라이아노딘수용체

Ryanodine receptor
RyR 도메인
식별자
기호RYR
PfamPF02026
인터프로IPR003032
TCDB1.A.3
OPM 슈퍼 패밀리8
OPM단백질5gl0

Ryanodine 수용체(Ryr for short)는 근육이나 뉴런처럼 흥분하기 쉬운 동물 조직의 다양한 형태로 세포내 칼슘 통로의 한 부류를 형성한다.[1]라이언오딘 수용체에는 3가지 주요 이소 형태가 있는데, 이들은 서로 다른 조직에서 발견되며 세포내 유기체로부터 칼슘이 방출되는 것과 관련된 다른 신호 경로에 참여한다.RYR2 라이오딘 수용체 이소폼은 동물 세포에서 칼슘 유도 칼슘 방출(CICR)의 주요 세포 중재자다.

어원

라이언오딘

라이오딘 수용체는 알칼로이드 라이오딘 식물의 이름을 따서 명명되었는데, 이 식물은 자신들과 높은 친화력을 보인다.

이소폼스

라이언오딘 수용체에는 다음과 같은 여러 가지 이소 형태가 있다.

  • RyR1은 주로 골격근으로 표현된다.
  • RyR2는 주로 심근(심근)으로 표현된다.
  • RyR3는 더 넓게 표현되지만, 특히 뇌에서 더 많이 표현된다.[2]
  • 비 포유류 척추동물은 일반적으로 RyR-alpha와 RyR-beta라고 불리는 두 개의 RyR 이소 형태를 표현한다.
  • 모형 유기체 드로필라 멜라노가스터(과일파리)와 새노르하브디트 선충을 포함한 많은 무척추동물은 단 하나의 등소형만 가지고 있다.비메타조아종에서는 라이스에게 순서 호몰로학을 가진 칼슘 방출 채널을 찾을 수 있지만 포유류보다 짧고 IP3 수용체에 더 가까울 수 있다.
라이아노딘 수용체 1 (골격계)
식별자
기호RYR1
Alt. 기호MHS, MHS1, CCO
엔씨비유전자6261
HGNC10483
오밈180901
RefSeqNM_000540
유니프로트P21817
기타자료
로커스19번 씨 Q13.1
라이아노딘 수용체 2 (1998년)
식별자
기호RYR2
엔씨비유전자6262
HGNC10484
오밈180902
RefSeqNM_001035
유니프로트Q92736
기타자료
로커스1번 씨 q42.1-q43
라이아노딘 수용체 3
식별자
기호RYR3
엔씨비유전자6263
HGNC10485
오밈180903
RefSeqNM_001036
유니프로트Q15413
기타자료
로커스15번 씨 Q14-Q15

생리학

Ryanodine 수용체들은 근육수축의 필수적인 단계인 사코플라스믹 레티쿨룸과 내소플라스믹 레티쿨룸에서 칼슘 이온의 방출을 중재한다.[1]골격근에서 라이아노딘 수용체의 활성화는 물리적인 결합을 통해 디히드롭리딘 수용체(전압 의존성, L형 칼슘 통로)에 발생하지만, 심장근에서 활성화의 1차 메커니즘은 칼슘 유도 칼슘 방출로 사코플라스믹 레티쿨럼에서 칼슘이 유출되는 것이다.[3]

라이오딘 수용체 군집 내 다수의 라이오딘 수용체에서 칼슘이 방출되면 시토솔릭 칼슘이 주걱으로 제한되어 칼슘 스파크로 시각화할 수 있는 것으로 나타났다.[4]Ryanodine 수용체는 미토콘드리아에 매우 가깝고 RyR에서 방출되는 칼슘은 심장과 췌장 세포에서 ATP 생성을 조절하는 것으로 나타났다.[5][6][7]

Ryanodine 수용체가 이노시톨trisphosphate(5-삼 인산염)수용기와,을 자극했다 시토졸에 대한의 시토졸의 쪽에 소금을 인식하는 것으로써, 따라서 긍정적인 피드백 메커니즘을 확립하기;소금성 칼슘 수용 기관 근처의 시토졸의 작은 양을 수송하기나 더 소금(calcium-induced 칼슘 release/C을 방출하도록 유발할 것이다 비슷하다.ICR).[1]그러나 세포내 Ca의2+ 농도가 상승함에 따라 RyR의 폐쇄를 촉발하여 SR의 총 고갈을 막을 수 있다.따라서 이 결과는 Ca2+ 농도의 함수로서 RyR에 대한 개방 확률도가 종 곡선임을 나타낸다.[8]또한, RyR는 ER/SR 내부의2+ Ca 농도를 감지할 수 있으며, 저장 과부하 유도 칼슘 방출(SOICR)이라고 알려진 프로세스에서 자연적으로 개방될 수 있다.[9]

RyRs는 신경세포와 근육세포에서 특히 중요하다.심장과 췌장 세포에서는 또 다른 두 번째 메신저(순환 ADP-리보스)가 수용체 활성화에 참여한다.

cytosol에서 ca의2+ 국부적이고 시간제한적인 활동은 ca파동이라고도2+ 불린다.파도의 건축은 에 의해 이루어진다.

연관단백질

RyRs는 다수의 단백질과 작은 분자 리간드를 위한 도킹 플랫폼을 형성한다.[1]수용체(RyR2)의 심장 특이 이소 형태는 발광 칼시퀘스트린, 준크틴, 트라이아딘으로 2차 복합체를 형성하는 것으로 알려져 있다.[10]Calsequestrin은 여러 Ca2+ 결합 부위가 있으며 Ca2+ 이온을 매우 낮은 친화력으로 결합하여 쉽게 방출할 수 있다.


약리학

  • 적대자:[11]
  • 활성화자:[12]
    • 작용제: 4-클로로-m-크레솔과 수라민은 직접작용제, 즉 직접작용제다.
    • 크산틴은 카페인과 펜티필린과 같은 것으로, 토종 리간드 카에 대한 민감도를 강화시켜 활성화시킨다.
    • 생리학적 작용제:주기적인 ADP-리보스는 생리적인 탕구제 역할을 할 수 있다.It has been suggested that it may act by making FKBP12.6 (12.6 kilodalton FK506 binding protein, as opposed to 12 kDa FKBP12 which binds to RyR1) which normally bind (and blocks) RyR2 channel tetramer in an average stoichiometry of 3.6, to fall off RyR2 (which is the predominant RyR in pancreatic beta cells, cardiomyocytes and smooth muscles).[13]

다양한 다른 분자들이 라이아노딘 수용체와 상호작용하고 조절할 수 있다.예를 들어, 세포 표면 그룹 1 메타보틱 글루탐산 수용체와 알파-1D 아드레날린 수용체를[14] 가진 세포내 칼슘 저장소의 이노시톨 트리스인산 수용체(IP3R)와 라이아노딘 수용체를 연결하는 조광화된 호머 물리적 테더

라이언오딘

이 수용체가 명명된 알칼로이드 요노딘 식물은 귀중한 조사 도구가 되었다.그것은 칼슘의 단계적 방출을 막을 수 있지만, 낮은 용량에서 토닉 누적 칼슘 방출을 막을 수는 없을 것이다.Ryrs에 대한 라이오딘의 바인딩은 사용량에 따라 달라진다. 즉, 채널이 활성화 상태에 있어야 한다.낮은 농도(<10마이크로몰라, 나노몰라에서도 작동)에서 라이오딘 바인딩은 RyRs를 장수 하위전도(반단 개방) 상태로 고정시키고 결국 저장소를 고갈시키는 반면 높은 농도(약 100마이크로몰라)는 채널 개방을 불가역적으로 억제한다.

카페인

RyRs는 밀리몰라 카페인 농도에 의해 활성화된다.높은 (5mmol/L 이상) 카페인 농도는 카페인이 존재하는 경우2+ RyRs의 민감도가 현저하게 증가(마이크로몰라에서 피코몰라까지)하여 기저 Ca2+ 농도가 활성화된다.낮은 밀리몰라 카페인 농도에서는 수용체가 정량적으로 열리지만 카페인의 반복적인 사용이나 세포질 또는 발진 칼슘 농도에 의존한다는 측면에서 복잡한 행동을 보인다.

질병에서의 역할

RyR1 돌연변이는 악성 온열과 중심핵 질환과 관련이 있다.RyR2 돌연변이는 스트레스로 인한 다형성 심실 빈맥(심장 부정맥의 일종)과 ARVD에 역할을 한다.[2]또한 PC12 세포에서 돌연변이 인간 프레세닐린 1을 과도하게 압박하는 세포에서 RyR3의 수치가 크게 증가하고, 돌연변이 프레세닐린 1을 정상 수준으로 표현하는 노킨 생쥐의 뇌 조직에서도 RyR3의 수치가 크게 증가하여 알츠하이머병처럼 신경퇴행성 질환의 병원생식에 역할을 할 수 있는 것으로 나타났다.[15][16]

혈청 내 라이아노딘 수용체에 대한 항체의 존재는 마이스테니아 그라비스와도 관련이 있다.[1]

아미쉬 공동체의 몇몇 젊은 개인들(그 중 4명은 같은 가족 출신)의 갑작스러운 심장 사망은 돌연변이 RyR2(Ryanodine Receiver) 유전자의 동질성 중복제로 추적되었다.[17]정상(야생형) 라이오딘 수용체는 심장과 다른 근육에서 CICR에 관여하며, RyR2는 주로 심근(심근)에서 기능한다.

구조

RyR1 cryo-EM 구조는 주요 규제 영역과 모공을 연결하는 확장된 α-솔레노이드 비계 위에 세워진 큰 세포질 조립체를 드러냈다.RyR1 모공 구조는 6-transmbrane 이온 채널 슈퍼 패밀리의 일반적인 구조를 공유한다.두 번째와 세 번째 트랜섬브레인 나선 사이에 삽입된 고유한 영역은 α-솔레노이드 비계에서 비롯된 쌍체 EF-핸드와 긴밀하게 상호작용하며, Ca에2+ 의한 채널 게이트를 위한 메커니즘을 제안한다.[1][18]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c d e f Santulli G, Marks AR (2015). "Essential Roles of Intracellular Calcium Release Channels in Muscle, Brain, Metabolism, and Aging". Current Molecular Pharmacology. 8 (2): 206–22. doi:10.2174/1874467208666150507105105. PMID 25966694.
  2. ^ a b Zucchi R, Ronca-Testoni S (March 1997). "The sarcoplasmic reticulum Ca2+ channel/ryanodine receptor: modulation by endogenous effectors, drugs and disease states". Pharmacological Reviews. 49 (1): 1–51. PMID 9085308.
  3. ^ Fabiato A (July 1983). "Calcium-induced release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum". The American Journal of Physiology. 245 (1): C1-14. doi:10.1152/ajpcell.1983.245.1.C1. PMID 6346892.
  4. ^ Cheng H, Lederer WJ, Cannell MB (October 1993). "Calcium sparks: elementary events underlying excitation-contraction coupling in heart muscle". Science. 262 (5134): 740–4. Bibcode:1993Sci...262..740C. doi:10.1126/science.8235594. PMID 8235594.
  5. ^ Bround MJ, Wambolt R, Luciani DS, Kulpa JE, Rodrigues B, Brownsey RW, et al. (June 2013). "Cardiomyocyte ATP production, metabolic flexibility, and survival require calcium flux through cardiac ryanodine receptors in vivo". The Journal of Biological Chemistry. 288 (26): 18975–86. doi:10.1074/jbc.M112.427062. PMC 3696672. PMID 23678000.
  6. ^ Tsuboi T, da Silva Xavier G, Holz GG, Jouaville LS, Thomas AP, Rutter GA (January 2003). "Glucagon-like peptide-1 mobilizes intracellular Ca2+ and stimulates mitochondrial ATP synthesis in pancreatic MIN6 beta-cells". The Biochemical Journal. 369 (Pt 2): 287–99. doi:10.1042/BJ20021288. PMC 1223096. PMID 12410638.
  7. ^ Dror V, Kalynyak TB, Bychkivska Y, Frey MH, Tee M, Jeffrey KD, et al. (April 2008). "Glucose and endoplasmic reticulum calcium channels regulate HIF-1beta via presenilin in pancreatic beta-cells". The Journal of Biological Chemistry. 283 (15): 9909–16. doi:10.1074/jbc.M710601200. PMID 18174159.
  8. ^ Meissner G, Darling E, Eveleth J (January 1986). "Kinetics of rapid Ca2+ release by sarcoplasmic reticulum. Effects of Ca2+, Mg2+, and adenine nucleotides". Biochemistry. 25 (1): 236–44. doi:10.1021/bi00349a033. PMID 3754147.
  9. ^ Van Petegem F (September 2012). "Ryanodine receptors: structure and function". The Journal of Biological Chemistry. 287 (38): 31624–32. doi:10.1074/jbc.r112.349068. PMC 3442496. PMID 22822064.
  10. ^ Kranias E. "Dr. Evangelia Kranias Lab: Calsequestrin". Retrieved 22 May 2014.
  11. ^ Vites AM, Pappano AJ (March 1994). "Distinct modes of inhibition by ruthenium red and ryanodine of calcium-induced calcium release in avian atrium". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 268 (3): 1476–84. PMID 7511166.
  12. ^ Xu L, Tripathy A, Pasek DA, Meissner G (September 1998). "Potential for pharmacology of ryanodine receptor/calcium release channels". Annals of the New York Academy of Sciences. 853 (1): 130–48. Bibcode:1998NYASA.853..130T. doi:10.1111/j.1749-6632.1998.tb08262.x. PMID 10603942. S2CID 86436194.
  13. ^ Wang YX, Zheng YM, Mei QB, Wang QS, Collier ML, Fleischer S, et al. (March 2004). "FKBP12.6 and cADPR regulation of Ca2+ release in smooth muscle cells". American Journal of Physiology. Cell Physiology. 286 (3): C538-46. doi:10.1152/ajpcell.00106.2003. PMID 14592808.
  14. ^ Tu JC, Xiao B, Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K, Li M, et al. (October 1998). "Homer binds a novel proline-rich motif and links group 1 metabotropic glutamate receptors with IP3 receptors". Neuron. 21 (4): 717–26. doi:10.1016/S0896-6273(00)80589-9. PMID 9808459. S2CID 2851554.
  15. ^ Chan SL, Mayne M, Holden CP, Geiger JD, Mattson MP (June 2000). "Presenilin-1 mutations increase levels of ryanodine receptors and calcium release in PC12 cells and cortical neurons". The Journal of Biological Chemistry. 275 (24): 18195–200. doi:10.1074/jbc.M000040200. PMID 10764737.
  16. ^ Gong S, Su BB, Tovar H, Mao C, Gonzalez V, Liu Y, et al. (June 2018). "Polymorphisms Within RYR3 Gene Are Associated With Risk and Age at Onset of Hypertension, Diabetes, and Alzheimer's Disease". American Journal of Hypertension. 31 (7): 818–826. doi:10.1093/ajh/hpy046. PMID 29590321.
  17. ^ Tester DJ, Bombei HM, Fitzgerald KK, Giudicessi JR, Pitel BA, Thorland EC, et al. (January 2020). "Identification of a Novel Homozygous Multi-Exon Duplication in RYR2 Among Children With Exertion-Related Unexplained Sudden Deaths in the Amish Community". JAMA Cardiology. 5 (3): 13–18. doi:10.1001/jamacardio.2019.5400. PMC 6990654. PMID 31913406.
  18. ^ Zalk R, Clarke OB, des Georges A, Grassucci RA, Reiken S, Mancia F, et al. (January 2015). "Structure of a mammalian ryanodine receptor". Nature. 517 (7532): 44–9. Bibcode:2015Natur.517...44Z. doi:10.1038/nature13950. PMC 4300236. PMID 25470061.

외부 링크