아세틸콜린수용체
Acetylcholine receptor
아세틸콜린 수용체(약칭 AChR)는 신경전달물질인 아세틸콜린의 결합에 반응하는 일체형 막 단백질이다.
분류
다른 막 통과 수용체와 마찬가지로 아세틸콜린 수용체는 그들의 "약리학" 또는 다른 분자에 대한 상대적 친화력과 민감도에 따라 분류된다.정의상 모든 아세틸콜린 수용체는 아세틸콜린에 반응하지만 다른 분자에도 반응한다.
- 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nACHR, "이온성" 아세틸콜린 수용체라고도 함)는 특히 니코틴에 반응한다.또한 니코틴 ACh 수용체는 Na, K+ 및2+ Ca 이온+ 채널이다.
- 무스카린성 아세틸콜린 수용체(mACHR, "변성" 아세틸콜린 수용체라고도 함)는 무스카린에 특히 반응한다.
니코틴성과 무스카린성은 콜린 작동성 수용체의 두 가지 주요 종류이다.
수용체 유형
분자생물학은 니코틴 수용체와 무스카린 수용체가 별개의 단백질 슈퍼패밀리에 속한다는 것을 보여주었다.니코틴 수용체에는 두 가지 유형이 있습니다.Nm과 Nn.Nm은[1] 끝판전위(EPP)를 통해 골격근의 수축을 일으키는 신경근접합부에 위치한다.Nn은 자율신경절 탈분극을 유발하여 신경절 후 자극을 일으킨다.니코틴 수용체는 부신수질에서 카테콜아민의 방출을 유발하고 또한 뇌의 특이적 흥분 또는 억제를 유발합니다.Nm과 Nn은 모두 Na와2+ Ca 채널로 링크되지만+ Nn은 추가+ K 채널과도 링크됩니다.
nACHR
nACHR은 리간드 게이트 이온 채널이며, "cys-loop" 리간드 게이트 이온 채널 슈퍼 패밀리의 다른 구성원과 마찬가지로 배럴 주위에 축처럼 대칭적으로 배치된 5개의 단백질 서브유닛으로 구성됩니다.서브유닛 구성은 조직에 따라 매우 가변적이다.각 서브유닛은 막을 가로지르는 4개의 영역을 포함하고 약 20개의 아미노산으로 구성됩니다.모공 내강에 가장 가까운 부위 II는 모공 라이닝을 형성합니다.
아세틸콜린이 두 개의 알파 서브유닛 각각 N개미니에 결합하면 모든 M2 [2]나선이 15° 회전한다.nACHR 수용체의 세포질 측에는 수용체의 특정 양이온 특이성을 결정하고 수용액에서 이온에 의해 형성되는 수화 껍데기를 제거하는 높은 음전하의 고리가 있다.수용체의 중간 영역인 모공 내강 내에서는 발린 및 류신 잔기(Val 255 및 Leu 251)가 탈수 이온이 [3]통과해야 하는 소수성 영역을 정의한다.
nACHR은 시냅스 후측 신경근 접합부의 접합부 가장자리에서 발견되며, 시냅스를 가로지르는 아세틸콜린 방출에 의해 활성화된다.수용체에 Na와+ K가+ 확산되면 엔드플레이트 전위인 탈분극이 일어나 활동전위와 잠재적인 근육수축을 가능하게 하는 전압-게이트 나트륨 채널이 열린다.
mACHR
반면 mAChRs는 이온 채널이 아니라 두 번째 메신저 캐스케이드를 통해 다른 이온 채널을 활성화하는 G단백질 결합 수용체 슈퍼패밀리에 속한다.무스카린 콜린 수용체는 세포외 ACh에 결합하면 G-단백질을 활성화한다.G-단백질의 알파 서브유닛은 구아닐산 사이클라아제(세포 내 cAMP의 영향을 억제)를 활성화하고, 베타 감마 서브유닛은 K채널을 활성화하여 세포를 과분극시킨다.이로 인해 심장 활동이 감소합니다.
기원과 진화
ACh 수용체는 GABA, 글리신 및 5-HT3 수용체와 관련이 있으며, 이들의 유사한 단백질 배열과 유전자 구조는 그들이 공통 조상 [4]수용체로부터 진화했음을 강하게 시사한다.실제로 이들 수용체 중 많은 3개의 아미노산의 변화와 같은 비교적 작은 돌연변이는 양이온 선택 채널을 아세틸콜린에 의해 게이트된 음이온 선택 채널로 전환할 수 있으며, 이는 기본적인 특성조차도 상대적으로 쉽게 [5]진화할 수 있음을 보여준다.
약리학
아세틸콜린 수용체 조절제는 어떤 수용체 아형에 작용하는지 분류할 수 있다.
| 약물 | Nm | Nn | M1 | M2 | M3 |
|---|---|---|---|---|---|
| ACh, 카르바콜, 메타콜린, ACHEI(피소스티그민, 갈란타민, 네오스티그민, 피리도스티그민) | + | + | + | + | + |
| 니코틴, 바레니클린 | + | + | |||
| 숙시닐콜린 | +/- | ||||
| 아트라쿠륨, 베쿠로늄, 투보쿨라린, 판쿠로늄 | - | ||||
| 에피바티딘, DMPP | + | ||||
| 트리메타판, 메카밀아민, 부프로피온, 덱스트로메토르판, 헥사메토늄 | - | ||||
| 무스카린, 옥소트레모린, 베타네콜, 필로카르핀 | + | + | + | ||
| 아트로핀, 톨테로딘, 옥시부티닌 | - | - | - | ||
| 베다클리딘, 탈사클리딘, 자노멜린, 이프라트로피움 | + | ||||
| 피렌제핀, 텔렌제핀 | - | ||||
| 메톡트라민 | - | ||||
| Darifenacin, 4-DAMP, Solifenacin | - |
건강과 질병에서의 역할
니코틴성 아세틸콜린 수용체는 α-붕가로톡신처럼 뱀과 조개류의 독에 존재하는 퀴레어, 헥사메토늄 및 독소에 의해 차단될 수 있다.신경근 차단제와 같은 약물은 신경근 접합부의 니코틴 수용체에 가역적으로 결합되어 마취에 일상적으로 사용된다.니코틴 수용체는 니코틴 효과의 주요 매개체이다.근력증에서는 신경근접합부의 수용체가 항체에 의해 표적이 되어 근육의 약화를 초래한다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체는 아트로핀과 스코폴라민 약물에 의해 차단될 수 있다.
선천성근경화증후군(CMS)은 신경근 접합부의 여러 유형의 결함에 의해 야기되는 유전성 신경근 장애이다.시냅스 후 결손은 CMS의 가장 빈번한 원인이며 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 이상을 초래하는 경우가 많다.CMS를 일으키는 돌연변이의 대부분은 ACHR 서브유닛 [6]유전자에서 발견됩니다.
CMS와 관련된 모든 돌연변이 중 절반 이상이 성인 아세틸콜린 수용체 서브유닛을 코드하는 4개의 유전자 중 하나의 돌연변이이다.AChR의 돌연변이는 종종 엔드플레이트 결핍을 초래합니다.AChR의 돌연변이의 대부분은 알파5 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 코드하는 돌연변이가 중독에 대한 감수성을 증가시키는 CHRNE 유전자의 돌연변이다.CHRNE 유전자는 AChR의 엡실론 서브유닛을 코드한다.대부분의 돌연변이는 상염색체 열성 기능 상실 돌연변이이며 그 결과 엔드플레이트 AChR 결핍이 있다.CHRNE은 AChR의 [7]운동 특성을 변경하는 것과 관련되어 있습니다.AChR의 엡실론 서브유닛의 돌연변이 중 하나는 수용체의 α/γ 서브유닛 계면의 결합부위에 Arg를 도입한다.AChR 결합 부위의 음이온 환경에 양이온성 Arg를 추가하면 수용체의 운동 특성이 크게 감소합니다.새롭게 도입된 ARG의 결과는 작용제 친화성의 30배 감소, 게이트 효율의 75배 감소, 채널 개방 확률의 극도로 약화로 나타났다.이런 유형의 돌연변이는 매우 치명적인 [8]형태의 CMS를 초래합니다.
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레퍼런스
- ^ "Reference at image.slidesharecdn.com".
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외부 링크
