나트륨 채널

Sodium channel

나트륨 채널은 이온 채널을 형성하는 일체형 막 단백질로, 세포막을 [1][2]통해 나트륨 이온(Na)을+ 전도합니다.이들은 양이온 채널의 슈퍼패밀리에 속하며, 이러한 이온의 채널을 여는 트리거에 따라 분류될 수 있습니다. 즉, 전압 변화("전압 게이트", "전압 민감", "전압 의존" 나트륨 채널("VGSC" 또는 "내비게이션 채널") 또는 채널 결합(배위자)입니다.오듐 채널).

뉴런, 근구, 그리고 특정 유형의 글리아와 같은 흥분하기 쉬운 세포에서 나트륨 채널은 활동 전위의 상승 단계를 담당합니다.이러한 채널은 정지 상태, 활성 상태 및 비활성 상태라는 세 가지 다른 상태를 거칩니다.정지상태와 비활성상태는 이온이 채널을 통해 흐르지 못하게 할 수 있지만, 이러한 차이는 구조구조와 관련하여 존재합니다.

선택성

나트륨 채널은 세포막을 통해 이온을 운반하는 데 매우 선택적입니다.나트륨 이온에 대한 높은 선택성은 다양한 방법으로 달성됩니다.이 모든 것은 [3]더 큰 분자 내의 특정 크기의 공동에 나트륨 이온을 봉입하는 것을 포함한다.

전압 게이트 나트륨 채널

구조.

전압감응형 나트륨 채널α-서브유닛의 다이어그램.G – 글리코실화, P – 인산화, S – 이온 선택성, I – 불활성화.S4의 양(+) 전하는 막간 전압 [4]감지에 중요합니다.

나트륨 채널은 베타 서브유닛과 같이 단백질과 연관된 큰 알파 서브유닛으로 구성됩니다.알파 서브유닛은 채널의 핵심을 형성하며 스스로 기능합니다.알파 서브유닛 단백질이 세포에 의해 발현될 때, 베타 서브유닛 또는 다른 알려진 변조 단백질이 발현되지 않더라도 전압 게이트 방식으로 Na를 전도하는+ 채널을 형성할 수 있다.보조 단백질이 α 서브유닛과 결합할 때, 결과 복합체는 전압의존성과 세포 국재성의 변화를 나타낼 수 있다.

알파 서브유닛에는 I~IV 라벨이 붙은 4개의 반복 도메인이 있으며, 각 도메인은 S1~S6 라벨이 붙은 6개의 멤브레인 스팬 세그먼트를 포함한다.보존도가 높은 S4 세그먼트는 채널의 전압 센서 역할을 합니다.이 채널의 전압 민감도는 매 세 번째 [5]위치에 위치한 양의 아미노산 때문입니다.막간전압의 변화에 의해 자극될 때, 이 세그먼트는 세포막의 세포외측을 향해 이동하며, 채널이 이온에 투과할 수 있게 한다.이온은 모공을 통해 전도되며, 모공은 두 개의 영역으로 나눌 수 있습니다.모공의 외부(즉 세포 외) 부분이 4개 도메인의 "P-루프"(S5와 S6 사이의 영역)에 의해 형성된다.이 영역은 모공의 가장 좁은 부분이며 이온 선택성을 담당합니다.모공의 내부(즉, 세포질 증가)는 4개 영역의 S5 및 S6 세그먼트에 의해 형성된다.도메인 III와 IV를 연결하는 영역도 채널 기능에 중요합니다.이 영역은 장시간 활성화한 후 채널을 플러그에 꽂아 비활성화합니다.

게이트

전압 게이트+ Na 채널에는 폐쇄, 개방 및 비활성화의 세 가지 주요 구성 상태가 있습니다.이들 상태 간의 전진/후진 전이는 대응하여 활성화/비활성화(각각 개방과 폐쇄), 비활성화/비활성화(각각 불활성화와 개방 사이) 및 비활성화/폐쇄 상태 불활성화(각각각 불활성화와 폐쇄)로부터의 회복이라고 불린다.폐쇄 및 비활성 상태는 이온 투과성이 없습니다.

활동전위가 발생하기 전 축삭막은 정상 휴지전위이며, 대부분의+ 인간 뉴런에서 약 -70mV이며, Na채널은 활성화 게이트에 의해 세포외측에서 차단되어 비활성화된 상태이다.막 전위가 약 -55mV(이 경우, 활동 전위에 의해 발생)로 증가하면 활성화 게이트가 열리고, 양전하를+ 띤 Na 이온이 채널을 통해 뉴런으로 흘러들어 인간 뉴런에서 신경막을 가로지르는 전압이 +30mV로 증가한다.멤브레인 전체의 전압은 처음에는 음의 값이기 때문에 전압이 0까지(정지 상태에서 -70mV에서 최대 +30mV까지) 상승하므로 탈분극한다고 합니다.이 전압 증가는 활동 전위의 상승 단계를 구성합니다.

액션의 가능성 막전위 목표물 잠재력 게이트의 대상 상태 뉴런의 표적 상태
휴식하고 있는 - 70 mV - 55 mV 비활성화 → 활성화됨 편광
라이징 - 55 mV 0 mV 활성화됨 편광 → 탈분극
라이징 0 mV +30 mV 활성화 → 비활성화됨 탈분극화
빠지는 것 +30 mV 0 mV 비활성화 탈분극 → 재분극
빠지는 것 0 mV - 70 mV 비활성화 재분극화
언더샷 - 70 mV −75 mV 비활성화 → 비활성화됨 재분극화 → 과분극화
리바운드 −75 mV - 70 mV 비활성화됨 과편파 → 편파

활동전위의 피크에서 충분한+ Na가 뉴런에 들어가고 막의 전위가 충분히 높아지면 Na채널은+ 불활성화 게이트를 닫음으로써 스스로 불활성화된다.불활성 게이트는 채널의 세포 내 알파 서브유닛의 도메인 III 및 IV에 연결된 "플러그"로 생각할 수 있다.불활성 게이트가 닫히면 채널을+ 통과하는 Na 흐름이 중지되고, 이는 막 전위의 상승을 중지시킵니다.불활성 게이트가 닫히면 각 개별+ Na 채널 내에 내화 기간이 생성됩니다.이 내화 기간은 활동 전위가 소마 쪽으로 반대 방향으로 이동할 가능성을 제거합니다.불활성 게이트가 닫히면 채널이 불활성화되었다고 합니다.Na채널은+ 막전위에 더 이상 기여하지 않기 때문에 뉴런이 다시 분극하고 이어서 과분극함에 따라 잠재전위로 감소하며, 이는 활동전위의 하강상을 구성한다.따라서 각 채널의 내화 기간은 뉴런 간의 적절한 통신을 위해 활동 전위를 축삭 아래로 단방향으로 전파하는 데 매우 중요합니다.

막의 전압이 충분히 낮아지면 불활성화 게이트가 다시 열리고 불활성화 게이트가 닫힙니다.활성화 게이트가 닫히고 비활성화 게이트가 열린 상태에서 Na 채널은+ 다시 비활성화 상태가 되며 다른 활동 전위에 참여할 준비가 됩니다.

어떤 종류의 이온 채널도 스스로 불활성화되지 않으면 지속적(또는 톤적으로) 활성 상태라고 합니다.어떤 종류의 이온 채널은 자연적으로 지속적으로 활성화된다.하지만, 다른 경로에서 지속적인 활동을 일으키는 유전자 돌연변이는 특정 종류의 뉴런의 과도한 활동을 만들어냄으로써 질병을 일으킬 수 있다.Na채널 불활성화를 방해하는+ 돌연변이는 근육 및/또는 신경세포가 과도하게 흥분하는 원인이 되는 심혈관 질환 또는 간질 발작의 원인이 될 수 있다.

게이트 동작 모델링

Na 채널의+ 시간적 거동은 마르코프 체계 또는 호지킨에 의해 모델링될 수 있다.헉슬리형 형식주의전자의 방식에서는 각 채널은 상태 간의 천이를 설명하는 미분방정식을 사용하여 별개의 상태를 차지합니다.후자의 경우 채널은 3개의 독립된 게이트 변수의 영향을 받는 모집단으로 취급됩니다.이들 변수 각각은 1(이온에 대한 완전 투과성)과 0(완전 비투과성) 사이의 값을 얻을 수 있으며, 이들 변수의 곱으로 도통 채널 비율을 산출할 수 있습니다.호지킨-헉슬리 모델은 마르코프 모델과 동등함을 보여줄 수 있다(설명일= 2021년 9월).

다른 이온에 대한 투과성

나트륨 채널의 기공에는 음전하 아미노산 잔류물로 이루어진 선택성 필터가 포함되어 있어+ 양의 Na 이온을 끌어당기고 염화물 등의 음전하 이온을 차단합니다.양이온은 0.3x0.5nm 폭의 더 좁은 모공 부분으로 흘러들어가는데, 이는 물 분자와 연관된+ 단일 Na 이온이 통과할 수 있을 정도로 충분히 큽니다.더+ 큰 K이온은 이 영역을 통과할 수 없습니다.크기가 다른 이온들은 또한 [citation needed]모공을 둘러싸고 있는 음전하를 띤 글루탐산 잔류물과도 잘 상호작용할 수 없다.

다양성

전압 게이트 나트륨 채널은 일반적으로 이온 전도 기공을 형성하는 알파 서브유닛과 [6]채널 게이트 변조를 포함한 여러 기능을 가진 1~2개의 베타 서브유닛으로 구성됩니다.알파 서브유닛의 발현만으로도 기능채널을 생성하기에 충분하다.

알파 서브 유닛

그림 19개의 알려진 인간 나트륨 채널의 진화적 관계일 가능성이 있습니다.

나트륨 채널 패밀리는 9개의 알려진 구성원을 가지고 있으며, 아미노산 동일성이 50%를 넘는 트랜스막 세그먼트와 세포외 루프 영역을 가지고 있다.나트륨 채널에 대한 표준화된 명명법이 현재 사용되고 있으며 IUPHAR에 [7][8]의해 유지되고 있습니다.

이들 채널의 단백질은 Na1.1~Na1v.9로 명명된다v.이 유전자명은 SCN1A~SCN11A로 불린다(SCN6/7A 유전자는 Na 서브패밀리의x 일부이며 기능이 불확실하다).아미노산 배열의 유사성에 기초한 이들 채널 간의 가능한 진화적 관계는 그림 1과 같다.개별 나트륨 채널은 배열의 차이뿐만 아니라 동역학 및 발현 프로파일로도 구별된다.이 데이터 중 일부는 아래 표 1에 요약되어 있습니다.

표 1
단백질명 진 식 프로파일 관련 인간 채널패스
Nav1.1 SCN1A 중추신경세포, 말초신경세포, 심장근구 열성 간질, GEFS+, 드라벳 증후군(유아기 또는 SMEI의 심각한 균질 간질이라고도 함), 경계선 SMEI(SMEB), 서부 증후군(일명 뇌전증nic 비성 간질), 두스 증후군(al 뇌전증nic 비성 간질), 일반 강직성 간질(PanICEG), 난치성 소아 간질(PanICEG)편두통(FHM), 가족성 자폐증, 라스무센스 뇌염 및 레녹스 가스타우 증후군[9]
Nav1.2 SCN2A 중추신경, 말초신경 유전 열성 발작, 간질, 자폐 스펙트럼 장애 뇌전증
Nav1.3 SCN3A 중추신경세포, 말초신경세포 및 심장근구 뇌전증, 통증, 뇌 기형[10][11]
Nav1.4 SCN4A 골격근 고칼륨성 주기마비, 선천성 상사근육증 및 칼륨 촉진근육증
Nav1.5 SCN5A 심장근구, 무신경 골격근, 중추신경세포, 위장평활근세포 및 카잘 간질세포 심장: 장기 QT 증후군 3형, 브루가다 증후군, 진행성 심장 전도 질환, 가족성 심방 세동 및 특발성 심실 세동.[12]

위장:과민성 대장 [13]증후군

Nav1.6 SCN8A 중추신경세포, 배근신경절, 말초신경세포, 심장, 글리아세포 간질,[14] 운동실조, 디스토니아, 떨림 뇌전증 뇌전증
Nav1.7 SCN9A 배근신경절, 교감신경세포, 슈반세포 및 신경내분비세포 적혈구통, PEPD, 채널패시 관련 통증에 대한[10] 무감각증 및 최근 섬유근통의 불능 형태를 발견했다(rs6754031 다형증).[16]
Nav1.8 SCN10A 등근신경절 통증,[10] 신경정신질환
Nav1.9 SCN11A 등근신경절 괴로움[10]
나x SCN7A 심장, 자궁, 골격근, 성상세포, 배근신경절세포 알려지지 않은

베타 서브유닛

나트륨 채널 베타 서브유닛은 세포외 N-말단 및 세포질 C-말단을 가진 제1종 막간 당단백질이다.Ig 슈퍼패밀리의 멤버로서 베타 서브유닛은 세포외 도메인에 프로토타입 V-set Ig 루프를 포함한다.그들은 칼슘 및 칼륨 [17]채널과 어떤 상동성도 공유하지 않는다.대신에, 그것들은 신경 세포 접착 분자(CAM)와 L1 CAM의 대패밀리와 상동한다. 발견 순서에는 4개의 다른 베타(SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B)가 있다(표 2).베타 1과 베타 3은 알파 서브유닛과 비공유적으로 상호작용하는 반면, 베타 2와 베타 4는 디술피드 [18]결합을 통해 알파와 관련된다.나트륨 채널은 베타 독소와 상호작용할 때 역치 이하의 막 전위에서 열려 있을 가능성이 높으며, 이는 다시 즉각적인 [19]통증 감각을 유발합니다.

세포접착분자로서의 베타 서브유닛의 역할

채널 게이트를 조절하는 것 외에 나트륨 채널 베타 서브유닛은 채널 발현을 조절하고 앤키린과 스펙트린을 [6][20][21]통해 세포내 골격에 대한 연결을 형성합니다.전압 개폐 나트륨 채널은 또한 FHF 단백질(섬유아세포 성장인자 호몰로지스 인자), 칼모듈린, 세포골격 또는 조절 키나아제 [22][6][23][24][25]등 다양한 단백질과 결합하여 나트륨 채널과 복합체를 형성하고 발현 및/또는 기능에 영향을 미칩니다.여러 베타 서브유닛은 하나 이상의 세포외 매트릭스(ECM) 분자와 상호작용합니다.F3 또는 F11로도 알려진 컨택틴은 공동 면역 [26]침해를 통해 나타나는 베타 1과 관련됩니다.테나신-C 및 테나신-R 결합의 피브로넥틴 유사(FN 유사) 반복은 베타2를 [27]밀어내는 표피 성장인자 유사(EGF 유사) 반복과는 대조적으로 베타2와 결합한다.분해금속단백질가수분해효소(ADAM) 10은 신경계 [28]발육을 일으킬 가능성이 있는 베타2의 엑토도메인을 방출한다.베타 3과 베타 1은 발달하는 [29]뉴런에서 랑비에 노드(Nodes of Ranvier)의 신경 파신에 결합한다.

표 2
단백질명 유전자 연결 와의 조립품 식 프로파일 관련 인간 채널패스
Navβ1 SCN1B Na1v.1 ~ Na1v.7 중추신경, 말초신경, 골격근, 심장, 글리아 뇌전증(GEFS+), 브루가다[30] 증후군
Navβ2 SCN2B Na1v.1, Na1v.2, Na1v.5~Na1v.7 중추신경, 말초신경, 심장, 글리아 브루가다 증후군[30]
Navβ3 SCN3B Na1v.1 ~ Na1v.3, Na1v.5 중추신경, 부신, 신장, 말초신경 브루가다 증후군[30]
Navβ4 SCN4B Nav1.1, Nav1.2, Nav1.5 심장, 골격근, 중추 및 말초 신경 세포 알려지지 않은

리간드 게이트 나트륨 채널

리간드 게이트 나트륨 채널은 막 전위의 변화 대신 리간드의 결합에 의해 활성화된다.

이들은 예를 들어 신경근접합부에서 니코틴 수용체로 발견되며, 리간드는 아세틸콜린 분자이다.이러한 유형의 대부분의 채널은 나트륨뿐만 아니라 칼륨에도 어느 정도 투과할 수 있습니다.

활동 잠재력에서의 역할

주요 기사:액션 퍼텐셜

전압 게이트 나트륨 채널은 활동 전위에 중요한 역할을 합니다.세포막 전위의 변화가 있을 때 충분한 채널이 열리면, 작지만 상당한 수의+ Na 이온이 세포 안으로 전기 화학적 구배를 따라 이동하며 세포를 더욱 탈분극시킵니다.따라서 세포막의 영역에 국소화된 Na채널이+ 많을수록 활동전위가 더 빨리 전파되고 세포의 해당 영역이 더 흥분될 것이다.이것은 양의 피드백 루프의 예입니다.이러한 채널이 폐쇄 불활성 상태를 가정하는 능력은 내화 기간을 유발하며 활동 전위를 축삭으로 전파하는 데 매우 중요합니다.

Na+ 채널은 K 채널보다+ 개폐 속도가 빠르며, 활동 전위의 시작을 향해 양전하+(Na)가 유입되고 끝을 향해 유출(K+)이 발생합니다.

반면 배위자 게이트 나트륨 채널은 배위자의 결합에 반응하여 처음부터 막 전위의 변화를 일으킨다.

약리학적 변조

블로커

주요 기사:나트륨 채널 차단제

액티베이터

다음 항목도 참조하십시오.나트륨 채널 오프너

다음과 같은 자연 생성 물질은 나트륨 채널을 지속적으로 활성화(개방)합니다.

게이트 수식자

다음 독소가 나트륨 채널의 게이트를 변경합니다.

pH 변조

혈액과 조직 pH의 변화는 운동, 심장 허혈, 허혈 뇌졸중, 코카인 섭취와 같은 생리학적 및 병태생리학적 조건을 수반한다.이러한 상태는 나트륨 채널 돌연변이를 가진 환자에게 전기 질환의 증상을 유발하는 것으로 알려져 있습니다.양성자는 나트륨 채널 게이트에 다양한 변화를 일으키며, 이는 일반적으로 일시적인 나트륨 전류의 진폭을 감소시키고 지속 전류를 통과하는 비액티브 채널의 비율을 증가시킨다.이러한 영향은 신경, 골격근 및 심장 조직에서 질병을 일으키는 돌연변이와 공유되며 나트륨 채널에 더 큰 양성자 민감성을 부여하는 돌연변이에 복합될 수 있으며, 이는 전기 [33]질환의 급성 증상을 유발하는 양성자의 역할을 암시한다.

양성자 블록의 분자 메커니즘

심근세포의 단일 채널 데이터는 양성자가 개별 나트륨 [34]채널의 전도도를 감소시킬 수 있다는 것을 보여주었다.나트륨 채널 선택성 필터는 4가지 기능 영역의 4개 모공 루프 각각에 단일 잔류물로 구성됩니다.이 네 가지 잔류물은 DEKA [35]모티브로 알려져 있습니다.나트륨 채널을 통한 나트륨 투과율은 외부 하전 [35]고리를 구성하는 4개의 카르본산염 잔류물인 EEDD 모티브에 의해 결정됩니다.이러한 카르복실산염의 양성자화는 나트륨 채널에서 양성자 블록의 주요 추진 요인 중 하나이며, pH [36]민감도에 기여하는 다른 잔류물도 있다.이러한 잔류물 중 하나는 심장 나트륨 채널의 C373으로,[37] 현재까지 연구된 나트륨 채널 중 가장 pH에 민감한 나트륨 채널이다.

나트륨 채널 게이트의 pH 변조

심장 나트륨 채널은 pH에 가장 민감한 나트륨 채널이기 때문에 알려진 대부분의 채널은 이 채널을 기반으로 합니다.세포외 pH의 감소는 활성화와 불활성화의 전압 의존성을 더 많은 양의 전위로 탈분극시키는 것으로 나타났다.이는 운동과 같이 혈액의 pH를 감소시키는 활동 중에 채널이 활성화되고 비활성화될 확률이 더 높으며, 이는 잠재적인 부작용을 [38]초래할 수 있는 더 높은 양의 전위가 더 높다는 것을 의미한다.골격근 섬유에서 발현되는 나트륨 채널은 상대적으로 pH에 민감하지 않은 채널로 진화했다.이는 혈중 pH 수치가 이동 [39][40]중 변화에 매우 민감하기 때문에 골격근의 잠재적 과민성 또는 저민 흥분성에 대한 보호 메커니즘으로 제안되었다.최근 골격 나트륨 채널에서 주기적 마비와 근감증을 일으키는 혼합 증후군 돌연변이가 이 채널에서 pH-감도를 부여하여 이 채널의 게이트가 심장 [41]아형과 유사하다는 것이 밝혀졌다.

지금까지 연구된 하위 유형에 걸친 pH 변조

양성자화의 효과는 Nav1.1-Nav1.5에서 특징지어졌다.이러한 채널 중 Nav1.1-Nav1.3 및 Nav1.5는 활성화의 탈분극 전압 의존성을 나타내며, Nav1.4의 활성화는 산증에 둔감한 상태를 유지합니다.정상 상태 고속 불활성화의 전압 의존성은 Nav1.1-Nav1.4에서는 변하지 않지만, Nav1.5에서는 정상 상태 고속 불활성화가 탈분극화된다.따라서 지금까지 연구된 나트륨 채널 중 Nav1.4가 가장 적고 Nav1.5가 양성자 감수성이 가장 높은 [42]아형이다.

진화

전압 개폐 나트륨 채널은 동물 [43][44]중 가장 가까운 살아있는 단세포 친척으로 생각되는 choanoflagellate의 구성원들에게 존재합니다.이것은 동물 채널의 조상 형태가 동물의 삶에 중심적인 역할을 하는 많은 단백질들 중 하나였지만, 다세포성 [45]이전에 진화한 것으로 생각됩니다.4개 영역 동물 전압 게이트 나트륨 채널은 아마도 칼륨 이온에 투과할 수 있는 단일 서브 유닛 이온 채널에서 두 가지 복제 [46]이벤트의 시퀀스를 통해 진화했을 것이다.이 모델은 유사성에 의한 서브유닛 I 및 III(및 II 및 IV) 그룹으로부터 지지를 얻어 첫 번째 복제에서 생성된 2채널 중간체가 2개의 서브유닛 간에 발산이 발생할 때까지 충분히 오래 존재했음을 시사한다.두 번째 복제 후 채널에는 두 세트의 유사한 [46]도메인이 남았습니다.결과적으로 생성된 4개 도메인 채널은 주로 칼슘에 대해 투과성이 있었으며 독립적으로 [47][48]여러 번 나트륨 선택성을 달성한 것으로 생각됩니다.무척추동물로부터의 분기 후, 척추동물 계통은 2개의 전체 유전자 복제(WGD)를 거쳤고, 조상 척추동물에서 4개의 나트륨 채널 유전자 프롤로그 세트를 생산했으며, 이들 모두는 유지되었다.[49][50]테트라포드/텔레포스트 분할 후 텔레오스트는 세 번째 WGD를 거쳐 많은 현생 [49]어류에서 발현되는 8가지 나트륨 채널 프롤로그를 생성했을 가능성이 있다.포유류의 현대의 10-파라로그 나트륨 유전자 보체는 모든 네발동물의 조상에 존재하는 네발동물 [50]중 두발과 관련된 일련의 평행하고 중첩된 복제에서 발생한 것으로 생각됩니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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