셀루메티니브

Selumetinib
셀루메티니브
Selumetinib skeletal.svg
임상 데이터
상호코세루고
기타 이름AZD6244, ARRY-142886
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa620030
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: D[1]
  • 금기 사항
루트
행정부.		입으로
약물 클래스단백질인산화효소억제제
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
약동학 데이터
대사간(아마 CYP3A4 및 CYP2C19)[6]
대사물Ndesdesmethylselselumetinib(활성대사물)[5]
반감기 제거5.3~7.2시간[5]
배설물담관[5]
식별자
  • 6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카르복사미드
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
PDB배위자
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.169.311 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C17H15브르클론FN4O3
몰 질량457.68 g/g−1/g/g
3D 모델(JSmol)
  • CN1C=NC2=C1C=C(=C2F)NC3=C(C=C(C=C3)Br)Cl)C(=O)NOCCO
  • InChI=1S/C17H15BrClFN4O3/c1-24-8-21-16-13(24)7-10(17)23-27-5-4-25)15(14)20)22-12-3-2-9(18)186-11(12-196-2)
  • 키: CYOHGALHFOKQC-UHFFFAOYSA-N checkY
(표준)

Selumetinib(INN[7]셀루메티니브)는 신경계 유전질환인 신경섬유종증 I형(NF-1)으로 [8]2세 이상 어린이를 위한 치료약이다.입으로 [4]먹는 거예요.

일반적인 부작용으로는 두통, 복통 그리고 위장관의 다른 문제, 피로, 근육통, 그리고 건조한 피부와 다른 피부 [4][8]문제가 포함된다.

Selumetinib는 2020년 [9]4월 미국에서 의료용으로 승인되었다.미국 식품의약국(FDA)은 이 약을 [10]1등급 의약품으로 간주하고 있다.

의료 용도

셀루메티니브는 신경섬유종증 타입 I(NF-1)[11]의 신경섬유종 치료에 사용된다.이는 단백질 신경섬유소 1을 [8]코드하는 유전자의 돌연변이나 결함으로 인해 발생하는 희귀하고 진행성 질환이다. NF-1은 보통 조기 소아기에 진단되며 3,000명 [8]중 1명꼴로 나타난다.피부색 변화(색소침착), 신경학적 및 골격적 장애 및 평생 [8]양성 및 악성 종양 발생 위험으로 특징지어진다.

이것은 특히 수술 불가능한 증상성 신경섬유종(PN)을 가진 소아에게 승인되었습니다. 신경섬유종은 신경피복(신경섬유 주위에 코팅)과 관련된 종양으로 얼굴, 사지, 척추 주변 부위 및 장기에 영향을 미칠 수 있는 신체 깊은 곳 등 신체 어디에서나 자랄 수 있습니다.NF-1을 가지고 태어난 어린이의 30%에서 50%가 하나 이상의 [8]PN이 발생한다.

임신

동물 연구 결과에 따르면, 셀루메티니브는 임산부에게 [8]투여될 때 신생아에게 해를 끼칠 수 있습니다.FDA는 여성들에게 생식 연령과 생식 가능성이 있는 여성 파트너를 둔 남성들에게 셀루메티니브 치료 중, 그리고 마지막 복용 [8]후 일주일 동안 효과적인 피임을 하도록 권고하고 있다.

부작용

일반적인 부작용은 두통, 메스꺼움, 구토, 복통, 설사, 피로, 근골격계통(뼈, 근육, 인대, 힘줄, 신경에 영향을 미치는 몸통), 발열, 피부건조증, 여드름형 발진(악골) 및 기타 발진, 구내염(입과 입술의 염증), 발진, 발진(발진), 발진(발진, 발톱을 둘러싼 피부감염)이다.r 손톱) 및 Pruritus(손톱)[8]입니다.

Selumetinib 또한 심부전(로 박출계 수가 감소하거나 심장의 좌심실의 근육 뻗지 않다 뿐만 아니라 정상적으로 드러나)이고, 눈 독성 포함한 망막 정맥 폐색, 망막 색소 epithelial를 파견하고 시각 장애인을 포함한 심각한 부작용(눈에 급성과 만성적인 손상)을 일으킬 수 있다.[8]셀루메티니브는 또한 크레아티닌 포스포키나아제(CPK)[8]를 증가시킬 수 있다.CPK는 심장, 뇌,[8] 골격 근육에서 발견되는 효소이다.근육 조직이 손상되면 CPK가 사람의 혈액으로 새어나가 횡문근융해증(직간접 근육 손상으로 [8]인한 골격근의 붕괴)의 징후일 수 있다.또한 셀루메티니브 캡슐은 비타민 E를 함유하여 하루 비타민 E 섭취량이 권장량 또는 안전 [8]한도를 초과하면 출혈 위험이 높아진다.

상호 작용

셀루메티니브는 간 효소 CYP3A4 및 CYP2C19에 [6]의해 대사되는 것으로 생각되므로 셀루메티니브를 [12]복용하는 사람에게는 CYP3A4 억제제(자몽 주스 등) 및 CYP2C19 억제제 플루코나졸의 사용을 권장하지 않는다.

약리학

작용 메커니즘

셀루메티니브는 효소 마이트젠 활성화 단백질 키나제(MAPK kinase 또는 MEK) 하위 유형 1 및 2의 선택적 억제제이다.이러한 효소는 세포 증식(즉, 성장과 분열)을 조절하는 MAPK/ERK 경로의 일부이며, 많은 유형의 [12]암에서 지나치게 활성화된다.

역사

Selumetinib은 Array BioPharma에 의해 발견되었으며 AstraZeneca에 [citation needed]라이선스되었습니다.비소세포폐암([13][14]NSCLC)과 갑상선암과 같은 다양한 종류의 암 치료를 위해 조사되었다.

미국 식품의약국(FDA)은 셀루메티니브 우선 검토, 획기적인 치료 및 고아 약물 [8]지정을 위한 신청을 허가했다.희귀 소아질환 우선심사권과 함께 소아 NF-1 치료를 위한 희귀 소아질환 지정을 받았다.[8]2020년 4월, 셀루메티닙은 FDA에 의해 NF-1 [15][16][9]소아 치료를 승인받았다.그것은 이 희귀병을 [8]치료하기 위해 미국에서 승인된 첫 번째 약이다.

이 승인은 국립암연구소가 [8][16]수행한 NF-1과 수술 불가능한 플렉스형 신경섬유종(유아에게 상당한 질병 위험이 없으면 완전히 제거할 수 없는 PN으로 정의됨)을 가진 아동의 임상[17] 시험에 기초했다.유효성 결과는 권장 투여량을 받은 어린이 50명으로부터 얻었으며 시험 [8]중 종양 크기 및 종양 관련 질병률의 변화를 정기적으로 평가하였다.아이들은 질병이 진행될 때까지 또는 허용할 수 없는 부작용을 [8][16]경험할 때까지 하루에 두 번 셀루메티니브 25mg/m를2 경구 투여 받았다.임상시험에서는 전체 응답률(ORR)을 측정했는데,[8] 이는 완전한 응답을 가진 피험자와 후속 MRI에서 확인된 MRI의 PN 체적이 20% 이상 감소한 피험자의 백분율로 정의되었다.ORR은 66%였고 모든 피험자는 부분적인 반응을 보였는데, 이는 어떤 [8]피험자도 종양이 완전히 사라지지 않았다는 것을 의미한다.이들 중 82%가 12개월 [8]이상 지속되는 응답을 보였다.재판은 미국의 [16]4개 사이트에서 실시되었다.

셀루메티니브 치료 중 피험자에 대한 다른 임상 결과에는 PN 관련 손상, 증상 및 기능 장애가 포함되었다.[8]각 PN 관련 질병률(예: 손상, 통증, 강도 및 이동성 문제, 기도 압박, 시각 장애 및 방광 또는 장 기능 장애)에 대해 평가된 피험자의 표본 크기는 작았지만,[8] 치료 중 PN 관련 증상이나 기능 결손의 개선 추세가 있는 것으로 나타났다.

조사.

셀루메티니브는 또한 GNQ 변이된 포도막 흑색종 [18]세포주의 성장을 억제하는 것으로 나타났다.또한 ERK 인산화 [19]지속억제의 결과로 포도막 흑색종 환자의 셀루메티니브 치료가 종양수축을 초래할 수 있다는 예비결과가 제시되었다.

NSCLC에서 셀루메티니브에 대한 2단계 임상시험은 2011년 [20]9월에 완료되었으며, BRAF 돌연변이를 가진 암에 대한 임상시험은 2012년 [21]6월 현재 진행 중이다.

2015년 7월, selumetinib는 눈에서 유래한 흑색종에 대한 연구에서 이 약이 환자의 생존을 크게 연장하는지 여부에 대한 3단계 임상시험에서 실패했다.152명의 환자를 대상으로 한 실험에서 셀루메티닙과 다카르바진의 조합은 기존 약물만 [22][23]사용했을 때보다 무진행 생존율을 높이는 데 실패했다.

2016년 3월 현재 갑상선암에 [24]대해 등록된 다른 III상 시험과 KRAS 양성 NSLC가 [25]있다.한 달 동안 진행된 KRAS 돌연변이 NSLC 환자 510명을 대상으로 한 실험에서 셀루메티니브와 화학요법의 조합으로 중위수 진행 없는 생존율이 향상되었으며, 이는 통계적으로 [26]유의미하지 않았다.

2018년 11월 시험관내 비강 용종 조직 연구진은 에리트로마이신을 [27]투여했을 때 p-MEK1과 p-ERK1의 발현을 하향 조절하는 시너지 효과를 보였다.

레퍼런스

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추가 정보

외부 링크