올라파리브

Olaparib
올라파리브
Olaparib.svg
임상자료
상명린파자, 다른 사람들
기타 이름AZD-2281, MK-7339, KU0059436
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a614060
라이센스 데이터
임신
범주
  • AU: D
경로:
행정		입으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • AU: S4(처방에만 해당)
  • UK: POM(처방에만 해당)
  • US: ℞ 전용 [3][4]
  • EU: Rx 전용
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
식별자
  • 4-[3-[(4-사이클로프로필카르보닐)피페라진-1-yl]카르보닐) -4-플루오르페닐(2H)프탈라진-1-1-1
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
PDB 리간드
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.170.811 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C24H23FN4O3
어금질량434.471 g·2011−1
3D 모델(JSmol)
  • c4ccc2c4c(n[nH]c2=O)cc1C(ccc1F)cc1C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C5CC5
  • InChI=1S/C24H23FN4O3/c25-20-8-5-15(14-21-17-3-1-2-4-18(17)22(30)27-26-21)13-19(20)24(32)29-11-9-28(10-12-29)23(31)16-6-7-16/h1-5,8,13,16H,6-7,9-12,14H2,(H,27,30) checkY
  • 키:FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N checkY
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올라파립은 린파자라는 상표명으로 판매되며 성인의 BRCA 교배 난소암 유지 치료를 위한 약이다.PARP 억제제로 DNA 수리에 관여하는 효소인 폴리 ADP 리보오스 중합효소(PARP)를 억제한다.일부 난소암, 유방암, 전립선암을 포함하는 유전성 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이를 가진 사람들의 암에 대해 작용한다.[6]

2014년 12월, 올라파립은 유럽연합(EU)의 유럽의약품청(EMA)과 미국의 식품의약국(FDA)으로부터 단일대리인으로 사용 승인을 받았다.[7][8][9][10]FDA의 승인은 3개 이상의 화학요법을 받은 세균라인 BRCA 돌연변이(gBRCAm) 난소암에 대한 것이었다.[3]2018년 1월 올라파립은 FDA로부터 gBRCAm 전이성 유방암에 대한 승인을 받은 최초의 PARP 억제제가 됐다.올라파립은 영국 케임브리지 대학의 스티븐 잭슨에 의해 설립된 영국에 본사를 둔 생명공학 회사인 KuDOS Pharmetic에 의해 개발되어 처음으로 환자에 투여되었다.[11][12][13][14]2006년 쿠도스가 아스트라제네카에 인수된 이후 이 약은 아스트라제네카와 메르크앤코에 의해 임상 개발을 거쳤다.[15]올라파립은 테모졸로마이드와 결합하여 재발한 소세포 폐암에서 상당한 임상 활동을 보였다.[16]

작용기전

올라파립은 효소 폴리 ADP 리보오스 중합효소(PARP)의 억제제 역할을 하며, PARP 억제제로 불린다.BRCA1/2 돌연변이는 유전적으로 어떤 형태의 암의 발병에 취약할 수 있으며, 다른 형태의 암 치료에 내성이 있을 수 있다.그러나 암세포가 자신의 DNA를 회복하고 분열을 지속할 수 있도록 PARP에 대한 의존도를 높였기 때문에 이러한 암들은 때때로 독특한 취약성을 가지고 있다.이는 암이 이 치료제에 취약할 경우 PARP를 선택적으로 억제하는 약물이 유익할 수 있다는 것을 의미한다.[17][18]

승인 및 표시

2014년 12월 미국 식품의약국(FDA)과 유럽의약품청(EMA)은 올라파립을 단일요법으로 승인했다.[3][10][9][7][8]FDA 승인은 3개 이상의 화학요법을 받은 세균라인 BRCA 돌연변이(gBRCAm) 난소암에[19] 대한 것이다.[3][20]같은 단계 II 시험 데이터를 활용한 EMA 공적 평가 보고서는 "고등급 난소암"과 "백금성 의약품의 크기가 줄어들거나 완전히 사라진 지 8주 이내에" 올라파립의 사용을 모두 언급했다.[7]

유방암의 경우 올라파립은 이전에 신아드주반트, 보조기반트 또는 전이성 환경에서 항암치료를 받은 경험이 있는 gBRCAm HER2 음성 전이성 유방암 환자에 대해 승인된다.환자가 호르몬 수용체 양성암을 앓고 있다면 적절한 경우 내분비 치료를 받았어야 했다.[4]이러한 승인은 OlympiAD 무작위 단계 III 실험에 근거한 것으로, 기존 화학요법에 비해 올라파립으로 치료된 환자의 진행 없는 생존 편익을 보여주었다.

2017년 8월 미국에서 백금성 화학요법에 완전하거나 부분적인 반응을 보이는 상피 난소, 나팔관, 1차 복막암 성인의 치료 유지 승인을 받았다.[23][24]제형은 캡슐에서 알약으로 바뀌었고 캡슐은 미국에서 단계적으로 폐기되었다.[23]캡슐과 알약은 교환할 수 없다.[23]

유지 관리 설정의 승인은 백금 기반 치료에 반응하는 재발 난소암 환자의 무작위화, 위약 제어, 이중 블라인드, 다중점 임상 2회에 기초했다.[23]SOLO-2(NCT01874353)는 재발성 세균선 BRCA 교화 난소, 나팔관 또는 1차 복막암(2:1) 환자 295명을 무작위로 처리해 매일 300mg씩 경구 또는 위약을 두 번 투여했다.[23]SOLO-2는 위약을 받은 환자에 비해 올라파립에 무작위로 투여된 환자의 조사자 평가 진행 없는 생존(PFS)이 0.30(95% CI: 0.22, 0.41, p<0.0001)으로 통계적으로 유의미한 개선을 보였다.[23]연구 19(NCT0075355)는 BRCA 상태(1:1)에 관계없이 265명의 환자를 무작위로 처리하여 매일 400mg씩 경구 또는 위약을 두 번 투여한다.[23]연구 19는 0.35의 HR로 올라파립 대 위약으로 치료된 환자의 조사자 평가 PFS가 통계적으로 유의미하게 개선되었음을 입증했다.[23]

올라파립은 2018년 1월 미국에서 특정유전성(유전성) 유전적 돌연변이가 있고 종양에 특정 유전적(게르마라인) 유전적 돌연변이가 있는 특정 유형의 유방암 환자에 대한 치료 승인을 받아 유방암 치료제(PARP 억제제) 등급 중 최초로 허가된 약으로, 약물이 된 것은 이번이 처음이다.g는 "BRCA" 유전자 변이를 가진 전이성 유방암을 가진 특정 환자들을 치료하도록 승인되었다.[25]BRACAnalcusion CDx라고 불리는 FDA 승인 유전자 검사에 근거하여 린파르자와 함께 치료를 위해 환자를 선발한다.[25]

12월 2018년이면 olaparib은 미국 성인읬거나 추정되는 해로운 유해한 germline 또는 체세포BRCA-mutated(gBRCAm 또는 sBRCAm)고급 상피 ovarian, 난관 또는는 일선platinum-based 화학 요법에 완전히 또는 부분적으로 대응하여 궁극적 복막의 암으로 유지 치료를 위해 승인되었다.[26]gBRCAm급 상피 난소, 나팔관 또는 1차 복막암에 걸린 성인은 FDA 승인을 받은 동반 진단에 근거해 치료를 받아야 한다.[26]1차 백금 기반 화학요법에 따른 BRCAm(BRCAm) 고도 난소, 나팔관 또는 1차 복막암 환자에서 올라파립의 효능을 위약과 비교한 랜덤화, 이중 블라인드, 위약 제어, 멀티센터 임상시험인 SOLO-1(NCT01844986)에 따른 승인이 있었다.[26]환자를 임의로(2:1)하여 매일 300mg씩 경구(n=260) 또는 플라시보(n=131)를 두 번 투여하였다.[26]

2019년 12월, 올라파립은 최소 16주 동안 백금성 화학요법 1차 치료법에서 질병이 진행되지 않은 FDA 승인 테스트에서 검출된 유해성 또는 유해성 세균성 BRCA 교화(gBRCAm)가 의심되는 성인의 유지 치료를 승인받았다.[27]FDA는 또 BRCA1 또는 BRCA2 유전자에서 유해하거나 유해한 세균선 돌연변이가 의심되는 것을 확인한 결과 올라파립 치료용 췌장암 환자 선정을 위한 동반 진단으로 BRACAnaltion CDx 검사(Myriad Genetal Laboratories, Inc.)를 승인했다.[27]gBRCAm 전이성 췌장선두정종 환자 154명을 매일 두 번 경구 300mg으로 무작위화(3:2)하거나 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 생길 때까지 위약으로 무작위화(3:2)한 이중맹자 위약 제어 다중센터 실험인 폴로(NCT02184195)에서 효능이 조사되었다.[27]

2020년 4월 임상시험 결과 올라파립 치료는 전이성 거세 저항성 전립선암 환자의 생존기간이 엔잘루타미드나 아비라테론보다 길다는 결과가 나왔다.[28]

부작용

부작용으로는 메스꺼움, 구토, 식욕저하 등의 위장효과, 피로, 근육과 관절통, 빈혈 등 저혈액수, 백혈병 등이 있다.[3]때때로 승인된 일정보다 더 높은 선량을 사용한 임상 실험에서 졸음이 관찰되었다.[6]

참조

  1. ^ "Lynparza 50 mg hard capsules - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc). 7 October 2019. Retrieved 13 April 2020.
  2. ^ "Lynparza 100mg Film-Coated Tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc). 7 October 2019. Retrieved 13 April 2020.
  3. ^ a b c d e "Lynparza- olaparib capsule". DailyMed. 27 September 2018. Retrieved 30 December 2019.
  4. ^ a b "Lynparza- olaparib tablet, film coated". DailyMed. 1 June 2019. Retrieved 30 December 2019.
  5. ^ "Lynparza EPAR". European Medicines Agency (EMA). Retrieved 6 October 2020.
  6. ^ a b Fong PC, Boss DS, Yap TA, Tutt A, Wu P, Mergui-Roelvink M, et al. (July 2009). "Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers". The New England Journal of Medicine. 361 (2): 123–34. doi:10.1056/NEJMoa0900212. PMID 19553641.
  7. ^ a b c "Summary" (PDF). European Medicines Agency (EMA).
  8. ^ a b "Lynparza EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Retrieved 13 April 2020.
  9. ^ a b "Drug Approval Package: Lynparza (olaparib) Capsules NDA #206162". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 22 January 2015. Retrieved 13 April 2020.
  10. ^ a b "FDA approves Lynparza to treat advanced ovarian cancer". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 19 December 2014. Archived from the original on 19 December 2014. Retrieved 30 December 2019. Public Domain 이 글은 공개 도메인에 있는 이 출처의 텍스트를 통합한다..
  11. ^ "Coming ever closer – first PARP inhibitor licensed in Europe" (science blog). Cancer Research UK. 24 October 2014.
  12. ^ "KuDOS Pharmaceuticals: First Patient Treated with New Anti-cancer Agent" (press release). Institute of Cancer Research. 25 July 2005.
  13. ^ "Olaparib: realising the promise of synthetic lethality". Cancer Research UK. 16 July 2015.
  14. ^ "PARP inhibitors: Halting cancer by halting DNA repair". Cancer Research UK. 24 September 2020.
  15. ^ "National Cancer Institute - Olaparib after Initial Treatment Delays Ovarian Cancer Progression".
  16. ^ Farago AF, Yeap BY, Stanzione M, Hung YP, Heist RS, Marcoux JP, et al. (October 2019). "Combination Olaparib and Temozolomide in Relapsed Small-Cell Lung Cancer". Cancer Discovery. 9 (10): 1372–1387. doi:10.1158/2159-8290.CD-19-0582. PMC 7319046. PMID 31416802.
  17. ^ "Olaparib for the treatment of ovarian cancer" (PDF). europa.eu.
  18. ^ Menear KA, Adcock C, Boulter R, Cockcroft XL, Copsey L, Cranston A, et al. (October 2008). "4-[3-(4-cyclopropanecarbonylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one: a novel bioavailable inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase-1". Journal of Medicinal Chemistry. 51 (20): 6581–91. doi:10.1021/jm8001263. PMID 18800822.
  19. ^ Article, MesoWatch. "Ovarian Cancer Patients Can Now Access Tumor Blocking Drug Olaparib at Beginning of the Treatment". www.mesowatch.com.
  20. ^ Wiggans AJ, Cass GK, Bryant A, Lawrie TA, Morrison J (May 2015). "Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors for the treatment of ovarian cancer". The Cochrane Database of Systematic Reviews (5): CD007929. doi:10.1002/14651858.CD007929.pub3. PMC 6457589. PMID 25991068.
  21. ^ Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, et al. (August 2017). "Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation". The New England Journal of Medicine. 377 (6): 523–533. doi:10.1056/NEJMoa1706450. PMID 28578601.
  22. ^ "FDA approves olaparib for germline BRCA-mutated metastatic breast cancer". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 12 January 2018. Retrieved 13 April 2020.
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  24. ^ "Drug Approval Package: Lynparza tablets (olaparib)". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 17 August 2017. Retrieved 13 April 2020.
  25. ^ a b "FDA approves first treatment for breast cancer with a certain inherited genetic mutation". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 12 January 2018. Archived from the original on 31 December 2019. Retrieved 30 December 2019. Public Domain 이 글은 공개 도메인에 있는 이 출처의 텍스트를 통합한다..
  26. ^ a b c d "FDA approved olaparib (LYNPARZA, AstraZeneca Pharmaceuticals LP) for the maintenance treatment of adult patients with deleterious or suspected deleterious germline or somatic BRCA-mutated (gBRCAm or sBRCAm) advanced epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer who are in complete or partial response to first-line platinum-based". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 26 December 2018. Archived from the original on 31 December 2019. Retrieved 30 December 2019. Public Domain 이 글은 공개 도메인에 있는 이 출처의 텍스트를 통합한다..
  27. ^ a b c "FDA approves olaparib for gBRCAm metastatic pancreatic adenocarcinoma". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 27 December 2019. Retrieved 31 December 2019. Public Domain 이 글은 공개 도메인에 있는 이 출처의 텍스트를 통합한다..
  28. ^ de Bono J, Mateo J, Fizazi K, Saad F, Shore N, Sandhu S, et al. (May 2020). "Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer". The New England Journal of Medicine. 382 (22): 2091–2102. doi:10.1056/NEJMoa1911440. PMID 32343890.

외부 링크

  • "Olaparib". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.