한 연구가 계속되었고, 에스트라디올과 에스트라디올 발리알 같은 보다 안전한 생물학적 형태의 에스트로겐도 연구되어 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.[1] 현재까지 문헌을 요약한 주요 리뷰가 2017년에 발표되었다.[1]

리서치

유사 빈혈은 임상 연구에서는 평가되지 않았지만 여성의 유방암 위험을 줄이는 데 사용할 것을 제안했다.[55] 20세 이전의 자연 임신은 평생 동안 유방암의 위험을 50% 감소시키는 것과 관련이 있다.[56] 유사 빈혈은 자연 임신과 유사한 설치류에서 유선 종양의 위험을 감소시키는 것으로 밝혀졌으며, 이 효과에 높은 수준의 에스트로겐과 프로게스테론을 수반한다.[56]

참고 항목

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