랄록시펜

Raloxifene
랄록시펜
Raloxifene Chemical Structure V.1.svg
Raloxifene molecule ball.png
임상 데이터
상호Evista, Optruma 등
기타 이름케옥시펜, 파옥시펜, LY-139481, LY-156758, CCRIS-7129
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa698007
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: X (고위험)
루트
행정부.		입으로
약물 클래스선택적 에스트로겐 수용체 조절기
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • 다음과 같습니다US. §만의
  • EU: Rx 전용
  • 일반 : ( (처방만)
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티2%[1][2]
단백질 결합95%[1][2] 이상
대사간, 창자([1][2][3]글루쿠로-나이드레이션
), CYP450 시스템 미포함[1][2]
반감기 제거1회 복용시 : 28시간[1][2]
복수 투여량: 33시간[1]
배설물대변[2]
식별자
  • [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-벤조티오펜-3-일]-[4-[2-(1-아크리디일)에톡시]페닐]-메타논
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
PDB배위자
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.212.655 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C28H27NO4S
몰 질량473.59 g/g−1/g/g
3D 모델(JSmol)
  • O=C(c1c3cc(O)cc3sc1c2cc(O)cc2)c5(OCCN4CCC4)cc5
  • InChI=1S/C28H27NO4S/c30-21-8-20(5-9-21)28-26(24-13)18-25(24)34-28)27(32)19-6-11-23(12-7-1933-16-14-23-2-3-3-3)
  • 키 : GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N checkY
(표준)

에비스타 등의 브랜드명으로 판매되고 있는 랄록시펜은 폐경 후 여성 [4]및 글루코콜티코이드의 골다공증 예방 및 치료에 사용되는 의약품입니다.골다공증의 경우 [4]비스포네이트보다 덜 선호된다.그것은 또한 [4]고위험자의 유방암 위험을 줄이기 위해 사용된다.입으로 [4]먹는 거예요.

일반적인 부작용으로는 발열, 다리 경련, 붓기, 관절통이 [4]있다.심각한 부작용에는 혈전과 [4]뇌졸중이 포함될 수 있다.임신 중에 사용하면 [4]아기에게 해가 될 수 있습니다.그 약은 생리 [5]증상을 악화시킬 수 있다.랄록시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 변조제(SERM)이므로 에스트로겐 수용체(ER)[4]의 혼합 작용제-항작용제이다.뼈에는 에스트로겐, 가슴과 [4]자궁에는 항에스트로겐 효과가 있습니다.

랄록시펜은 [4]1997년 미국에서 의료용으로 승인되었다.제네릭 [4][6]의약품으로 구입할 수 있습니다.2017년에는 90만 건 이상의 처방으로 미국에서 [7]330번째로 많이 처방된 의약품이었다.

의료 용도

랄록시펜은 폐경 [8]후 여성의 골다공증 치료와 예방에 사용된다.골다공증 [9]예방 및 치료에 하루에 60mg의 용량으로 사용된다.골다공증 예방이나 치료의 경우 하루 섭취량이 [10]부족하면 칼슘과 비타민D를 보충해야 한다.

랄록시펜은 폐경 후 여성의 유방암 위험을 줄이기 위해 사용된다.이 [9]지시약에는 하루에 60mg의 용량으로 사용된다.라록시펜(MORE) 임상 시험에서 라록시펜은 모든 유형의 유방암 위험을 62%, 침습성 유방암 위험을 72%, 침습성 에스트로겐 수용체 양성 유방암 위험을 84%[11] 감소시켰다.반대로 에스트로겐 수용체 음성 유방암 [11]위험을 낮추지는 못한다.유방암 예방을 위한 MORE 시험에서 120mg/m2/일에 [11]비해 60mg/m2/일의 용량에서 랄록시펜의 효과에는 뚜렷한 차이가 없었다.타목시펜 및 랄록시펜(STAR) 실험에서는 60mg/일 랄록시펜이 비침습성 유방암 [12]예방에 20mg/일 78% 효과적이었다.검출할 수 없는 수준의 에스트라디올(<2.7 pg/mL)을 가진 여성은 자연적으로 유방암 위험이 낮으며, 검출 가능한 수준의 에스트라디올을 가진 여성과 달리 유방암 위험 감소 측면에서 [11]라록시펜의 유의한 혜택을 경험하지 못한다.

금지 사항

랄록시펜은 임신 중이거나 [13]임신할 가능성이 있는 여성이나 수유하는 데 금지된다.또한 심정맥 혈전증,[14] 폐색전증, 망막정맥 혈전증 등 정맥혈전 색전 증상의 활성 또는 과거 이력이 있는 여성에게도 우려할 수 있다.

부작용

라록시펜의 일반적인 부작용에는 발열(플라시보의 [11]경우 18-28% 대 18-21%), 질 건조증 및 다리 경련(일반적으로 경미한 경우, [13][1][15]플라시보의 경우 5.5% 대 1.9%)이 포함된다.라록시펜은 유방 압통, 자궁내막 과형성, 월경 출혈,[16] 자궁내막암을 일으키지 않는다.그것은 인지나 [14][11]기억력에 영향을 주지 않는 것으로 보인다.랄록시펜은 테라토겐으로 선천적 기형과 같은 발달 이상을 일으킬 수 있다.

랄록시펜은 드물게 다리, 폐 또는 [1]눈에 심각한 혈전이 생기게 할 수 있다.경험하는 다른 반응에는 다리 붓기/통증, 호흡곤란, 가슴 통증, 시력 변화가 포함됩니다.2007년 라록시펜 라벨에 심정맥 혈전증 및 폐색전증 [13]위험뿐만 아니라 폐경 후 관상동맥 질환이 있거나 주요 관상동맥 질환에 대한 위험 증가로 인한 사망 위험이 증가함을 경고하는 블랙박스 경고가 추가되었다.랄록시펜이 포함된 정맥 혈전 색전증의 위험은 폐경 후 RR여성에서 몇 배 증가한다(= 3.1).[17][11]라록시펜은 [12]타목시펜보다 혈전 색전증 위험이 낮다.MORE 시험에서,[11] 그룹 전체에 대한 심혈관 사건 감소는 없었지만, 관상동맥 질환의 위험이 증가한 여성에서 라록시펜은 심혈관 사건 위험을 40% 감소시켰다.

2009년 9월 보건 및 인간 서비스 연구 품질 기관의 보고서에 따르면 타목시펜과 랄록시펜은 유방암 치료에 사용되었으며, 중년 및 고령 여성의 침습성 유방암을 현저하게 감소시켰지만 부작용의 [18]위험도 증가시켰다.

2016년 7월 최근 인간 사례 보고서는 라록시펜이 실제로 유방암 성장을 촉진하여 [19]약물 사용 중지 시 진행성 유방암 질병의 감소로 이어질 수 있음을 시사한다.

타목시펜과 같은 다른 SERM과 달리, 랄록시펜은 자궁 과형성 또는 자궁내막암의 RR위험이 없다(= 0.8).[1][17][12]

랄록시펜은 폐경 [15][20]후 여성의 유방 통증이나 압통 발생률을 증가시키지 않는다.

과다 복용

랄록시펜은 30~600mg/일의 용량 범위에 걸쳐 임상시험에서 연구되었으며, [15]모든 용량에서 잘 완화되었다.

약리학

약역학

작용 메커니즘

랄록시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 변조기(SERM)이므로 다른 [4]조직에서의 에스트로겐 수용체(ER)의 혼합 작용제이자 길항제이다.그것은 뼈와 간과 같은 일부 조직에서는 에스트로겐 활성이 있고 가슴과 [4]자궁과 같은 다른 조직에서는 항에스트로겐 활성이 있다.ERα에 대한 친화력(Kd)은 약 50ppM으로 에스트라디올과 [15]유사하다.에스트라디올에 비해 랄록시펜은 ERα에 대한 친화력의 약 8~34%와 [21][22]ERβ에 대한 친화력의 0.5~76%를 가지고 있는 것으로 보고되었다.랄록시펜은 ERα의 부분작용제 및 ERβ의 [23][24]순수 길항제 역할을 한다.기존의 ERs와 달리, 랄록시펜은 막 에스트로겐 [25][26]수용체인 G 단백질 수용체(GPER)EC50의 작용제이다.

임상 효과

랄록시펜은 임상 [15]전 연구에서 유선에 항에스트로겐 효과가 있다.이에 따라 [27]랄록시펜은 유방암 위험인자로 알려진 폐경 후 여성의 유방 밀도를 낮춘다.폐경 후 여성의 자궁을 자극하지 않으며 자궁내막 비후, 질 출혈, 자궁내막 과형성증 또는 자궁내막암의 [28][15][20]위험이 증가하지 않습니다.동시에 폐경 [28]전 여성의 자궁에서 랄록시펜은 항에스트로겐 효과가 미미하다.이것은 아마도 에스트로겐이 풍부한 사람들의 [28]라록시펜에 대한 자궁의 불충분한 조직 노출 때문일 것이다.

폐경 전 여성들에게서, 랄록시펜은 모낭자극호르몬과 에스트라디올의 [11]수치를 증가시킨다.반대로 폐경 후 여성의 경우, 라록시펜은 에스트라디올 [11][28]수치에 영향을 주지 않으면서 성선 도트로핀, 황체화 호르몬(LH) 및 FSH의 수치를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.랄록시펜은 또한 폐경 [28]후 여성의 프로락틴 수치를 감소시킨다.남성의 경우, 랄록시펜은 시상하부-하수체-성선축(HPG축)의 억제를 해제하여 총 테스토스테론 [29][30][31][32]수치를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.그러나 성호르몬 결합 글로불린(SHBG) 수치가 동시에 증가하기 때문에, 라록시펜 치료 [29]중 남성에서 유리 테스토스테론 수치는 종종 변하지 않습니다.

랄록시펜은 간 단백질 [11]합성에 에스트로겐 효과가 있다.그것은 남성뿐만 아니라 [11][29]폐경 전후의 여성들에서도 SHBG 수치를 증가시킨다.약물은 총 및 저밀도 리포단백질(LDL) 콜레스테롤, C 반응성 단백질, 아폴리포단백질 B 및 호모시스테인의 [11][28]수치를 낮춥니다.반대로, 트리글리세리드 및 고밀도 리포단백질(HDL)[11] 수치에는 거의 영향을 미치지 않습니다.랄록시펜은 [15]시험관내 LDL 콜레스테롤의 산화를 억제하는 것으로 나타났다.이 약은 [30]남성뿐만 아니라 폐경 전후의 여성에서도 인슐린 유사 성장인자 1(IGF-1) 수치를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.또한 폐경 전후의 [11]여성에게서 인슐린 유사 성장인자 결합 단백질 3(IGFBP-3) 수치를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.랄록시펜은 간에서 에스트로겐 수용체가 활성화되기 때문에 피브리노겐의 수치를 낮추고 다른 응고 [11][28][15]인자의 수준에 영향을 미치는 등 프로응고 효과가 있다.이러한 이유로, 랄록시펜은 혈전증의 [11][28]위험을 증가시킨다.

랄록시펜은 폐경 후 여성에게는 골밀도를 증가시키지만 폐경 전 [11]여성에게는 감소시킨다.MORE 시험에서 척추 골절 위험이 30% 감소했으며 척추(60mg에서 2.1%, 120mg에서 2.4%)와 대퇴골 목(60mg에서 2.6%, 120mg에서 [17]2.7%)에서 골밀도가 증가했다.폐경 후 여성의 지방 조직에 에스트로겐 효과가 있는 것으로 밝혀져 안드로이드 지방 분포에서 산모 지방 [33][34]분포로의 전환을 촉진하고 있다.그 약은 아디포킨인 [11]렙틴의 수치를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.

조직특이적 에스트로겐 및 항에스트로겐 활성
약 유방. 뼈. 간 자궁 질 뇌
지질 응고 SHBG IGF-1 핫 플래시 고나도트로핀류
에스트라디올 + + + + + + + + + +
"이상 SERM" – + + ± ± ± – + + ±
바제독시펜 – + + + + ? – ± – ?
클로미펜 – + + ? + + – ? – ±
라소폭시펜 – + + + ? ? ± ± – ?
오스페미펜 – + + + + + ± ± – ±
랄록시펜 – + + + + + ± – – ±
타목시펜 – + + + + + + – – ±
토레미펜 – + + + + + + – – ±
효과: + = 에스트로겐/작용제.± = 혼합 또는 중성.– = 항에스트로겐/길항제.참고: SERM은 일반적으로 폐경 전 여성(항에스트로겐)뿐만 아니라 저나달 및 유고나달 남성(유고나달)에서 고나도트로핀 수치를 증가시키지만 폐경 후 여성(에스트로겐)에서는 고나도트로핀 수치를 감소시킨다.출처:"템플릿"을 참조해 주세요.

약동학

흡수.

라록시펜의 흡수는 약 60%[1][2]이다.그러나 광범위한 1차 통과 대사 때문에 랄록시펜의 절대 생체 가용성은 2.0%[1][2]에 불과하다.랄록시펜은 경구 [1]투여 시 장에서 빠르게 흡수된다.라록시펜의 최고 혈장 수치는 경구 투여 [1][2]후 0.5 - 6시간 후에 발생한다.폐경 후 60mg/일 랄록시펜으로 치료된 건강한 여성의 경우, 용량 및 체중으로 정규화된 최대 순환 랄록시펜 수치는 (mg/kg으로 나눈 값), 단일 용량 후 0.50ng/mL(500pg/mL), 다중 [13]용량 후 1.36ng/mL(1,360pg/mL)이었다.

분배

랄록시펜은 [1]몸 전체에 널리 분포되어 있다.간, 혈청, 폐,[1] 신장에 라록시펜이 광범위하게 분포되어 있다.단일 경구 투여량 30~150mg의 라록시펜 분포량은 약 2348L/kg으로 72kg인 [1][35]경우 약 170,000L에 해당한다.라록시펜 및 그 글루쿠로니드 대사물 모두 알부민 및1 α산 당단백질 모두를 포함하여 혈장 단백질 결합(>95%)이 높지만 성호르몬 결합 글로불린에는 [1][2]나타나지 않는다.보다 구체적으로 랄록시펜은 혈장 [36]단백질에 98.2 ± 0.4% 결합되어 있다.

대사

랄록시펜은 간에서 대사되어 장간 재활용을 [2]거친다.글루쿠론화에 의해서만 대사되며 시토크롬 P450 [1][2]시스템에서는 대사되지 않습니다.플라즈마 중 1% 미만의 방사성 라벨이 비결합 라록시펜을 [2]포함한다.라록시펜의 대사물은 몇 가지 글루쿠로니드를 [1]포함한다.1회 투여 후 라록시펜의 제거 반감기는 27.7시간(1.2일)인 반면, 60mg/일 용량에서 정상 상태에서의 반감기는 15.8 - 86.6시간(0.7 - 3.6일)이며, 평균 32.5시간(1.4일)[1][2][13]이다.랄록시펜의 반감기 연장은 장간 순환과 높은 혈장 단백질 [1]결합에 기인한다.랄록시펜과 그 글루쿠로니드 결합체는 가역대사 및 장간재활용에 의해 상호 변환되어 [2]경구투여에 의한 랄록시펜의 제거 반감기를 연장한다.약물은 간, 폐, 비장, 뼈, 자궁, [1]신장을 포함한 다양한 조직에서 활성 형태로 탈결합됩니다.

소거

랄록시펜은 주로 담즙에서 배설되고 [1][2]대변에서 제거된다.용량 중 0.2% 미만이 소변에서 변경되지 않고 배설되며, 6% 미만이 글루쿠로니드 [2]결합체로 소변에서 배설된다.

화학

다음 항목도 참조하십시오.선택적 에스트로겐 수용체 조절제 및 벤조티오펜 목록

염산랄록시펜은 분자량이 510.05g/mol에 해당하는 CHNOS·HCl의 경험식을28274 가진다.염산랄록시펜은 물에 [13]약간 녹는 오프 화이트에서 옅은 노란색의 고체이다.

랄록시펜은 벤조티오펜 유도체로 타목시펜, 클로미펜,[37] 토레미펜과 같은 트리페닐에틸렌 SERM과는 구조적으로 다르다.시판된 유일한 벤조티오펜 [37]SERM입니다.시판되지 않은 벤조티오펜 SERM은 아르조시펜(LY-353381)[38]이다.바제독시펜(Duavee, Viviant)과 피펜독시펜(ERA-923)은 구조적으로 라록시펜과 관련이 있지만 기술적으로 벤조티오펜이 아니라 [38]인돌이다.

역사

랄록시펜은 1997년 폐경 후 골다공증 예방, 1999년 폐경 후 골다공증 치료, 2007년 [39][40][41][42]특정 폐경 후 여성의 유방암 예방 또는 위험 감소로 미국에서 승인되었다.그것은 [39]2005년에 고아 지정을 받았다.

사회와 문화

라록시펜 한 병.

이름

랄록시펜은 약과 그것의 총칭이고, 반면 랄록시펜은 그것의 그리고 염산 랄록시펜은 그것의 , , 그리고 입니다.[43][44][45][46]그것은 [43][44][46]케옥시펜이라는 이름으로도 알려져 있다.

랄록시펜은 주로 에비스타라는 브랜드명으로 판매되며, [46][44]옵트루마라는 브랜드명으로 판매되지 않는다.그것은 또한 다양한 국가에서 [46]다양한 다른 브랜드 이름으로 판매된다.

유용성

랄록시펜은 미국, 캐나다, 영국, 아일랜드, 유럽, 호주, 뉴질랜드, 남아프리카, 중남미, 남부, 동부, 동남아시아, 그리고 이스라엘이나 [46][44]이집트와 같은 세계 각지에서 널리 구할 수 있습니다.

랄록시펜은 60mg [9]경구정제의 형태로 제공된다.

논란

Lancet Oncology의 사설은 유방암 예방 약물에 대한 연구가 [47]발표된 방식을 비판했다.

조사.

여성의 전이성 유방암에 대한 라록시펜의 임상 연구가 수행되었지만, 이전에 타목시펜으로 치료한 환자에서는 60mg/일에서 효과가 거의 발견되지 않았다. 그러나 더 높은 [11][48]용량에서는 약간의 효과가 관찰되었다.타목시펜과 달리 랄록시펜은 유방암 [49]치료에 승인되지 않았다.

랄록시펜은 정신분열증, 전립선암, 골다공증 [50][51][52][53][54][32][31][55][56][57][58]치료와 같은 다양한 용도로 남성들에게 연구되어 왔다.그것은 [58][55]전립선암 치료를 위해 거세 및 비스테로이드성 항안드로겐인 비칼루타미드와 함께 연구되었다.

랄록시펜은 폐경 [59]후 여성들에게 정신분열증 치료의 보조제로 연구되어 왔다.2017년 메타분석 결과, 이 지표에 대해 안전하고 효과적이었지만,[59] 확인을 위해서는 더 큰 표본 크기를 가진 추가 연구가 필요하다.증상이 [59]덜 심한 여성에게 효과가 있을 수 있습니다.

폐경 [60]후 여성을 대상으로 에스트라디올과 라록시펜의 조직선택형 에스트로겐 수용체 복합체(TSEC)가 연구되었다.

랄록시펜(60mg/일)은 소규모 소급 차트 [61][62][63]리뷰에서 사춘기 소년의 사춘기 부인과증 치료에 효과적인 것으로 보고되었다.다른 SERM도 여성유모증 [64]치료에 효과적인 것으로 알려져 있다.

랄록시펜은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)[65]의 항우울제 효과를 증가시키는 것으로 보고되었다.

2020년 6월 18일, 유럽연합의 연구 및 혁신을 위한 Horizon 2020 프로그램의 지원을 받는 민간-공공 컨소시엄인 Exscalate4CoV는 현재 18개 파트너(프라운호퍼 연구소, 씨네카, 첼로니아 응용 과학, 스위스 임상정보학 연구소 등)를 대표하고 있다.COVID-19 환자에 랄록시펜을 사용하기 위한 것이다.랄록시펜은 메르스와 사스에 대한 사전 검사에서 이미 효과가 입증되었으며, 이 컨소시엄이 실시한 "실리코 내" 연구에서 사스-CoV-2에 대한 효과가 있는 것으로 나타났다.SARS-CoV-2에 대한 IP는 이미 2020년 5월 6일 Dompé farmaceaticali, Fraunhofer Institute 및 KU Leuben이라는 이름으로 보호되어 최대한의 접근을 용이하게 하고 있다.랄록시펜은 가벼운 증상인 COVID-19 환자에게 감염 확산을 막기 위해 사용될 것이다.이 결과는 Dompé farmaceaticali와 파트너인 Fraunhofer(IME)가 컨소시엄에 제공한 400.000개 이상의 분자(안전한 인맨 의약품 및 천연 제품)에 대한 컨소시엄의 첫 번째 가상(실리코) 선별에서 나타났다.이 분자는 임상 단계이거나 이미 시판 중인 경우 우선순위가 매겨졌다. 어떤 유망한 특성을 가진 7.000개의 분자를 테스트했다.

레퍼런스

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