BIA 10-2474

BIA 10-2474
BIA 10-2474
Bia102474 corrected.svg
임상 데이터
의 루트
행정부.		오랄
법적 지위
법적 지위
식별자
  • 3-(1-(시클로헥실(메틸)카르바모일)-1H-이미다졸-4-일)피리딘 1-옥사이드
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
켐스파이더
유니
CompTox 대시보드 (EPA )
화학 및 물리 데이터
공식C16H20N4O2
몰 질량300.362 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
  • CN(C(=O)n1cnc(-c2cc[n+]([O-])c2)c1)C1CCC1
  • InChI=1S/C16H20N4O2/c1-18(14-7-3-2-4-8-14)16(21)19-11-15(17-12-19)13-6-9-20(22)10-13/h5-6,9-12,14H,1-8,7H
  • 키: DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N

BIA 10-2474는 포르투갈 제약회사 Bial-Portela & Ca. SA에 의해 개발된 실험용 지방산 아미드 가수분해효소 억제제입니다.인간의 엔도카나비노이드 [1]시스템과 상호작용합니다.이 약은 불안장애에서 파킨슨병까지 다양한 의학적 조건의 치료, 다발성 경화증, 암, 고혈압의 만성 통증 치료 또는 [2]비만 치료를 위해 개발되었습니다.이 약을 사용한 임상시험은 2016년 1월 프랑스 렌에서 진행 중이었으며,[1][3][4][5] 참가자 5명에게 1명이 사망하는 등 심각한 부작용이 발생했다.이 분자의 급성 신경독성을 야기한 근본적인 메커니즘은 아직 알려지지 않았다.[6][7]

구조 및 액션

BIA-10-2474의 화학명은 3-(1-(시클로헥실(메틸)카르바모일)-1H-이미다졸-4-일)[8]피리딘 1-옥사이드입니다.BIA-10-2474는 지방산아미드 가수분해효소(FAAH)의 장기 작용 억제제로 중추신경계 및 말초 조직(즉, 뇌와 [1][8]척수를 제외한 나머지 신체)에서 신경전달물질인 아난다미드의 수치를 증가시킨다.

정상 조직에서 FAAH 효소는 통증을 완화하고 식습관과 수면 패턴에 영향을 미칠 수 있는 아난다미드와 다른 엔도카나비노이드 신경전달물질을 분해한다.FAAH 억제제는 불안 장애, 알코올 중독, 통증 및 [9][10]메스꺼움을 포함한 다양한 신경계 장애에 대해 제안되어 왔다.

포르투갈 제약회사 바이알은 FAAH 효소 억제제에 [11]대한 특허를 여러 개 보유하고 있습니다.[12] BIA 10-2474의 구조와 합성은 Bial 특허에서 2008년 [13]12월부터 시작된 Bial 특허 패밀리의 일부인 '복합 362'로 공개되어 있습니다.

특허는 주로 FAAH 활성에 대한 영향을 평가하기 위해 수백 개의 후보 화합물 각각에 대한 선별 분석 결과인 BIA 10-2474에 대한 제한된 세부사항을 공개한다.화합물 362(즉, BIA 10–2474)의 경우, 랫드 뇌에서 시험관내 분석 결과 약간의 FAAH 억제만 보였으나, 3mg/kg에서 화합물 362를 경구 투여한 생쥐는 8시간 후 뇌와 간 조직 모두에서 정상 수준의 FAAH 활성도가 2% 미만이었다.소수의 화합물에 대한 생물학적 선택성을 위한 스크린으로 칸나비노이드(모노아실글리세롤 리파아제 및 간 카르복실레스테라아제)의 영향을 받는 다른 효소의 억제를 수행하였으나 화합물 362는 포함되지 않았다.[13]이러한 결과는 높은 처리량 선별 데이터일 뿐 더 이상의 결정적인 데이터는 포함되지 않는다(예: [14]표적 분자의 억제 또는 결합의 효력을 특징짓는 억제 농도(IC50) 또는 억제 상수(Ki) 값).

ANSM(Ancence Nationale de Sécurité du Médicament et des Products de Santé)은 화합물이 1.1~1.7 마이크로몰의 랫드 IC50을 가지고 있으며, 이는 화이자에서 개발한 다른 FAAH 억제제를 사용하여 억제하는 데 필요한 농도의 200배라고 보고했다.따라서 ANSM은 분자를 "엔도카나비노이드 FAAH에 대한 특이성이 상대적으로 낮은 화합물"[15]이라고 설명했다.같은 보고서에서 ANSM은 또한 억제제가 Bial 제조사의 주장대로 되돌릴 수 없고 되돌릴 수 없다는 점에 주목했다.

화학 구조의 발표는 화학자들 사이에서 상당한 관심을 불러일으켰으며, 일부는 온라인에서 BIA 10-2474와 생체 내 [14][16]표적 사이의 가능한 결합 상호작용에 대한 평가를 공유했다.표준 소프트웨어 모델링 패키지를 사용한 최소 한 가지 분석 결과 FAAH가 BIA 10-2474의 주요 표적으로 나타났지만, 다수의 다른 단백질도 높은 평가를 받았다.이러한 다른 표적에는 히스톤 탈아세틸화효소, 대식세포 자극 단백질 수용체 및 호르몬 민감성 [17]리파아제가 포함되었다.

BIA 10-2474 독성으로 이어지는 정확한 작용 메커니즘은 아직 알려지지 않았지만, ANSM 위원회의 최종 보고서는 "다른 세린 가수분해효소의 억제 또는 이미다졸레피리딘 이탈 그룹의 유해 영향"이라는 두 가지 가능한 메커니즘 중 하나일 가능성이 높다고 결론지었다.보고서는 또한 이 이탈 그룹이 "많은 뇌 단백질이 [6]결합할 가능성이 있는 이소시아네이트를 생산할 수 있다"는 이론을 세웠다.2017년 한 연구 기사는 BIA 10-2474의 표적외 활성이 뉴론의 [7]지질 대사에 영향을 미칠 수 있다고 시사했다.

임상 전 연구

회사 성명에 따르면 2005년 비알에 의해 FAAH 억제제 개발 프로젝트가 시작되었으며, 이 화합물에 대한 연구는 임상 전 시험관내 및 생체내 약리학적 및 독성학적 평가와 [1]함께 2009년에 시작되었다.프랑스 의약품 규제 기관(ANSM)은 르 피가로 신문이 최신판을 [19][20]유출하자 임상시험 [8][18]프로토콜 버전을 발표했다.이 프로토콜은 최초 사람 연구를 지원할 것으로 예상되는 약역학, 약동학 및 독성학 연구의 전체 패키지로 보이는 것에 대한 요약을 제공한다.제조사인 바이알은 프랑스 [18]영업비밀법을 이유로 조사원 브로셔와 제품자료(IMPD)를 공개해 달라는 규제 당국의 요청을 거절했다.

임상시험 후 프랑스 의약품 규제기관에 의해 설립된 전문가 위원회는 비알에 임상 전 [15]문제에 대한 해명을 요청했다.

약역학 및 약역학

동물 약리학의 관점에서, 실험 프로토콜은 BIA 10-2474의 생물학적 활성이 통증 치료의 예측 효과 모델에서 테스트되었다고 보고했습니다."BIA 10-2474는 시간과 용량에 의존한 방식으로 마우스 포르말린-파우 및 테일 플릭 테스트에서 진통제/항염증 활성을 생성했습니다.BIA 10-2474는 또한 마우스 포르말린-파우와 테일-플릭 테스트에서 외인성 아난다미드의 항침입 효과를 현저하게 강화했다.즉, BIA 10-2474는 두 가지 다른 테스트('진통/항염증 효과')를 사용하는 생쥐에서 진통제로 작동했고, 신경전달물질 아난다미드를 투여받은 생쥐에서는 BIA 10-2474가 통증 마비 효과('항체침습 효과')[8]를 개선했다.ANSM의 전문가 위원회는 이것이 인체 실험을 시작하기 위한 근거가 불충분하며 진통제로서 BIA 10-2474의 추가 증거가 [15]필요하다고 보았다.위원회의 최종 보고서는 원래 포르말린 족저 연구 보고서가 조사자 [6]브로셔에 누락된 가바펜틴 대조군에 대한 추가 데이터를 제공했다는 점에 주목했다.최종 ANSM 보고서는 "선량 효과 곡선을 추적하거나 유효 선량 50(놀라운 결점)[6]을 추정할 수 없는 상태에서 이러한 테스트에 사용된 선량은 (0.3~10mg/Kg) 크게 다르다"고 명시했다.

동물 약동학의 관점에서, BIA 10-2474의 무선 라벨 선량이 주어진 쥐와 개에서 약물은 이후 최대 하루 동안 혈액에서 검출될 수 있었다(구강 또는 정맥).경구 생체 가용성은 보고되지 않았다.쥐에서 BIA 10-2474의 말기 반감기는 45시간(구강) 또는 4시간(정맥)이었으며, 개의 경우 104시간(구강) 또는 52시간(정맥)이었다.저자들은 인간의 반감기 가능성을 전혀 예측하지 않았다.총 투여량의 약 2/3가 소변에서 제거되었고, 분변에서 약 1/5이 제거되었으며, 나머지는 연구된 모든 종(쥐, 쥐, 개, 원숭이)에서 대사량이 많았다.BIA 10-2474의 신진대사는 72시간까지 기본적으로 완료되었다.주요 대사물은 설명되지 않았다.연구들은 반감기를 계산하기 위해 검출 가능한 총 방사능을 사용했으며, 이 중 대사물에 [8]의한 비율이 어느 정도인지는 평가하지 않았다.

프랑스 보건부를 위한 프랑스 사회감사관(IGAS)의 예비 보고서는 쥐의 구강과 I.V. 반감기의 차이에 대해 언급했으며, 반복 투여 시 사람에게 나타나는 부작용에 비추어 볼 때 이는 "[21]축적의 메커니즘"을 나타낼 수 있다고 말했다.이와는 별도로, 사람에게 경구 투여된 BIA 10-2474의 축적은 ANSM 전문가 위원회가 검토한 시험 자체의 약동학 데이터에 의해 뒷받침되었다.분자는 40~100mg 용량에서 비선형 약동학을 보여 제거 경로가 포화 상태가 되어 [15]축적을 초래했음을 시사했다.

ANSM 위원회의 최종 보고서에 따르면 이 약은 좁은 농도 [6]범위에 걸쳐 "억제가 없는 상태에서 거의 완전한 억제 상태로 가는" 인체에서 매우 가파른 선량 효과 곡선을 보였다.보고서는 또한 렌스 실험의 임상 데이터를 바탕으로 BIA 10-2474에 의한 완전한 억제는 매우 오래 작용하며, 실험 대상자의 혈액에서 더 이상 검출할 수 없는 수준을 훨씬 넘어서도 지속된다는 것을 발견했다.

안전약리 및 독성학

이 프로토콜은 두 종(쥐, 개)의 안전성 약리 연구와 네 종(쥐, 개, 원숭이의 13주 하위 만성 연구, 쥐의 26주 만성 연구)의 반복 선량 독성 연구를 요약한다.주목할 만한 점은, 어떤 연구에서도 부작용은 거의 관찰되지 않았으며, 경구 No Observed Defect Level(NOAEL)은 랫드에서 하루에 10mg/kg에서 원숭이의 경우 75mg/kg까지 다양했다.저자는 이것이 이러한 연구에서 시험한 최대 선량이었다고 제안하지만 명확하지는 않다.저자들은 또한 일일 최대 300mg/kg의 선량을 연구한 CNS 안전 약리학 연구에 사용된 동물 모델에는 유의미한 영향이 없다고 보고했다.프로토콜은 100mg의 인간 NOAEL을 26주 생쥐 NOAEL에 대한 인간 등가선량으로 지정한다. 그러나 어떻게 계산되었는지는 설명되지 않았다.그러나 제시된 요약은 연구를 위해 선택된 동물 종의 관련성에 대한 평가를 포함하지 않는다(즉, 인간과의 생리학적, 유전적 유사성 및 연구 [8]약물의 작용 메커니즘 측면에서).이 분자가 침팬지들에게서 연구되었다는 초기 보도는 잘못된 [4][22][23]것으로 밝혀졌다.

2016년 3월 ANSM에 의해 소집된 청문회에서 비알은 명백히 광범위한 동물 독성학 연구(및 종의 수)는 임상 개발 개시의 지연에 기인하므로 1단계 연구에 필요하지 않은 일부 연구가 이미 완료되었음을 명확히 했다.ANSM 위원회는 회사가 [6]분자의 내성에 대해 의심했기 때문에 연구가 수행되었다는 증거를 발견하지 못했다.

특히 프로토콜에는 수용체 점유 계산, 생체 내 리간드 결합 포화도 예측, 표적 친화력 측정 또는 단계 I 연구를 위한 유럽 지침에서 제안한 비표적 결합 상호작용 평가(BIA 10-2474가 '특별한 고려사항'을 필요로 하는 것으로 간주될 수 있는지 여부에 따라 다름)가 없었다.ion'을 참조하십시오).[8][24]이러한 문제에 대해, 프랑스 규제 기관의 전문가 위원회는 회사의 IC50 데이터를 바탕으로, 인체에서 1.25mg의 용량으로 완전한 FAAH 억제를 달성했어야 했다고 지적했다.실제로, 시험 결과는 [15]필요했던 용량보다 최대 80배 (100mg BIA 10–2474) 더 많이 시험했다.ANSM 위원회는 또한 제조사인 바이알에 비표적 효소 친화성에 대한 데이터를 요청했다.

프로토콜 요약에서는 연구 중에 동물 사망이 보고되지 않았지만, ANSM 전문가 위원회는 실제로 선량 증가 연구 중에 여러 마리의 원숭이가 죽거나 안락사되어야 했으며 바이알의 설명이 보류 중이라고 보고했다.또한, 13주간의 개 연구에서 두 마리의 동물이 폐 병변 때문에 안락사 되어야 했는데, 둘 다 최고 용량 그룹의 [15][25]동물이었다.이 동물들의 죽음 중 [8]어떤 것도 재판 프로토콜에 기술되지 않았다.

바이알이 임상시험 [26]허가 신청에서 이러한 유해한 동물 발견을 Biotrial 또는 ANSM에 공개했는지 여부는 명확하지 않다.

시험 프로토콜에 제시된 결과는 [15]렌에서 나중에 관찰될 사건의 유형과 심각성에 대한 설명을 제공하지 않는다.2016년 2월 프랑스 보건부 장관이 발표한 IGAS 조사 예비 보고서에 따르면 프랑스에서는 임상 전 데이터를 모두 ANSM에 공개할 법적 요건이 없는 것으로 나타났다.장관은 이것을 [27]개선의 기회라고 설명했다.그럼에도 불구하고, IGAS 보고서는 지금까지 조사가 임상 전 [21]데이터에 기초한 ANSM의 시험 승인을 비난할 이유를 발견하지 못했다고 논평했다.

ANSM 위원회의 최종 보고서는 임상 전 연구에 대해 "TSSC가 연구한 데이터의 어떤 측면도 인간의 투여를 금지할 가능성이 있는 신호를 구성하지 않았다"고 결론지었다.그러나 이 보고서는 Bial의 조사자 브로셔에는 많은 오류, 부정확함, 수치 반전 또는 잘못된 번역이 포함되어 있어 여러 측면에서 이해하기 어렵다고 비판했습니다.이 [6]문서의 규제상의 중요성을 고려할 때 이는 매우 놀라운 일입니다."

1단계 임상시험

개요

2015년 계약 연구 기관인 Biotrial은 건강한 지원자를 대상으로 BIA 10-2474에 대한 최초의 인체 실험을 개시했으며, 신경병적 [6]통증을 조사하기 위한 2차 종말점이 있었다.연구는 2015년 6월 26일 프랑스 규제 당국인 ANSM과 2015년 [3]7월 3일 브레스트 지역 윤리 위원회가 승인했다.재판 프로토콜은 ANSM에 [8][18]의해 다른 버전이 공개되기 전에 Le[20] Figaro에 의해 유출되었다.제조사인 비알은 프랑스 [18]영업비밀법을 이유로 조사원 브로셔와 제품자료(조사 의약품 도시에)를 공개해 달라는 감독 당국의 요청을 거절했다.

평가판 상세

이 연구의 제목은 "건강한 지원자에서 BIA 10-2474의 안전성, 내성, 약동학 및 약역학 프로파일을 조사하기 위해 식품 상호작용을 포함한 이중맹검, 무작위화, 위약 대조군, 복합 단일 및 다중 상승 선량 연구"였다.이 시험은 2015년 7월 9일 렌시의 한 센터에서 시작되었으며, 18세에서 55세 사이의 남녀 모두 128명의 건강한 자원봉사자를 모집하기 시작했다.이 연구의 참가자들은 1,900유로를 받게 되었고, 차례로 2주 동안 바이오트리얼의 시설에 머물면서 10일간 약을 복용하고 테스트를 [2][28]받게 되었다.연구 약물은 세 가지 다른 강도(0.25, 2.5 및 10mg)의 캡슐로 제시되었다.프로토콜은 스터디의 네 가지 다른 부분을 설명합니다.

  • 1회 용량 상승부
  • 섭식 대 단식 조건을 평가하기 위한 교차 부품(단일 또는 복수 선량일 수 있음)
  • 다용량 상승부
  • 다른 도전제를[8] 사용한 BIA 10-2474 대 플라시보의 효과를 평가하기 위한 약역학 부분

프로토콜에서는 처음 세 부품이 이중 블라인드이지만 약역학 부분은 개방형 레이블로 지정됩니다.프로토콜에 따르면, 선량 수준과 그룹의 수는 증가할 수 있거나 아직 정의되지 않았으며, 초기 투여로 관찰된 것(적응 시험 설계로 알려진 접근법)에 따라 달라질 것이다.따라서 주요 다중 선량 부품의 많은 세부 사항은 평가 [8]프로토콜에 포함되지 않습니다.ANSM이 [31]투여량에 대한 추가 세부사항을 발표하기 전에 이러한 세부사항의 부재는 과학자들과 [29][30]언론에 의해 비판을 받았다.왕립통계학회는 특히 "시험의 연구 설계에 대한 명확한 통계적 유보"를 가지고 있으며, 이 프로토콜에는 이러한 [30]상황에서 발생하는 심각한 부작용을 방지하기 위해 TGN1412 사건 이후에 권장된 위험 평가와 같은 기능이 결여되어 있다고 언급하면서 비판적이었다.

시작 선량 및 후속 선량

연구의 단일 선량 부분의 경우, 프로토콜은 최대 허용 선량에 [8]도달하지 않은 경우 추가 그룹이 추가될 가능성을 포함하여 0.25, 1.25, 2.5, 5.0, 10, 20, 40 및 100mg에서 BIA 10–2474의 단일 선량을 받아야 하는 8명의 지원자 그룹(3:1 무작위화)을 설명한다.시작 선량에 대한 근거를 설명하면서, 프로토콜 작성자들은 다음과 같이 결론짓는다.

독성학 연구 중에는 대상 기관이 식별되지 않았으며, 최대 용량 테스트에서 소수의 임상 결과가 관찰되었다.[임상시험의] 단일 상승 용량 부분에 대해 시작 용량 0.25mg이 인체 최초 투여에 안전한 것으로 판단되었다.[8]

이 프로토콜은 첫 번째 단일 선량 코호트의 처음 두 피험자가 첫 번째 선량을 센티넬 선량으로, 즉 첫 날에 0.25mg BIA 10-2474 또는 위약으로 받은 후, 다른 5:1 피험자를 치료하기 전에 24시간 동안 대기하도록 규정한다.앞에서 언급한 안전 문제가 발생하지 않은 경우, 다른 모든 단일 및 다중 투여 그룹은 [8]수용자 간 10분 간격으로 투여해야 했다.

연구의 다중 상승 선량 부분의 경우, 프로토콜은 서로 다른 선량 수준에서 10일 동안 매일 한 번씩 단일 선량을 경구 투여하도록 8명의 지원자(3:1 무작위화)로 구성된 4개 그룹을 계획했다.그러나 프로토콜은 이러한 그룹에 대한 선량을 정의하지 않으며, 이는 시험의 단일 선량 부분의 결과에 기초할 것이라고 명시한다.부작용 관찰 여부에 따라 최대 8개 그룹을 추가할 수 있다.저자들은 그럼에도 불구하고 시작 선량은 단일 선량 그룹에서 식별된 최대 허용 선량(MTD)의 33%(또는 MTD에 [8]도달하지 않은 경우 최대 투여 선량의 33%)를 초과하지 않을 것이라고 지적한다.

실제로 실시된 연구의 더 자세한 내용은 프랑스 정부 기관(ANSM)에 의해 발표되었습니다.단일 선량 부분에 대한 선량 그룹은 프로토콜에 설명된 대로 추가 그룹이 수행되지 않았다.교차 부분에서, 단일 40mg 선량이 12명의 피험자 그룹에 투여되었다.다중 선량 상승 부분에서 선량은 2.5, 5.0, 10, 20, 50mg BIA 10–2474였으며, 각각 8명의 지원자 그룹(3:1 무작위화)에게 10일 동안 하루에 한 번 투여되었다.심각한 부작용은 50mg 선량 [4][31]그룹에서 관찰되었다.

ANSM 전문가 위원회는[15] 완전한 FAAH 억제가 1.25mg의 선량으로 달성되어야 한다고 보고하였다.

완전하고 장기적인 FAAH 억제를 유도하기 위해 추정된 용량(100mg)보다 80배 높은 용량(100mg)을 시험하는 것은 정당하지 않은 것으로 보인다.[15]

또한, ANSM 위원회는 20mg과 50mg 용량 코호트 사이의 차이가 사실상 연구의 단일 선량 부분의 외삽에 기초한 선량을 건너뛰었고, 50mg으로의 진행은 너무 컸다고 언급했다.실험 자체의 대상 데이터를 검토하면서, 위원회는 BIA 10-2474가 40~100mg의 선량에서 비선형 약동학을 보였으며(즉, 분자가 더 높은 선량에서 축적되는 것으로 보인다), 제거 메커니즘이 포화 상태가 되었을 가능성이 가장 높다고 지적했다.따라서 매일 50mg의 투여량은 완전한 억제를 달성하는 데 필요한 용량보다 40배 더 많았으며, 실제로 이 용량 수준은 [15]누적되었다.

심각한 부작용 발생 시 시험 상황

비알과 렌 대학병원에 따르면 심각한 부작용이 나타날 때까지 116명의 피험자가 모집됐고 84명의 다른 자원봉사자가 실험 중에 약을 투여받았으며 심각한 부작용은 [1][4][5]보고되지 않았다.단일 선량 부분(최대 100mg BIA 10–2474), 사료 대 단식 부분 및 연구의 다중 선량 부분의 처음 4개 선량 그룹은 각각 2015년에 완료되었다.특히, 20mg BIA 10-2474를 10일 연속 매일 1회 투여한 결과,[18][31] BIA 10-2474를 받은 6명의 지원자에게 심각한 부작용은 발생하지 않았다.

2016년 1월 6일 BIA 10-2474 시험 중 가장 높은 다량 투여 그룹의 자원봉사자 8명의 투여가 시작되었다.참가자 중 6명은 하루에 50mg의 약을 투여받았고, 2명은 [1][4]위약을 투여받았다.첫 번째 환자는 투약 5일째(1월 10일) 저녁에 병이 났다.다음 날, 다른 피실험자들은 오전 8시에 6번째 접종을 받았고, 그 날 오후(1월 11일)[31][32] 재판이 중단되었다.

사망 및 심각한 부작용

연구의 다량 투여 부분의 5번째 선량 수준(하루 50mg, 10일 동안 50mg)은 첫 번째 지원자가 병에 걸렸을 때 5일 동안 진행되어 2016년 1월 10일 저녁 [33]뇌졸중과 유사한 증상으로 렌 대학 병원에 입원했다.다음 날, 그 남자는 혼수상태에 빠졌고 곧 뇌사 [4][5][31][34][35]판정을 받았다.병원에 따르면 이 남성은 2016년 [5]1월 17일 정오에 사망했다.같은 용량 그룹에 속한 다른 5명의 남성들 중 4명도 1월 10일에서[33] 13일 사이에 뇌 MRI에서 볼 수 있는 깊은 출혈과 괴사성 병변을 포함하여 사망한 남성과 유사한 부상을 입고 입원했다.모든 MRI 소견은 심각도는 매우 다양하지만, 같은 형태였고, 영향을 받은 개인의 [15]해마와 종아리에서도 볼 수 있었다.바이오 재판은 1월 11일에 연구를 중단했고 ANSM과 지역 윤리 위원회 모두 [1][3]1월 14일에 통지를 받았다.

입원한 남성들은 모두 임상시험의 다발성 상승부위를 가장 많이 투여받은 그룹의 사람들이었다.렌 대학 병원 센터의 신경과 의사인 피에르 길레스 에단은 프랑스 보건부 장관과의 기자회견에서 신경학적 증상을 보인 남성 4명 중 3명은 "최고의 상황에서도 돌이킬 수 없는 핸디캡이 생길 것을 두려워할 만큼 이미 심각한 임상상을 가지고 있다"고 말했다.염증을 [33]조절하기 위해 코르티코스테로이드를 투여한다.그룹의 여섯 번째 남성은 부작용을 보이지 않았지만 관찰을 [35][36][28]위해 2016년 1월 15일에 입원했다.부작용 없이 투여받은 다른 연구 지원자들은 추가 [3]검사를 위해 복귀하도록 요청받았다.

숨진 남성은 이후 현지 언론에서 기욤 몰리넷(49)으로 명명됐다.그는 모비한 [37]브르타뉴주의 기예르 출신 예술가이자 네 아이의 아버지다.이 남성의 동생 로랑 몰리넷에 따르면 몰리넷 씨는 대기자로 채용돼 투약될 것으로 예상하지 않고 렌으로 갔고, 다른 자원봉사자가 자퇴했기 때문에 BIA 10-2474를 받았다고 한다.몰리넷의 가족은 당초 그가 임상시험과 무관한 뇌졸중을 앓았다는 말을 들었지만 이는 곧 [38]사실이 아닌 것으로 드러났다고 말했다.몰리넷의 가족은 주요 정보가 바이알/바이오트릴에 의해 숨겨졌다며 반발했으며 과실치사 소송을 [39][40]제기한 것으로 알려졌다.

반응 및 조사

렌에서의 사건은 2016년 1월[1][3][4] 15일에 공개되었고 프랑스 [41]언론, 국제 주류 뉴스[44][45][46][47] 및 과학 [48][49][50]매체에 널리 보도되었다.이 모든 보고서는 [51]이 사건과 2006년 1단계 연구 중 6명의 지원자가 생명을 위협하는 약물 반응을 개발한 런던 노스윅 파크에서의 TGN1412 실험 사이의 비교를 이끌어냈다.

네이처지는 비알 대변인 수산나 바스콘셀로스의 말을 인용, 이 재판은 "모든 모범적인 국제 관행 가이드라인에 따라 진행되었고, 임상 전 시험을 완료했다"면서 "회사는 이 상황의 원인에 대해 철저하고 철저하게 규명할 것을 약속하고 있다"고 전했다.n.">[52] Bial은 또한 재판 프로토콜의 무단 공개를 비난하고,[29] 사건의 가능한 원인에 대한 과학자들과 언론의 광범위한 추측에 비판적이었다.2016년 7월, 비알의 전무이사 Antonio Portela는 분자 [53]개발을 영구히 포기하기로 한 회사의 결정을 확인했습니다.

이 저널은 또 CRO 바이오 재판의 회장 겸 최고경영자인 장 막 간동(Jean-Marc Gandon)의 코멘트를 구했다.그는 네이처로부터의 질문에 즉석에서 대답할 수 없다.그는 환자를 구하기 위해 노력하고 있으며 회사는 나중에 [54]응답할 것이라고 말했다.바이오 재판은 "국제 규정과 바이오 재판의 절차, 특히 비상 절차에 완전히 부합하여 시행되었다"[55][56]는 밝혔다.

2016년 3월 현재, 비알이 몇몇 연구에서 원숭이와 개의 죽음을 포함하여 생물 재판에 불리한 동물 발견을 공개했는지 여부는 불분명하다.프랑수아 포셀 바이오트리얼 국장은 르 피가로에게 말한 것으로 알려졌다.트럭을 가득 채웠을지도 모르는 데이터를 바탕으로 한 15페이지 분량의 테스트 요약을 받았습니다.그 데이터로부터 인간에게 [26]투여한 용량으로 볼 때 걱정할 만한 것은 아무것도 없었습니다.

프랑스 당국

ANSM(Ancence Nationale de Sécurité du Médicament)은 조사를 발표했으며, 이미 시험 현장의 검사가 [3][50]진행 중이며, FAAH 억제제에 [18]대한 모든 기존 데이터를 검토하기 위해 약학자, 독성학자 및 신경학자로 구성된 전문 위원회를 구성했다.렌의 재판 현장을 방문해 희생자 가족들과 대화를 나눈 마리솔 투랭 프랑스 보건장관은 이번 사건을 "매우 중대한 사고"라고 언급하고 사회부총감(IGAS)을 통해 이 문제를 조사하겠다고 약속했으며 최종 보고서는 [4][27][50]3월 말까지 제출될 예정이다.파리 검찰총장이 공공보건 집행부를 통해 고의적 상해 혐의를 조사하겠다고 발표한 뒤 렌에 있는 헌병대와 [50]환경보건부의 도움을 요청하면서 사법조사도 시작됐다.

의료상해 보상을 책임지는 ONIAM(Office National d'Indemnisation des Incidents Médicaux)은 기록상 지난 15년간 임상시험에서 발생한 사고는 10건에 불과하며 렌느 [57]사건보다 훨씬 덜 심각하다고 밝혔다.

당국의 초기 보고에 따르면 뇌 손상의 원인은 BIA 10-2474의 메커니즘과 [15][21]실험에 사용된 용량 때문일 가능성이 높다.도미니크 마틴 ANSM 사무총장은 2016년 [58]3월 7일 ANSM 전문가 위원회의 최초 조사 결과를 발표한 후 "분자가 원인임이 분명하다"고 말했다.

2016년 5월, 프랑스 보건부 장관은 ANSM 내에 인간 및 초기 단계의 [59]연구를 검토하기 위한 전문가 그룹을 설립하는 등 프랑스에서 임상 시험을 위한 몇 가지 새로운 조치를 발표했다.

검사 généale des affaires sociales 보고서

IGAS는 2016년 2월 5일 예비 보고서를 발표했다.[21]프랑스 보건부 장관은 대상자 중 한 명의 사망 원인이 밝혀지지 않았다고 지적하고, 바이오 재판은 세 가지 주요 이슈에 실패했다고 주장했다.첫 번째 실험 대상자가 입원했을 때 연구를 중단했어야 하고, 그래서 다른 실험 대상자 5명에게 약을 투여하지 말았어야 했다; 그 사건은 4일 후가 아니라 1월 10일에 즉시 보고되었어야 했다; 다른 실험 대상자들에게 연구를 [27][60]계속하고 싶은지 물어보는 즉시 통지를 받았어야 했다.보건부 장관은 또한 많은 시험 프로토콜 조항이 너무 모호하고 정확하지 않다고 지적했다. 자격 기준은 자원봉사자들의 약물 사용 습관에 관해 보다 명시적이어야 하며 후원자가 모든 임상 전 데이터를 ANSM에 공개해야 할 법적 요건이 없다고 지적했다.장관은 이와 같은 심각하고 예기치 않은 부작용이 발생할 경우 프랑스의 모든 임상시험이 나머지 시험 [27]참가자들에게 재동의하도록 명시적으로 요구될 것이라고 발표했다.연구윤리위원회인 브레스트의 CPP(Comité de Protection des Personnes)는 바이알에게 소비 대마초와 다른 정신작용 [61]물질에 대한 제외 기준을 요청했다.

비오트리얼은 웹사이트에 자세한 답변을 올려 보건부가 [32]발표하기 전에 언론을 통해 이 보고서를 알게 된 것에 실망감을 표시했다.첫 번째 자원봉사자가 심각한 부작용을 겪었다는 것이 명백해지자마자 재판이 중단되었고, 1월 10일 그 남자의 초기 증상은 그가 1월 11일에 실험 시설로 돌아올 것으로 예상될 정도로 경미했기 때문에 모든 자원봉사자에게 재합의를 하지 않았다고 말했다.CHU는 1월 11일 오전 10시에 Biotrial에 그 남자가 뇌졸중에 걸렸을 가능성이 있다고 통보했고, 그 시점에서 그 뇌졸중이 연구 약물과 관련이 있는지는 알려지지 않았지만 재판이 중단되었다.이는 다른 지원자들에게 추가 투약 후였다(그날 오전 8시).바이오 재판의 성명은 11일 오전 10시부터 사흘 뒤인 14일 [32]관계당국에 통보할 때까지의 시간에 대해서는 언급하지 않았다.

ANSM Comité Scientifique Spécialisé Temporaire

ANSM 위원회의 최종 보고서는 2016년 4월 결론을 내렸다. [T]현재까지 가장 가능성이 높은 가설은 (1) 표적 효소에 대한 낮은 특이성에 의해 촉진되는 다른 뇌세포 구조와의 결합을 통해 분자에 특정한 독성에 대한 것이다. (2) 표적 효소에 대한 낮은 특이성보다 훨씬 높은 복수 선량 사용.(적어도 사람의 경우) FAAH 억제를 완료하고 지속하기 위한 회피 및 (3) BIA 10742474의 [6]특정 약물동태학적 특징과 의심할 여지 없이 뇌에 점진적으로 축적될 가능성이 있다.

위원회는 또한 상위 다중 선량 그룹의 투여가 최신 선량 그룹의 새로운 약동학 데이터를 고려하지 않았고 고려할 수 없었으며, 부작용 발생 시 선량을 조정할 기회를 제공하지 않았다고 지적하면서 "사고의 원인이 될 수 있다"는 임상 연구 설계를 비판했다.선량 증가 수준(20~50~100mg)의 선택은 10mg 그룹의 약물역동학 데이터에 기초했으며, 100mg 다중 선량 그룹에 투여할 [6]때 (비비례 선량 역학을 명확하게 나타냈을) 50mg 그룹의 데이터는 아직 이용할 수 없었다.

위원회는 유럽 및 국제 규제당국에 검토하도록 요청하는 6가지 권고안을 작성했다(간단히 여기에 재작성).

  • 인간의 효능을 예측하는 약리학적 활동의 정당성과 입증은 이차적인 것으로 간주할 수 없다.[P]조화학적 연구[충분]는 실제 생활, 미래 치료 효과를 합리적으로 예측하기 위해 선량-효과 곡선(적절한 경우)을 설정하기에 충분하다.
  • 임상 인터뷰와 인지 테스트를 통한 신경심리학 평가는 "중앙 신경계" 대류증을 가진 약물에 대한 1단계 시험에서 자원봉사자 선별, 포함 및 임상 모니터링 중에 평가의 필수 부분이 되어야 한다.
  • 불필요한 경우를 제외하고, 모든 최초 비인간 및 단계 1 프로토콜은 시험 중에 이미 피폭된 지원자에게서 수집된 데이터에 따라 지원자에게 시험할 선량을 조정해야 한다.
  • 최초 인체 및 1단계 시험에서는 실용적, 경제적 또는 규제적 고려사항보다 자원봉사자의 안전이 우선되어야 합니다.
  • 최초 인체 및 1단계 시험의 선량 증가 전략은 일반적인 임상 및 약리학적 감각에 기초한 고려사항을 고려해야 한다.
  • 위원회는 진행 중이거나 이전의 최초 인간 시험과 [6]1단계 실험의 데이터에 대한 접근에 대해 유럽 및 국제 수준에서 토론이 시작되기를 바란다.

프랑스 이외의 기관

유럽 의약품청(EMA) 대변인은 2016년 1월 "EU 당국은 임상시험 참가자들의 건강을 보호하기 위해 추가 조치가 필요한지 결정하기 위해 조사 결과를 주의 깊게 살펴볼 것이다"라고 말했다.EU 당국이 전체상을 파악할 때까지는 EU 지침의 수정이 필요한지 여부를 말할 수 없다.[62]이후 2016년 7월, 기관에서는 2006년 [63]TGN1412 임상시험에 대응하여 발표된 중요한 개정안인 인간 최초 임상시험 가이드라인을 개정할 것을 제안했다.EMA는 '단일 임상시험 프로토콜 내의 여러 임상개발 단계'[64]를 가진 렌에서 수행된 것과 같은 복잡한 시험에 의해 야기된 위험을 다루기 위한 제안을 명시했다.

비알의 FAAH 억제 프로그램 자금으로 1억1000만유로를 제공한 유럽투자은행은 이 사건에 대해 회사와 접촉해왔으나 [65]"현 단계에서 EIB 대출의 회수를 검토하는 것은 시기상조"라고 밝혔다.

미국 식품의약국은 EMA뿐 아니라 ANSM과도 접촉하고 있으며 FAAH 억제제에 대한 조사를 약물 등급으로 발표했다고 밝혔다.FDA는 미국에서 조사 중인 FAAH 억제제와 관련된 안전 정보를 수집하고 검토하는 중이다.FDA는 후원사와 협력하여 임상연구 참가자의 안전을 보장하고 적절한 규제 조치를 취할 것입니다."이후 2016년 8월, 국제원자력기구는 "이용 가능한 정보에 기초하여 BIA10-2474가 지방산 아미드 가수분해효소([66]FAAH) 억제제라고 불리는 동급의 다른 약물에까지 확장되지 않는 독특한 독성을 보인다는 것을 발견했다"고 발표했다.

독일 의약품 규제 기관인 BfArzneimittel und Medizinproduckte(BfArm)는 1월 19일 독일에서 진행 중인 FAAH 억제제를 사용한 임상시험은 없지만 심각한 [67]사고 없이 완료된 7건의 임상시험을 승인했다고 발표했다.

평가판 참가자 결과

렌 대학 병원은 연구의 나머지 지원자들에 대한 최신 정보를 제공했고 치료 전문가들은 나중에 2016년 11월 뉴잉글랜드 [68]의학 저널에 아픈 지원자들을 묘사한 의학 보고서를 발표했다.공개된 의학 보고서는 이러한 부작용을 "두통, 소뇌 증후군, 기억 장애, 의식 변형이 주요 임상 특징이었던 급성 진행성 신경 증후군"이라고 설명했다.저자들은 "우리가 관찰한 독성 효과는 약물 축적과 관련이 있다"는 견해를 보였다.이 가설은 40~100mg" 이상의 선량에 대한 BIA 10-2474의 비선형 약동학 및 ANSM 전문가 위원회가 보고한 바와 같이 뒷받침된다.그러나 저자들은 [68]죽은 남자의 사후로부터 정보에 접근할 수 있는 권한이 주어지지 않았다.

최고 선량 그룹의 생존자 5명과 다른 시험 참가자 중:

  • 심각한 신경학적 부상을 입은 상위 선량군 생존자 중 2명은 2016년 1월 18일, 나머지 1명은 [69][70]20일 자택과 가까운 요양시설로 퇴원했다.2016년 1월 26일 현재 이들 중 한 명은 외래환자로 치료를 받고 있다.한 명은 간전류질환에 걸려 아직 퇴원하지 않았으며, 나머지 한 명은 [71]퇴원할 수 있을 정도로 호전됐다.마지막 환자는 2016년 [72]1월 21일 퇴원할 정도로 호전되었다.생존자 5명 모두 2016년 [27]2월 말 렌의 병원에서 추적검사를 받을 예정이었다.
  • 병원 측은 BIA 10-2474를 받은 나머지 84명의 지원자에게 2016년 [27][71]1월 75명의 재검사에서 임상적·방사선적 이상을 발견하지 못했다.이들 84명의 지원자에 대한 ANSM 조사는 MRI의 뇌 이상 징후와 실험 [73]중 또는 이후에 경험한 신경학적 증상의 모든 보고서를 찾아냈다.2016년 11월에 발행된 ANSM 보고서는 이러한 개인에게 보고된 연구 결과가 더 넓은 모집단의 전형적인 발병률과 일치하며 상위 선량 그룹에서 볼 수 있는 특징과 유사하지 않다고 결론지었다.
  • 관찰을 위해 병원에 입원한 최고 선량 그룹의 참가자는 어떠한 증상도 나타나지 않았고 MRI에 의한 소견도 없었으며,[74] 2016년 1월 18일에 귀국했다.이 [68]개체는 2016년 11월 현재 증상이 나타나지 않았다.
  • 공개된 의학 보고서에 따르면, 2016년 11월 현재 상위 선량군 생존자 중 최소 2명이 계속해서 영향을 받고 있다. 즉, 한 경우는 "잔존 기억 장애"이고 다른 [68]경우는 "잔존 소뇌 증후군"이다.2016년 12월, 런던에서 열린 영국 약리학회 회의에서 바이알 대표는 최고 투여량을 받은 증상 생존자 4명이 신경학적 부작용을 [75]계속 겪고 있음을 확인했다.

2016년 3월 뉴스 보도는 최고 선량 코호트의 참여자이자 La Fléche, Sarthe의 전문 사진작가 Stéphane Schuban(42)의 상태를 설명했다.슈반 씨는 한 번에 10분 이상 서 있으면 잠을 못 자고, 악몽을 꾸고, 항상 이중으로 보이고, 걷기가 힘들고, 어지럼증과 메스꺼움에 굴복하며, 다시 일을 할 수 있을지 모른다.슈반 씨는 이전 임상시험에 참여한 적이 있지만, 이 경우 나중에 밝혀진 동물의 죽음에 대해 전혀 알 수 없었으며, 자신이 알고 있었다면 절대 참여에 동의하지 않았을 것이라고 말했습니다.의사들은 슈반에게 앞으로 6개월에서 12개월 동안 그가 나아지길 바라지만 결과가 어떻게 [26]될지 모른다고 말했다.

모든 임상시험 참가자는 프랑스법에 따라 1988년 임상연구자 보호에 관한 휴리에법에 의해 보호된다.따라서 BIA 10-2474 재판 참가자는 금전적 보상과 민사 및 형사 [76]소송에 대한 도움을 받을 수 있습니다.기욤 몰리넷의 가족은 2016년 [39][40]1월 말 과실치사 소송을 시작했다.

다른 FAAH 억제제에 대한 영향

Merck, Pwizer, Johnson & Johnson, Sanofi 및 Vernalis를 포함한 다른 제약회사들은 이전에 이러한 부작용을 경험하지 않고 다른 FAAH 억제제를 임상시험에 사용한 바 있다(각각 MK-4409,[77][78] PF-04457459, JNJ-42165279,[79] SSR 및 V861541).URB-597 및 LY-2183240과 같은 관련 효소 억제제 화합물이 디자이너 [82][83][non-primary source needed][better source needed]의약품으로 불법 판매되고 있다.

렌에서 발생한 사건 이후 얀센은 자체 FAAH 억제제인 JNJ-42165279를 사용한 2단계 임상시험에서 투여를 잠정 중단한다고 발표하면서 "예방조치는 등급별로 다른 약물에 대한 안전성 문제에 따른 것"이라는 결정을 표제했다.얀센은 JNJ-42165279를 사용한 임상시험에서 현재까지 보고된 심각한 부작용은 없다고 강조했다.얀센은 자발적이긴 하지만 이번 [84]영업정지가 FDA의 요청에 의한 것인지 여부에 대해서는 언급하지 않았다.중단은 BIA 10-2474 [needs update]연구에 대한 더 많은 정보를 얻을 수 있을 때까지 유효하게 유지되었다.

화이자는 이전에 골관절염 통증과 외상을 포함한 징후를 위해 FAAH 억제제 PF-04457845를 개발해왔다.대변인은 렌에서 사건이 있은 후 "우리[화이자]가 2단계 시험에서 골관절염 통증에 대한 FAAH 억제제의 가능성을 조사했지만, 유의한 효능은 관찰되지 않았다"고 논평했다.FAAH 억제제는 최근 외상 후 스트레스 장애로 평가 중이었으나 사업상의 이유로 2015년에 재판이 중단되었다.우리는 이 분야에서 어떠한 적극적인 시험도 가지고 있지 않다."[85]

사노피는 또한 우울증 치료를 위한 FAAH 억제제 후보 SSR411298을 개발하고 있었다.그러나 대변인은 2016년 1월 "우리는 [85]이 효소를 목표로 하는 개발 프로젝트가 없다"고 밝혔다.

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추가 정보

레퍼런스

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