발열성 발작을 동반한 일반화된 간질 +

Generalized epilepsy with febrile seizures plus
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GEFS+
전문신경학

발열성 발작 플러스(GEFS+)를 동반한 일반화된 간질은 고통받는 개인이 수많은 간질 표현형태를 보일 수 있는 신드롬 자가우월성 질환이다.[1] GEFS+는 유아기(즉, 6세) 이후에도 지속될 수 있다. GEFS+는 또한 현재 3가지 다른 간질 장애, 즉 드라베트 증후군으로 알려진 유아기의 심각한 근질전질(SMEI), 경계선 SMEI(SMEE), 그리고 소아기의 난치성 간질(IEC)을 포괄하는 것으로 알려져 있다.[2][3] GEFS+에는 최소한 6가지 종류가 있는데, 그 원인 유전자에 의해 설명된다. 알려진 원인 유전자 돌연변이는 관련 β 서브 유닛 SCN1B인 나트륨 채널 α 서브 유닛 유전자 SCN1A와 GABAA 수용체 β 서브 유닛 유전자 β 서브 유닛 유전자에 GABRG2에 있으며 칼슘 채널과 관련된 또 다른 유전자가 있는데, 이 유전자는 정신지체를 가진 간질 여성이라고도 한다.[4] 이 장애의 침투성은 [5]약 60%로 추정된다.

징후 및 증상

GEFS+를 가진 개인은 다양한 간질 표현형을 가지고 있다. 여기에는 6세까지 끝나는 열성 발작, 6세 이상으로 확장되는 발작 등이 포함된다. 이러한 발작에는 후두 강장성 발작, 근두, 부재, 근두성 발작 및 근두성 간질이 포함될 수 있다. 개인은 또한 일반적으로 강장성 클론 발작, 손상된 심령 발작, 근막 발작, 아탁시아, 그리고 많은 항경련제에 대한 반응이 좋지 않은 것이 특징인 SMEI와 함께 제시될 수 있다.[1][6]

병리학

유형 1

그림 1. 빨간색으로 표시된 GEFS+ 타입 1 돌연변이를 가진 SCN1B의 구조도. 단일 적반점은 이황화 결합(검은색)의 C121W 돌연변이와 적반하 I70_E74del 돌연변이의 스트레칭이다.

GEFS+ 타입 1은 SCN1B에 돌연변이가 있는 GEFS+의 서브 타입으로, 나트륨 채널 β 서브 유닛을 인코딩하는 유전자다. 적절한 채널 비활성화를 위해서는 β 서브유닛이 필요하다. SCN1B에는 GEFS+로 이어지는 두 가지 알려진 돌연변이가 있다(그림 1). 이러한 돌연변이의 첫 번째 특징이자 가장 좋은 특징은 C121W이다. 이 돌연변이는 단백질의 세포외 N-단자 내 이황화 결합에 관여하는 시스테인을 변형시킨다. 이 세포외 부위는 세포유착분자 접촉과 다른 세포유착분자와 유사하다. 이 N-terminus 모티브의 적절한 접기를 위해서는 C121W 돌연변이에 의해 붕괴된 이황화 결합이 필요하다고 생각된다. 난모세포와 다른 세포에서 sodium channel α subunits와 SCN1B가 공존하면 채널이 더 느리게 비활성화된다. 야생형 α 서브유닛과 함께 C121W 돌연변이를 발현하면 α 서브유닛만으로 그것과 구별할 수 없는 전류를 생성한다.[5][7] 이 돌연변이에 대한 추가 조사는 그것이 빈도에 의존하는 런다운을 감소시키고, 따라서 야생형 서브 유닛을 발현하는 세포와 비교할 때 과민성을 야기할 가능성이 있다는 것을 보여주었다. 이 돌연변이는 세포집합을 유도하는 서브유닛의 능력에도 지장을 준다. 정상적인 뉴런 기능을 위해서는 세포 내의 적절한 채널 집적과 세포-세포 접촉이 필요한 것으로 추정되지만, 이 마지막 사실의 중요성은 불분명하다.[8][9]

두 번째 돌연변이는 GEFS+ 타입 1과 같은 종류에서 발견되었다. 이 돌연변이는 exon 3의 스플라이스 수용체 부지에 있다. 이 수용체 부위의 손실은 하류 암호 수용체 부위와 N-terminus(I70_E74del)에서 5개의 아미노산이 누락된 단백질을 드러낸다. 이 돌연변이는 더 이상 특징지어지지 않았다.[10]

유형 2

GEFS+의 두 번째 하위 유형인 타입 2는 나트륨 채널 α 서브 유닛을 인코딩하는 유전자인 SCN1A의 돌연변이의 결과물이다. 현재 채널 전체에서 SCN1A 유전자에는 거의 90개의 알려진 돌연변이가 있다(표 1 참조). 이러한 돌연변이는 유전자의 거의 모든 상상할 수 있는 돌연변이를 초래하는데, 중복은 없다. 이러한 돌연변이의 결과는 매우 가변적이며, 일부는 기능적 채널을 생성하는 반면, 다른 일부는 비기능적 채널을 초래한다. 어떤 기능적 채널은 막과민증을 유발하는 반면 다른 채널은 저자극성을 유발한다. 대부분의 기능 돌연변이 채널은 주파수 의존적 런다운 감소로 인해 과민성을 초래한다. 그 예로는 D188V 돌연변이가 있다. 야생형 채널의 10Hz 자극은 전류를 최대 약 70%까지 감소시키는 반면 돌연변이 채널의 동일한 자극은 최대 90%까지 감소시킨다. 이것은 돌연변이 채널의 불활성화로부터 야생형보다 빠른 회복에 의해 발생한다. 예를 들어, D188V 돌연변이는 200ms 이내에 최대 전류 90%까지 회복되는 반면 야생형 채널은 >1000ms 이내에 이 정도로 회복할 수 없다.[11] 과대광고를 초래하는 일부 다른 기능적 돌연변이는 느린 비활성 상태로 진입하는 비율을 감소시키는 것과 같은 다른 수단으로 그렇게 한다.[12]

다른 기능적 돌연변이의 일부는 저자극성을 유발한다고 여겨진다. 예를 들어 R859C 돌연변이는 활성화에 대한 보다 탈극화된 전압 의존성을 가지고 있는데, 이는 채널이 열리기 위해서는 막이 더 탈극화되어야 한다는 것을 의미한다. 이 돌연변이 또한 불활성화로부터 더 느리게 회복된다.[13] 비기능적 채널은 세포의 흥분성에 유사한 변화를 일으키는 것으로 여겨진다. 마찬가지로, 많은 난센스 돌연변이는 아직 테스트되지 않았지만 비기능적 채널과 저자극성을 야기할 가능성이 있다. 이 막 저자극성이 GEFS+ 표현형으로 어떻게 이어지는지도 불분명하다.[citation needed]

표 1.
돌연변이 지역 기능적? 흥분성 예측 참조
R101Q 엔테르미누스 [14]
S103G 엔테르미누스 [15]
T112I 엔테르미누스 [15]
V144fsX148 D1S1 [14]
G177fsX180 D1S2-S3 [15]
D188V D1S2-S3 네 과대확실성 [11][16]
F190R D1S3 [14]
S219fsX275 D1S4 [17]
R222X D1S4 [14][17]
G265W D1S5 [15]
G343E D1S5-S6 [15]
E435X D1-2 [14]
R613X D1-2 [18]
R701X D1-2 [14]
P707fsX715 D1-2 [18]
R712X D1-2 [15]
Q732fsX749 D1-2 [15]
Y779C D2S1 [19]
T808S D2S2 네 과대확실성 [6][15]
R859C D2S4 네 저자극성 [13]
T875M D2S4 네 과대포화* [20][21][22][23][24]
F902C D2S5 아니요. 저자극성 [25]
S914fsX934 D2S5-6 [18]
M924I D2S5-6 [14]
V934A D2S5-6 [14]
R936C D2S5-6 [14]
R936H D2S5-6 [14]
W942X D2S5-6 [14]
R946fs X953 D2S5-6 [15]
W952X D2S5-6 [15]
D958fsX973 D2S5-6 [15]
M960V D2S5-6 [15]
G979R D2S6 아니요. 저자극성 [6][15]
V983A D2S6 네 과대확실성 [6][15]
N985I D2S6 [15]
L986F D2S6 아니요. 저자극성 [17][26]
N1011I D2-3 네 과대확실성 [6][15]
K1100fsX1107 D2-3 [17]
L1156fsX1172 D2-3 [14]
W1204R D2-3 네 과대확실성 [2][24][27]
W1204X D2-3 [15]
R1213X D2-3 [15]
S1231R D3S1 [15]
S1231T D3S1 [18]
F1263L D3S2 [15]
W1284X D3S3 [15]
L1345P D3S5 [14]
V1353L D3S5 아니요. 저자극성 [16][26]
스플라이스 엑손4길 [15][17]
R1397X D3S5-6 [14]
R1407X D3S5-6 [15]
W1408X D3S5-6 [15]
V1428A D3S6 [28][29]
S1516X D3-4 [15]
R1525X D3-4 [18]
M1549델 D4S1 [14]
V1611F D4S3 네 과대확실성 [6][15]
P1632S D4S3 네 과대확실성 [6][15]
R1635X D4S4 [14]
R1648C D4S4 네 과대확실성 [25]
R1648H D4S4 네 과대확실성 [21][23][24][30][31]
I1656M D4S4 네 [16][26]
R1657C D4S4 네 저자극성 [26][31][32]
F1661S D4S4 네 과대확실성 [25]
L1670fsX1678 D4S4-5 [15][17]
G1674R D4S4-5 아니요. 저자극성 [25]
F1682S D4S5 [14]
Y1684C D4S5 [14]
A1685V D4S5 아니요. 저자극성 [26][28][29]
A1685D D4S5 [15]
T1709I D4S5-6 아니요. 저자극성 [6][15]
D1742G D4S5-6 [33]
G1749E D4S6 네 저자극성 [25]
F1756델 D4S6 [14]
F1765fsX1794 D4S6 [15]
Y1771C D4S6 [14]
1807델MFYE C-테르미누스 [15]
F1808L C-테르미누스 네 과대확실성 [6][15]
W1812G C-테르미누스 [15]
F1831S C-테르미누스 [15]
M1841T C-테르미누스 [19]
S1846fsX1856 C-테르미누스 [17][18]
R1882X C-테르미누스 [14]
D1886Y C-테르미누스 네 과대확실성 [34]
R1892X C-테르미누스 [15]
R1902X C-테르미누스 [14]
Q1904fsX1945년 C-테르미누스 [15]
*
 결과는 실험 패러다임에 따라 달라진다.

형식 3.

GEFS+ 타입 3의 환자들은 GABRG2 유전자에 돌연변이가 있어 GABAA γ2 서브유닛(그림 2)을 인코딩한다. The first mutation discovered in GABRG2 was K289M, in the extracellular region linking membrane-spanning domains M2 and M3. Oocytes injected with α1, β2, and γ2 subunits produce large GABA inducible currents whereas those injected with K289M mutant instead of wild-type subunits produce currents much smaller (about 10% of wild-type). 수용체를 포함하는 돌연변이는 여전히 기능 sub 서브유닛이 요구되는 특성인 벤조디아제핀에 민감하기 때문에 이러한 비정상적인 전류는 돌연변이 서브유닛의 비법인화의 결과가 아니다. 이러한 결과들 때문에, 이들 개인에 있어서의 GEFS+ 표현형은 과민성의 결과라고 생각된다.[35]

이전의 돌연변이와 동시에, 두 번째 그룹은 GEFS+와 연관된 GABRG2에서 두 번째 돌연변이를 발견했다. 이 돌연변이 R43Q는 세포외 N-terminus에 위치한 두 개의 벤조디아제핀 결합체 중 하나에 위치한다. 디아제팜과 같은 벤조디아제핀은 GABA 유도 전류를 잠재운다. 이 전위는 야생형 γ 소단위 대신 R43Q 돌연변이 소단위(mutant subunit)를 발현하는 세포에서 폐지된다. 이 돌연변이는 여전히 아연에 의한 GABA 전류 봉쇄에 대한 저항을 교란하기 때문에 기능 수용체로 결합하는 서브유닛의 능력에 영향을 주지 않는다. 이전의 돌연변이와 마찬가지로 이 돌연변이는 뉴런 과민증을 유발할 것으로 예상된다.[36][37]

마지막으로 알려진 GEFS+ 타입 3 돌연변이는 세 번째와 네 번째 막간 스패닝 세그먼트를 연결하는 세포 내 영역에 위치한 말도 안 되는 돌연변이 Q351X이다. 이 돌연변이 서브유닛이 야생형 α와 β 서브유닛으로 세포에 표현되면 비기능 수용체를 생성한다. 단독으로 표현된 야생형 α 및 β 서브유닛은 GABA 유도 전류를 생성할 수 있으므로, 이는 돌연변이가 돌연변이와 야생형 서브유닛의 공동조립을 모두 방지하는 동시에 야생형 α와 β 서브유닛의 공동조립을 방지하거나 형성된 수용체를 멤브레인까지 적절히 밀매를 방지한다는 것을 나타낸다. 이 돌연변이 서브유닛에 GFP를 융합하면 세포막 대신 소포체 망막으로 국부화된다. 다른 알려진 GEFS+ 타입 3 돌연변이와 마찬가지로 Q351X는 뉴런 과대민증을 유발할 가능성이 있다.[38]

SCN2A 돌연변이

그림 3. 빨간색 점으로 표시된 GEFS+ 관련 돌연변이 위치를 가진 SCN2A의 개략적 구조.

GEFS+의 최종 유형은 나트륨 채널 α 서브유닛을 인코딩하는 SCN2A 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. 이 유전자의 첫 번째 관련 돌연변이는 R187W로, 첫 번째 영역(D1S2-S3, 그림 3)에서 2와 3에 걸쳐 있는 막간을 연결하는 세포 내 영역에 위치한다. 이 돌연변이를 가진 환자들은 발열 발작과 발작을 동반한다. 이 돌연변이의 전기생리학적 검사 결과 불활성화 시간 상수를 증가시켜 나트륨 전류를 증가시키고 과대민증을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이 돌연변이는 또한 저출혈성을 나타내는 야생형 채널에 비해 더 극지방화된 잠재력에서 비활성화되는 채널을 산출한다. 이 돌연변이의 막 흥분성에 대한 최종 결과가 과민성인지 아니면 저자극성인지는 아직 확실하지 않다.[29][39]

GEFS+와 연관된 SCN2A에서 두 번째로 알려진 돌연변이는 R102X이다. 이 돌연변이는 세포내 N-terminus(그림 3)에 위치하며 환자에게서 SMEI가 발생한다. 이 돌연변이의 결과는 완전히 비기능적인 채널과 막의 저자극성이다. 잘린 돌연변이 단백질은 또한 야생형 채널이 보다 과극화된 전위성으로 비활성화되도록 하는 것으로 보이며, 이는 또한 지배적인 부정적인 방식으로 작용한다는 것을 보여준다.[40]

관리

장기관리는 주로 항경련제 약물, 주로 발프로테이트, 스티펜톨, 토피라마제 또는 클로바잠의 사용에 의해 이루어진다.[41] 케토젠 식단은 또한 특정한 경우에 유용하다는 것이 밝혀졌다.

획기적인 발작의 관리는 미다졸람과 같은 벤조디아제핀에 의해 이루어진다.[citation needed]

참고 항목

참조

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외부 링크