P2RX4

P2RX4
P2RX4
식별자
별칭P2RX4, P2X4, P2X4R, purinergic receptor P2X 4
외부 IDOMIM: 600846 MGI: 1338859 호몰로진: 1923 유전자카드: P2RX4
오르토로그
종.인간마우스
엔트레즈

5025

18438

앙상블

ENSG00000135124

ENSMUSG00000029470

유니프로트

Q99571

Q9JJX6

RefSeq (mRNA)

NM_011026
NM_001310718
NM_001310720

RefSeq (단백질)

NP_001243725
NP_001248326
NP_001248327
NP_002551

n/a

위치(UCSC)Chr 12: 121.21 – 121.23 MbChr 5: 122.85 – 122.87 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
사람 보기/편집마우스 보기/편집

P2X 퓨리노셉터 4는 인간에서 P2RX4 유전자에 의해 암호화되는 단백질입니다. P2X 퓨린 수용체 4는 P2X 수용체 패밀리의 구성체입니다.[5][6][7] P2X 수용체는 이성질체 또는 이성질체일 수 있는 삼량체 단백질 복합체입니다. 이 수용체는 ATP 결합에 반응하여 열리는 리간드-게이트 양이온 채널입니다.[8] 아단위 조성에 의해 결정되는 각 수용체 아형은 ATP에 대한 친화도 및 탈감작 동역학에서 다양합니다.

P2X4 수용체는 3개의 P2X4 단량체로 구성된 호모트리머입니다.[5] 칼슘 투과성이 높은 비선택적 양이온 채널로 세포막의 탈분극과 다양한 Ca-민감성2+ 세포내 과정의 활성화를 유도합니다.[9][10][11] P2X4 수용체는 세포 표면뿐만 아니라 리소좀 구획에서도 독특하게 발현됩니다.[12]

수용체는 중추신경계와 말초신경계, 도관샘과 기도의 상피, 방광, 위장관, 자궁, 동맥의 평활근, 자궁내막, 지방세포에서 발견됩니다.[13] P2X4 수용체는 심장 기능의 조절, ATP 매개 세포 사멸, 시냅스 강화 및 손상에 대한 반응으로 인플라마좀의 활성화와 관련이 있습니다.[12][14][15][16][17][18]

구조.

(A) P2X4 호모트라이머 수용체 및 (B) 서브유닛 단량체의 리본 구조

P2X 수용체는 본질적으로 동종 또는 이종일 수 있는 3개의 소단위체로 구성됩니다. 포유류에는 7개의 다른 소단위체가 있으며, 각각 다른 유전자(P2RX1-P2RX7)에 암호화되어 있습니다.[5] 각 소단위체에는 큰 세포외 루프에 의해 연결된 2개의 막횡단 알파 나선(TM1 및 TM2)이 있습니다.[5][12][19] X선 결정학적 구조를 분석한 결과, 인지질 이중층에 '꼬리'가 박혀 있고 상부와 하부의 엑토도메인이 각각 '머리'와 '몸'을 형성하는 '돌핀 유사' 3차 구조가 나타났습니다.[12][19][20] 소단위체의 인접한 계면은 ATP를 위한 깊은 결합 포켓을 형성합니다.[12][19] ATP가 이러한 오르토스테릭 부위에 결합하면 채널 기공을 여는 형태의 변화가 발생합니다.

P2X4 소단위체는 동종 또는 이종 수용체를 형성할 수 있습니다.[21] 2009년에 처음으로 결정화된 퓨린성 수용체는 닫힌 상태의 호모머 제브라피쉬 P2X4 수용체였습니다.[22][19] 비록 N- 및 C- 말단에서 잘렸지만, 이 결정 구조는 이황화 결합이 풍부한 엑토도메인을 갖는 삼량체가 실제로임을 분해하고 확인했습니다.[5][12]

게이팅 메커니즘

P2X4 수용체 구조 상태의 개략도

P2X 수용체는 ATP-결합되지 않은 폐쇄형, ATP-결합된 개방형, ATP-결합된 비감작형의 세 가지 확인된 형태 상태를 가지고 있습니다.[12][19] 인간의 P2X3 수용체와7 쥐의 P2X 수용체를 영상화한 결과 세포질 영역의 구조적 유사성과 차이점이 밝혀졌습니다. ATP 결합 상태에서 두 수용체 유형 모두 인접한 소단위체의 N- 및 C- 말단으로부터 베타 시트 구조를 형성합니다.[12][19] 이렇게 새롭게 접힌 2차 구조가 모여 열린 기공의 안정화를 돕는 '세포질 캡'을 형성합니다. 감작된 수용체의 결정 구조는 더 이상 세포질 캡을 나타내지 않습니다.[12][19]

탈감작

전기생리학 연구를 통해 서로 다른 P2X 아형 간 수용체 탈감작률의 차이가 밝혀졌습니다.[5][12] 호모트리머 P2X1 및 P2X는3 활성화 후 수 밀리초 후에 탈감작이 관찰되는 반면, P2X2 및 P2X4 수용체는 수초의 시간 척도에 있습니다. 특히 P2X7 수용체는 특이하게 탈감작을 겪지 않습니다.[12] 쥐의 P2X2 및 P2X3 수용체를 대상으로 한 돌연변이 연구는 이러한 차이에 주로 기여하는 N-말단의 3개 잔기를 확인했습니다. 유사한 P2X와2 일치하도록 P2X의3 아미노산을 변화시킴으로써 탈감작 속도가 느려졌습니다. 반대로 P2X의2 잔기를 P2X와3 일치하도록 변경하면 탈감작률이 증가했습니다.[19] 열린 상태의 결정 구조와 결합하여 세포질 캡이 열린 기공 형태를 안정화시키고 있다는 가설을 세웠습니다.[12][19]

또한, 개방형 P2X3 수용체의 구조적 분석은 기공을 둘러싸고 있는 막횡단 알파 나선인 TM2의 일시적인 변화를 나타냈습니다. 개방 상태 형태에 있는 동안 TM2의 작은 중간 영역은 3-나선으로10 발전합니다.[12][19] 이 나선 구조는 탈감작과 함께 사라지고 대신 TM2가 세포외 측면에 더 가깝게 위치하는 완전한 알파 나선으로 개혁됩니다.[12]

나선형 반동 모델은 관찰된 TM2의 구조적 변화와 세포질 캡의 일시적 형성을 사용하여 P2X 수용체의 탈감작에 대한 가능한 메커니즘을 설명합니다. 이 모델에서 세포질 캡은 TM2 나선의 세포 내 말단을 고정하는 동시에 세포 외 말단을 늘려 이온 유입을 허용한다는 이론이 있습니다.[19] 이것은 관찰된 3-나선을10 유도할 것입니다. 그런 다음 캡이 TM2에 대한 고정을 분해하고 해제하여 나선이 막의 외부 전단 쪽으로 반동합니다.[12][19]

이 이론을 뒷받침하기 위해 P2X는7 독특하게 팔미토일화된 C-시스테인 앵커 부위를 갖는 큰 세포질 도메인을 가지고 있습니다.[5][12][19] 이 부위는 도메인을 주변 내부 전단지에 고정함으로써 세포질 캡을 더욱 안정화시킵니다. 관련된 팔미토일화 부위 잔기의 돌연변이는 수용체의 비정형적인 탈감작을 관찰합니다.[12]

수용체밀매

P2X4 수용체는 세포 표면과 리소좀 모두에서 기능적으로 발현됩니다.[20] 리소좀에 우선적으로 국소화되어 저장되지만, P2X4 수용체는 세포외 신호에 반응하여 세포 표면으로 운반됩니다.[23] 이러한 신호에는 IFN- γ, CCL21, CCL2가 포함됩니다. 피브로넥틴은 또한 SRC-패밀리 키나제 멤버인 Lyn의 활성화를 유도하는 인테그린과의 상호작용을 통해 P2X4 수용체의 상향 조절에 관여합니다.[27] 그런 다음 린은 PI3K-AKT 및 MEK-ERK 신호 전달 경로를 활성화하여 수용체 트래피킹을 자극합니다.[28] P2X4 수용체의 내재화는 클라트린 및 다이너민 의존성 세포내이입입니다.[29]

약리학

아고니스트

P2X4 수용체는 ATP에 반응하지만 αβme에는 반응하지 않습니다.ATP 이 수용체는 또한 이버멕틴, 시바크론 블루, 아연에 의해 강화됩니다.[8]

길항제

퓨리노 수용체 계열의 구성체 간의 주요 약리학적 구별은 길항제인 수라민 및 피리독살인산-6-아조페닐-2',4'-디술폰산(PPADS)에 대한 상대적 민감성입니다. 이 유전자의 산물은 이러한 길항제에[8] 대한 민감도가 가장 낮습니다.

신경병증성 통증

P2X4 수용체는 시험관 내 및 생체 내 미세아교세포에 의해 매개되는 신경병증성 통증과 연관되어 있습니다.[30][31] P2X4 수용체는 부상 후 상향 조절됩니다.[32] 이 상향 조절은 p38 미토겐 활성화 단백질 키나제의 활성화를 증가시켜 미세아교세포로부터 뇌 유래 신경영양인자(BDNF)의 방출을 증가시킵니다.[33] 미세아교세포에서 방출된 BDNF는 TrkB 수용체와의 상호작용을 통해 신경과민성을 유도합니다.[34] 더 중요한 것은 최근 연구 결과 P2X4 수용체 활성화가 신경병증성 통증에 필요할 뿐만 아니라 신경병증성 통증을 유발하기에 충분하다는 것입니다.[35]

참고 항목

참고문헌

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000135124 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG00000029470 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c d e f g Suurväli J, Boudinot P, Kanellopoulos J, Rüütel Boudinot S (October 2017). "P2X4: A fast and sensitive purinergic receptor". Biomedical Journal. 40 (5): 245–256. doi:10.1016/j.bj.2017.06.010. PMC 6138603. PMID 29179879.
  6. ^ Garcia-Guzman M, Soto F, Gomez-Hernandez JM, Lund PE, Stühmer W (January 1997). "Characterization of recombinant human P2X4 receptor reveals pharmacological differences to the rat homologue". Molecular Pharmacology. 51 (1): 109–118. doi:10.1124/mol.51.1.109. PMID 9016352.
  7. ^ "Entrez Gene: P2RX4 purinergic receptor P2X, ligand-gated ion channel, 4".
  8. ^ a b c North RA (October 2002). "Molecular physiology of P2X receptors". Physiological Reviews. 82 (4): 1013–1067. doi:10.1152/physrev.00015.2002. PMID 12270951.
  9. ^ North RA (October 2002). "Molecular physiology of P2X receptors". Physiological Reviews. 82 (4): 1013–1067. doi:10.1152/physrev.00015.2002. PMID 12270951.
  10. ^ Shigetomi E, Kato F (March 2004). "Action potential-independent release of glutamate by Ca2+ entry through presynaptic P2X receptors elicits postsynaptic firing in the brainstem autonomic network". The Journal of Neuroscience. 24 (12): 3125–3135. doi:10.1523/JNEUROSCI.0090-04.2004. PMC 6729830. PMID 15044552.
  11. ^ Koshimizu TA, Van Goor F, Tomić M, Wong AO, Tanoue A, Tsujimoto G, Stojilkovic SS (November 2000). "Characterization of calcium signaling by purinergic receptor-channels expressed in excitable cells". Molecular Pharmacology. 58 (5): 936–945. doi:10.1124/mol.58.5.936. PMID 11040040.
  12. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Kanellopoulos JM, Almeida-da-Silva CL, Rüütel Boudinot S, Ojcius DM (2021-03-25). "Structural and Functional Features of the P2X4 Receptor: An Immunological Perspective". Frontiers in Immunology. 12: 645834. doi:10.3389/fimmu.2021.645834. PMC 8059410. PMID 33897694.
  13. ^ Bo X, Kim M, Nori SL, Schoepfer R, Burnstock G, North RA (August 2003). "Tissue distribution of P2X4 receptors studied with an ectodomain antibody". Cell and Tissue Research. 313 (2): 159–165. doi:10.1007/s00441-003-0758-5. PMID 12845522. S2CID 18060944.
  14. ^ Kawano A, Tsukimoto M, Noguchi T, Hotta N, Harada H, Takenouchi T, et al. (March 2012). "Involvement of P2X4 receptor in P2X7 receptor-dependent cell death of mouse macrophages". Biochemical and Biophysical Research Communications. 419 (2): 374–380. doi:10.1016/j.bbrc.2012.01.156. PMID 22349510.
  15. ^ Solini A, Santini E, Chimenti D, Chiozzi P, Pratesi F, Cuccato S, et al. (May 2007). "Multiple P2X receptors are involved in the modulation of apoptosis in human mesangial cells: evidence for a role of P2X4". American Journal of Physiology. Renal Physiology. 292 (5): F1537–F1547. doi:10.1152/ajprenal.00440.2006. hdl:11573/412000. PMID 17264311. S2CID 18668753.
  16. ^ Shen JB, Pappano AJ, Liang BT (February 2006). "Extracellular ATP-stimulated current in wild-type and P2X4 receptor transgenic mouse ventricular myocytes: implications for a cardiac physiologic role of P2X4 receptors". FASEB Journal. 20 (2): 277–284. doi:10.1096/fj.05-4749com. PMID 16449800. S2CID 7174797.
  17. ^ Baxter AW, Choi SJ, Sim JA, North RA (July 2011). "Role of P2X4 receptors in synaptic strengthening in mouse CA1 hippocampal neurons". The European Journal of Neuroscience. 34 (2): 213–220. doi:10.1111/j.1460-9568.2011.07763.x. PMC 3763203. PMID 21749490.
  18. ^ de Rivero Vaccari JP, Bastien D, Yurcisin G, Pineau I, Dietrich WD, De Koninck Y, et al. (February 2012). "P2X4 receptors influence inflammasome activation after spinal cord injury". The Journal of Neuroscience. 32 (9): 3058–3066. doi:10.1523/JNEUROSCI.4930-11.2012. PMC 6622016. PMID 22378878.
  19. ^ a b c d e f g h i j k l m Mansoor SE (2022). Nicke A (ed.). "How Structural Biology Has Directly Impacted Our Understanding of P2X Receptor Function and Gating". Methods in Molecular Biology. New York, NY: Springer US. 2510: 1–29. doi:10.1007/978-1-0716-2384-8_1. ISBN 978-1-0716-2384-8. PMID 35776317.
  20. ^ a b Sophocleous RA, Ooi L, Sluyter R (May 2022). "The P2X4 Receptor: Cellular and Molecular Characteristics of a Promising Neuroinflammatory Target". International Journal of Molecular Sciences. 23 (10): 5739. doi:10.3390/ijms23105739. PMC 9147237. PMID 35628550.
  21. ^ Kaczmarek-Hájek K, Lörinczi E, Hausmann R, Nicke A (September 2012). "Molecular and functional properties of P2X receptors--recent progress and persisting challenges". Purinergic Signalling. 8 (3): 375–417. doi:10.1007/s11302-012-9314-7. PMC 3360091. PMID 22547202.
  22. ^ Kawate T, Michel JC, Birdsong WT, Gouaux E (July 2009). "Crystal structure of the ATP-gated P2X(4) ion channel in the closed state". Nature. 460 (7255): 592–598. Bibcode:2009Natur.460..592K. doi:10.1038/nature08198. PMC 2720809. PMID 19641588.
  23. ^ Qureshi OS, Paramasivam A, Yu JC, Murrell-Lagnado RD (November 2007). "Regulation of P2X4 receptors by lysosomal targeting, glycan protection and exocytosis". Journal of Cell Science. 120 (Pt 21): 3838–3849. doi:10.1242/jcs.010348. PMID 17940064.
  24. ^ Tsuda M, Masuda T, Kitano J, Shimoyama H, Tozaki-Saitoh H, Inoue K (May 2009). "IFN-gamma receptor signaling mediates spinal microglia activation driving neuropathic pain". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (19): 8032–8037. Bibcode:2009PNAS..106.8032T. doi:10.1073/pnas.0810420106. PMC 2683100. PMID 19380717.
  25. ^ Biber K, Tsuda M, Tozaki-Saitoh H, Tsukamoto K, Toyomitsu E, Masuda T, et al. (May 2011). "Neuronal CCL21 up-regulates microglia P2X4 expression and initiates neuropathic pain development". The EMBO Journal. 30 (9): 1864–1873. doi:10.1038/emboj.2011.89. PMC 3101996. PMID 21441897.
  26. ^ Toyomitsu E, Tsuda M, Yamashita T, Tozaki-Saitoh H, Tanaka Y, Inoue K (June 2012). "CCL2 promotes P2X4 receptor trafficking to the cell surface of microglia". Purinergic Signalling. 8 (2): 301–310. doi:10.1007/s11302-011-9288-x. PMC 3350584. PMID 22222817.
  27. ^ Tsuda M, Tozaki-Saitoh H, Masuda T, Toyomitsu E, Tezuka T, Yamamoto T, Inoue K (January 2008). "Lyn tyrosine kinase is required for P2X(4) receptor upregulation and neuropathic pain after peripheral nerve injury". Glia. 56 (1): 50–58. doi:10.1002/glia.20591. PMID 17918263. S2CID 8834339.
  28. ^ Tsuda M, Toyomitsu E, Kometani M, Tozaki-Saitoh H, Inoue K (September 2009). "Mechanisms underlying fibronectin-induced up-regulation of P2X4R expression in microglia: distinct roles of PI3K-Akt and MEK-ERK signalling pathways". Journal of Cellular and Molecular Medicine. 13 (9B): 3251–3259. doi:10.1111/j.1582-4934.2009.00719.x. PMC 4516482. PMID 19298529.
  29. ^ Royle SJ, Bobanović LK, Murrell-Lagnado RD (September 2002). "Identification of a non-canonical tyrosine-based endocytic motif in an ionotropic receptor". The Journal of Biological Chemistry. 277 (38): 35378–35385. doi:10.1074/jbc.M204844200. PMID 12105201.
  30. ^ Ulmann L, Hirbec H, Rassendren F (July 2010). "P2X4 receptors mediate PGE2 release by tissue-resident macrophages and initiate inflammatory pain". The EMBO Journal. 29 (14): 2290–2300. doi:10.1038/emboj.2010.126. PMC 2910276. PMID 20562826.
  31. ^ Tsuda M, Kuboyama K, Inoue T, Nagata K, Tozaki-Saitoh H, Inoue K (June 2009). "Behavioral phenotypes of mice lacking purinergic P2X4 receptors in acute and chronic pain assays". Molecular Pain. 5: 28. doi:10.1186/1744-8069-5-28. PMC 2704200. PMID 19515262.
  32. ^ Ulmann L, Hatcher JP, Hughes JP, Chaumont S, Green PJ, Conquet F, et al. (October 2008). "Up-regulation of P2X4 receptors in spinal microglia after peripheral nerve injury mediates BDNF release and neuropathic pain". The Journal of Neuroscience. 28 (44): 11263–11268. doi:10.1523/JNEUROSCI.2308-08.2008. PMC 6671487. PMID 18971468.
  33. ^ Trang T, Beggs S, Wan X, Salter MW (March 2009). "P2X4-receptor-mediated synthesis and release of brain-derived neurotrophic factor in microglia is dependent on calcium and p38-mitogen-activated protein kinase activation". The Journal of Neuroscience. 29 (11): 3518–3528. doi:10.1523/JNEUROSCI.5714-08.2009. PMC 3589565. PMID 19295157.
  34. ^ Coull JA, Beggs S, Boudreau D, Boivin D, Tsuda M, Inoue K, et al. (December 2005). "BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain". Nature. 438 (7070): 1017–1021. Bibcode:2005Natur.438.1017C. doi:10.1038/nature04223. PMID 16355225. S2CID 4403946.
  35. ^ Tsuda M, Shigemoto-Mogami Y, Koizumi S, Mizokoshi A, Kohsaka S, Salter MW, Inoue K (August 2003). "P2X4 receptors induced in spinal microglia gate tactile allodynia after nerve injury". Nature. 424 (6950): 778–783. Bibcode:2003Natur.424..778T. doi:10.1038/nature01786. PMID 12917686. S2CID 4358793.

더보기

외부 링크

이 기사는 공공 영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합합니다.