선천성마이스테닉증후군

Congenital myasthenic syndrome
선천성마이스테닉증후군
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선천성근육종증후군(CMS)은 신경근육 접합부의 여러 유형의 결함으로 인해 발생하는 유전성 신경근육 질환이다. 이 병의 영향은 램버트-에튼 증후군, 마이스테니아 그라비스와 유사하며, 차이점은 CMS가 자가면역장애가 아니라는 점이다. 이 질환의 알려진 가족 사례는 600여 건에 불과하며 20만 명 중 1건일 것으로 추정된다.

종류들

CMS의 종류는 사전 시냅틱, 사후 시냅틱, 시냅틱의 3가지 범주로 분류된다.[citation needed]

  • 사전 시냅스 증상으로는 호흡이 잠깐 멈추는 것, 눈, 입, 목 근육의 약함 등이 있다. 이러한 증상은 종종 이중 시력을 유발하고 씹고 삼키는데 어려움을 초래한다.
  • 영유아의 시냅스 후 증상은 심각한 근육 쇠약, 먹이 주기 및 호흡기 질환, 앉기, 기어가기, 걷기 능력 지연 등이 있다.
  • 시냅스 증상은 유아기의 먹이와 호흡기 질환, 운동성 저하, 척추의 곡률 저하, 그리고 운동 마일스톤의 지연을 초래하는 허약함 등이 있다.

프리젠테이션

모든 연령대에서 발병 증상은 처진 눈꺼풀을 포함할 수 있다. 특정 형태의 시냅스 후 CMS(저속 채널 CMS)는 유아기 또는 유년기에 시작되는 심각한 약점을 포함하며, 이는 청소년기 또는 만년에 이동성 및 호흡기 질환의 상실로 이어진다.[citation needed]

메커니즘

시냅스 후 CMS

CMS는 신경근 접합부의 단백질에 영향을 미치는 유전적 결함과 연관되어 있다. 시냅스 후 결함은 CMS의 가장 빈번한 원인으로 아세틸콜린 수용체(ACHR)에 이상을 초래하는 경우가 많다. 신경근 접합부에는 시냅스 구조를 유지하고 시냅스 후 접힌 부분에 AChR의 집적과 국소화를 초래하는 중요한 경로가 있다. 이 경로는 아그린, 근육별 티로신키나아제(MuSK), 아세틸콜린 수용체(ACHRs) 및 ACHR-클러스터링 단백질 랩신(RAPSN 유전자로 부호화되어 있다. CMS를 유발하는 대부분의 돌연변이는 AChR 하위유닛과 랩신 유전자에서 발견된다.[1]

CMS와 관련된 모든 돌연변이 중 절반 이상이 성인 아세틸콜린 수용체(ACHR) 하위 단위를 인코딩하는 네 개의 유전자 중 하나에서 돌연변이다. AChR의 돌연변이는 종종 엔드플레이트 결함을 초래한다. AChR의 돌연변이는 대부분 CRNE 유전자의 돌연변이다. AChR의 엡실론 서브유닛에 대한 CRNE 유전자 코드. 대부분의 돌연변이는 자동 열성 기능 상실 돌연변이며 그 결과 엔드플레이트 AChR 결핍이 있다. CHRNE는 AChR의 운동 특성을 변경하는 것과 관련이 있다.[2] AChR의 엡실론 서브유닛의 한 가지 유형의 돌연변이는 수용기의 α/α 서브유닛 인터페이스의 결합 부위로 아르기닌을 도입한다. AChR 결합 부위의 음이온 환경에 양이온 Arg를 추가하면 수용체의 운동 특성이 크게 감소한다. 새로 도입된 Arg의 결과는 작용제 친화력 30배 감소, 탕구 효율 75배 감소, 채널 개방 확률 극도로 약화된 것이다. 이러한 유형의 돌연변이는 극도로 치명적인 형태의 CMS를 낳는다.[3]

CMS의 또 다른 일반적인 기본 메커니즘은 RAPSN 유전자에 의해 코딩된 랩신 단백질의 돌연변이이다. Rapsyn은 AChRs와 직접 상호작용하며 AChR의 아그린 유도 클러스터링에 중요한 역할을 한다. 랩신 없이는 접힌 부분이 제대로 형성되지 않아 기능성 시냅스를 만들 수 없다. Rapsyn 단백질의 CMS 관련 돌연변이를 가진 환자들은 일반적으로 N88K의 경우 동질성이거나 N88K의 경우 이질성이며 두 번째 돌연변이가 있다. Rapsyn에서 돌연변이 N88K의 주요 영향은 AChR 군집의 안정성을 감소시키는 것이다. 두 번째 돌연변이는 질병의 심각성에 결정적인 요인이 될 수 있다.[1]

연구는 랩신 돌연변이가 있는 CMS를 가진 대부분의 환자들이 적어도 하나의 알레르기에 공통된 돌연변이 N88K를 지니고 있다는 것을 보여주었다. 그러나 연구결과 N88K 돌연변이를 양쪽 알레르기에 옮기지 않고 양쪽 알레르기에 랩신(rapsyn)을 코딩하는 RAPSN 유전자의 돌연변이를 가진 소수의 환자가 있는 것으로 밝혀졌다. 발견된 두 가지 새로운 오감 돌연변이는 R164C와 L283P이며, 그 결과는 산신과 AChR의 공동 클로징이 감소하는 것이다. 세 번째 돌연변이는 전자 기저변환 IVS1-15C>A이며 RAPSN RNA의 비정상적인 스플라이싱을 유발한다. 이러한 결과는 RAPSN 유전자의 CMS 돌연변이에 대한 진단 심사가 N88K 돌연변이의[4] 검출에만 기초할 수 없음을 보여준다.

Dok-7은 MuSK 단백질을 결합하고 활성화시키는 시냅스 후 단백질로, 이후 AChR 클러스터링과 시냅스 후 막의 전형적인 접힘으로 이어진다. Dok-7의 돌연변이는 시냅스 후 CMS의 또 다른 기본 메커니즘이다.[5]

진단

선천성 마이스테닉 신드롬(CMS)은 "넓은 차등 진단과 특정 실험실 소견의 부족으로 진단하기 어려운 경우가 많다. 어떤 돌연변이는 치료에 반응하는 상태로 이어지는 반면 다른 돌연변이는 그렇지 않기 때문에 기저 돌연변이의 식별은 매우 중요하다."[6] 전체 exome 시퀀싱(WES)은 종종 "특정 치료의 개시"를 허용하는 진단 도구로 사용된다.[6]

관리

치료는 병의 형태(범주)에 따라 다르다. 증상이 미아스테니아 그라비스와 유사하지만 MG에서 사용되는 치료법은 CMS에서는 유용하지 않다. MG는 면역억제제로 치료되지만 CMS는 자가면역장애가 아니다. 대신에, CMS는 유전적이고 다른 형태의 약물 치료에 반응한다.시냅스 전 CMS의 형태는 아세틸콜린(ACh)의 불충분한 방출에 의해 발생하며 콜린세테라제 억제제로 처리된다.[citation needed]

시냅스 후 고속 채널 CMS(ACH 수용체가 충분히 개방되어 있지 않음)는 콜린세테라제 억제제와 3,4-다이아미노피리딘으로 처리한다.[7][8] 미국에서는 3,4-다이아미노피리딘(amifampyridine phosphate)의 보다 안정적인 인산염 제형이 CMS용 고아약으로 개발 중에 있으며, Catalyst Pharmetic의 확대된 접근 프로그램에 의해 적격 환자에게 무료로 제공되고 있다.[9][10][11][12][13][excessive citations]

시냅스 후 저속 채널 CMS는 ACH 수용체를 연결하는 퀴니딘 또는 플루옥세틴으로 처리된다.[citation needed]

에페드린(Epedrine)은 임상시험에서 환자들을 대상으로 실험되어 DOK7 CMS에 효과적인 치료제로 보인다. 대부분의 환자들은 이러한 종류의 치료를 용인하고 강도의 향상은 인상적일 수 있다. 에페드린의 장기적 반응과 가장 효과적인 복용법을 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 이루어져야 한다. 에페드린은 근육의 근력을 크게 향상시키고 일상적인 기능에 더욱 인상적인 영향을 줄 수 있다. 에페드린의 효과는 지연되고 개선은 수개월에 걸쳐 일어난다.[5] 에페드린은 하루 15~90mg/일 복용량으로 투여되었고 그 결과 근력이 향상되었다.[14]

사람

파키스탄 퀘타 근처에 살고 있는 두 형제는 태양열 어린이라는 별명을 얻었다. 왜냐하면 그들의 증상은 대략 일몰에서 일출까지 움직일 수 없는 결과를 낳았기 때문이다.[15][16][17][18]

참고 항목

참조

  1. ^ a b Cossins, J.; Burke, G.; Maxwell, S.; Spearman, H.; Man, S.; Kuks, J.; Vincent, A.; Palace, J.; Fuhrer, C.; Beeson, D. (2006). "Diverse molecular mechanisms involved in AChR deficiency due to rapsyn mutations". Brain. 129 (10): 2773–2783. doi:10.1093/brain/awl219. PMID 16945936.
  2. ^ Cheema, Usman (5 May 2016). "Rising and setting with the sun, Pakistan's 'solar kids' puzzle doctors". dawn.com. Retrieved 23 July 2016.
  3. ^ Islamabad, Associated Press in (6 May 2016). "'Solar kids' who stop moving at night perplex doctors in Pakistan". theguardian.com. Retrieved 23 July 2016.
  4. ^ "Peculiar ailment: The 'solar kids' of Mian Ghundi - Pakistan - Dunya News". dunyanews.tv. Retrieved 23 July 2016.
  5. ^ a b Palace, J. (2012). "DOK7 congenital myasthenic syndrome". Annals of the New York Academy of Sciences. 1275 (1): 49–53. Bibcode:2012NYASA1275...49P. doi:10.1111/j.1749-6632.2012.06779.x. PMID 23278577.
  6. ^ a b Alvin Das; Dimitri Agamanolis; Bruce Cohen (8 April 2014). "Use of Next-Generation Sequencing as a Diagnostic Tool for Congenital Myasthenic Syndrome". Neurology. 51 (10): 717–20. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2014.07.032. PMID 25194721. As with other rare childhood neurological conditions, CMS is often difficult to diagnose because of a broad differential diagnosis and lack of specific laboratory findings. Identification of the underlying mutation is critical, as certain mutations lead to treatment-responsive conditions while others do not. This case serves to highlight the importance of WES as a diagnostic tool that will assist in proper diagnosis, and in some circumstances, allow for initiation of specific treatment.
  7. ^ Engel AG, et al. (April 2015). "Congenital myasthenic syndromes: pathogenesis, diagnosis, and treatment". Lancet Neurol. 14 (4): 420–34. doi:10.1016/S1474-4422(14)70201-7. PMC 4520251. PMID 25792100.
  8. ^ Engel AG, et al. (2012). "New horizons for congenital myasthenic syndromes". Ann N Y Acad Sci. 1275 (1): 1275:54–62. Bibcode:2012NYASA1275...54E. doi:10.1111/j.1749-6632.2012.06803.x. PMC 3546605. PMID 23278578.
  9. ^ Raust, JA; et al. (2007). "Stability studies of ionised and non-ionised 3,4-diaminopyridine: hypothesis of degradation pathways and chemical structure of degradation products". J Pharm Biomed Anal. 43 (1): 83–8. doi:10.1016/j.jpba.2006.06.007. PMID 16844337.
  10. ^ "ASSESSMENT REPORT FOR Zenas" (PDF). European Medicines Agency, Evaluation of Medicines for Human Use. 2009. Retrieved 2021-02-27.
  11. ^ [1][데드링크]
  12. ^ Madsen, Amy (2017-11-29). "Encouraging Results for Firdapse in LEMS Trial". Muscular Dystrophy Association. Retrieved 2021-02-27.
  13. ^ "Catalyst Using the Expanded Access Program to Conduct Phase IV Study with LEMS Patients". web.archive.org. 2015-07-25. Retrieved 2021-02-27.
  14. ^ Lashley, D.; Palace, J.; Jayawant, S.; Robb, S.; Beeson, D. (2010). "Ephedrine treatment in congenital myasthenic syndrome due to mutations in DOK7". Neurology. 74 (19): 1517–1523. doi:10.1212/WNL.0b013e3181dd43bf. PMC 2875925. PMID 20458068.
  15. ^ Junaidi, Ikram (2016-05-09). "'Solar kids' may have been diagnosed". DAWN. Retrieved 2021-02-06.
  16. ^ Associated Press (6 May 2016). "'Solar kids' who stop moving at night perplex doctors in Pakistan". The Guardian. Retrieved 23 July 2016.
  17. ^ "Peculiar ailment: The 'solar kids' of Mian Ghundi - Pakistan - Dunya News". dunyanews.tv. Retrieved 23 July 2016.
  18. ^ "Pakistan's 'solar kids' baffle medical community". The Hindu. Retrieved 23 July 2016.

외부 링크

  • 선천성마이스테닉신드롬
  • 마요 클리닉의 선천성 근위축증후군 정보
  • Mayo 클리닉의 선천성 근위축성 신드롬 치료법
분류
외부 자원