VDAC1

VDAC1
VDAC1
Protein VDAC1 PDB 2JK4.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭VDAC1, PROIN, VDAC-1, 전압 종속 음이온 채널 1
외부 IDOMIM: 604492 MGI: 106919 HomoloGene: 107244 GeneCard: VDAC1
직교체
종인간마우스
엔트레스

7416

22333

앙상블

ENSG000002133585

ENSMUSG00000020402

유니프로트

P21796

Q60932년

RefSeq(mRNA)

NM_003374

NM_011694
NM_001362693

RefSeq(단백질)

NP_003365

위치(UCSC)n/aCr 11: 52.36 – 52.39Mb
PubMed 검색[2][3]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

전압 의존성 음이온 선택적 채널 1(VDAC-1)은 베타 배럴 단백질로 인간 내 5번 염색체에 위치한 VDAC1 유전자에 의해 암호화된다.[4][5]외측 미토콘드리아막(OMM)과 외측세포막에서 이온통로를 형성한다.OMM에서는 ATP가 미토콘드리아에서 세포질로 확산되도록 한다.세포막에서는 부피 조절에 관여한다.모든 진핵 세포 내에서 미토콘드리아는 세포 생존에 필요한 다른 대사물들 사이에서 ATP의 합성을 담당한다.따라서 VDAC1은 미토콘드리온과 세포대사와 세포사이의 균형을 중재하는 세포간의 통신을 허용한다.VDAC1은 대사 침투 외에도 헥소키나아제와 같은 단백질의 발판 역할을 하며 차례로 대사를 조절할 수 있다.[6]

이 단백질은 전압에 의존하는 음이온 채널이며 세포 대사, 미토콘드리아 사멸, 정조세포의 조절에 관여하는 다른 VDAC 등소형(VDAC2 및 VDAC3)과 높은 구조적 호몰로학을 공유한다.[7][8][9][10]이 모공의 과도한 발현과 잘못된 조절은 세포의 세포사멸을 초래하여 몸 안의 다양한 질병으로 이어질 수 있다.특히 VDAC1은 주요 칼슘 이온 이송 통로인 만큼 기능장애가 암, 파킨슨병(PD), 알츠하이머병 등에 연관돼 있다.[11][12][13]게다가, 최근의 연구들은 VDAC1 단백질 내의 과잉 표현이 제2형 당뇨병과 연관되어 있다는 것을 보여주었다.룬드대학은 발현보다 VDAC1을 차단하는 효과가 2형 당뇨병의 확산을 막을 수 있다는 연구 결과를 발표했다.[14]

mVDAC1 공극 중앙에 알파나선이 있는 하향식 뷰.

구조

대척점 베타 가닥을 보여주는 mVDAC1 측면도

3개의 VDAC 등양식(VDAC1, VDAC2, VDAC3)은 보존성이 높은 DNA 시퀀스와 넓은 β-바렐 구조를 형성하는 3D 구조를 가지고 있으며, 그 안에는 알파 나선형 N단자 세그먼트가 상주하여 모공을 부분적으로 닫는다.[15]VDAC1의 구조는 X선 결정학, 핵자기공명(NMR) 분광학, 또는 이 두 가지를 조합하여 3개의 독립 연구소에 의해 해결되었다.이러한 구조 연구 중 2개는 인간 VDAC1(hDAC1) 구조를 결정하는 데 사용되었고, X선 결정학은 hVDAC1(mVDAC1)과 다른 무린 VDAC1(mVDAC1) 구조를 2개의 잔류물만으로 해결하는 데 사용되었다.[16][17][18]이러한 결정 구조는 알파 나선 및 β-스트랜드 도메인의 존재를 예측한 이전의 원형 이분법 연구와 일치한다.[19]

mVDAC1 구조물의 구조해석 결과, 19암페타 β-가로 구성된 배럴 모양의 채널이 나타났으며, N-terminus와 C-terminus는 모두 미토콘드리온의 막간 공간을 향해 있었다.[20][21]β-strands은 루프를 통해 연결되며, 평행인 β- 1 1과 19를 제외하고 반선호도 패턴으로 배열된다.[18]공극의 높이는 40 ẳ이며, 개구부에서는 27 ẳ, 개구부에서는 20 ẳ, 개방 상태에서 N-단자 α-헬릭스 세그먼트에서는 14 ẳ까지 20 ẳ까지 감소한다.[22]폐쇄된 상태 순응은 아직 고립되고 결정되지 않았다.또한 N-terminus에는 β-시트 8-18의 잔류물과의 소수성 상호작용에 의해 모공 내벽에 고정되는 알파 헬리컬 세그먼트가 있다.[18]이 N단자는 이온의 이동이나 단백질의 부착을 위한 발판 역할을 할 수 있다.그러한 예로는 HK1 바인딩을 위한 도킹 사이트로 보여진다.[6]지적해야 할 상당한 잔류물은 아미노산 체인의 73번째 잔류물에 위치한 글루탐산염이다(E73)이 잔류물은 VDAC1과 VDAC2에서 발견되지만 VDAC3에서는 발견되지 않는다.이 충전된 잔여물의 측면 사슬은 일반적으로 반발력이 발생하는 인지질 빌레이어를 가리킨다.그러나 E73은 VDAC1 기능과 상호작용에 관여하였다.[23]

함수

VDAC1은 미토콘드리아 포린 계열에 속하며 다른 VDAC 등본 형태와 유사한 생물학적 기능을 공유할 것으로 예상된다.[24]세 가지 이소 형태 중 VDAC1은 주요 칼슘 이온 전달 채널이며 가장 많이 기록된다.[12][25]VDAC1은 외부 미토콘드리아 멤브레인(OMM)을 가로질러 ATP와 기타 소규모 대사물을 운반하여 TCA 사이클의 조절을 가능하게 하고, 나아가 활성산소종(ROS) 생산을 가능하게 함으로써 세포대사에 관여한다.[11]효모세포에서는 산화스트레스에 반응하여 ROS가 축적되어 미토콘드리아 기능이 저하되고 '펫라이트' 표현형이 발생한다.그러나 쁘띠 효모세포는 야생형 세포보다 수명이 길며 노화 등 유사한 상황에서 VDAC1에 의한 보호기능을 나타낸다.[6][25]

전압 게이트

VDAC1은 미토콘드리온 내부 및 외부 분자의 전도성을 허용한다.투과성은 전압에 의해 결정되는 VDAC1의 순응 상태에 따라 달라진다.저전압(10mV)에서 모공은 채널이 약하게 음이온 선택적이며 대사물의 더 큰 유속을 허용하는 "개방" 상태에 있다.모공 크기가 크기 때문에 포화 ATP 조건 하에서 대사 게이트는 초당 200만 ATP의 수송량과 생리학적 조건 하에서 10,000 ATP의 수송량을 나타낸다.[26]양극 또는 음극 방향의 높은 전압(>30mV)에서 모공은 "폐쇄" 상태에 있고 신진대사물이 덜 운반될 수 있도록 약하게 양이온 선택적이다.[18]대사물의 유동성은 무시할 수 있는 것으로 볼 수 있다.이러한 상태의 변화는 아직 발견되지 않은 단백질의 순응적인 변화에 의해 매개된다.알파 나선형 N-terminus 세그먼트는 모공 중앙에 위치하기 때문에 대사 게이트에 이상적으로 위치한다.이 연구자들은 알파 나선이 순응 상태를 결정하는데 중요한 기여를 했다고 믿는다.그러나 최근의 연구에서는 N단자가 적절한 전압 동기화를 위해 불필요하다는 것을 보여주었고 따라서 유연한 베타 배럴을 순응적 변화의 메커니즘으로 제시한다.[22]

과점화

아토믹포스 현미경(AFM)은 모공과 자기와의 상호작용을 보여주는 디머와 대형 과점뿐만 아니라 VDAC1 모노머도 존재한다고 밝혔으나 디머는 더 빈번하다.[27]특히 hVDAC1은 모공 투과성을 증가시키는 병렬 조광기로 배열하는 것으로 나타났다.[16]VDAC1에서 73번째 위치에 위치한 글루타민산염도 칼슘이 존재할 때 과점화 작용을 하는 것으로 나타났다.[23]VDAC는 또한 미토콘드리아 투과성 전환 모공(MPTP)의 일부를 형성하기 위해 과점할 수 있으며, 따라서 사이토크롬 C를 방출하여 사멸을 유도한다.VDACs는 또한 Bcl-2 계열 단백질과 키나아제와 같은 친 또는 반독성 단백질과 상호작용을 하는 것으로 관찰되어 왔으며, 따라서 MPTP와는 독립적으로 세포사멸에 기여할 수 있다.[24]

임상적 유의성

전압 의존 음이온 채널은 생리학적 역할은 다르지만 모두 이온과 대사물 수송에서 기능한다.그들의 역할 때문에, 채널의 기능 장애는 다양한 질병으로 이어질 수 있다.VDAC1은 항복제 단백질인 Bcl-2 단백질, 특히 Bcl-xl, 그리고 암 중 과다압박되는 Mcl-1과의 상호작용을 통해 암에 연루되었다.이 두 개의 Bcl-2 단백질은 VDAC1과 상호작용하여 OMM을 통한 칼슘 이온 수송과 궁극적으로, ROS 생산을 조절한다.높은 수준의 ROS가 세포 죽음을 유발하는 반면, 비살상 수준은 암세포의 확산, 이동, 침투를 촉진할 수 있는 신호 전달 경로를 방해한다.[11]더욱이, VDAC1 과다압박은 세포 반응 증가와 항암제 및 치료 효과와 연관되어 있으며, 암 치료의 치료 목표로서 VDAC1을 더욱 뒷받침하고 있다.[11][28]

칼슘 이온 수송에서 VDAC1의 기능은 신경퇴행성 질환과도 연관되어 있다.PD에서 VDAC1은 미토콘드리아 내 칼슘 이온 수치를 증가시켜 미토콘드리아 투과성 증가, 미토콘드리아 막전위차 교란, ROS 생산량 증가, 세포사망, 뉴런 퇴화 등을 초래한다.[12]VDAC1은 아밀로이드 β(Aβ)[13]와 상호작용하여 채널의 전도성을 높이고 결국 셀의 사멸을 초래하는 것으로 나타났다.

상호작용

VDAC1은 모공 내 상호작용을 통해 이온과 대사물의 유동성을 허용할 뿐만 아니라 많은 단백질의 발판 역할을 한다.

이 채널을 통해 이동하는 주요 대사물은 ATP이다.이 분자의 빠른 전송에 사용되는 낮은 친화력 결합 부위는 마르코프 상태 모델링 접근법에 의해 발견되었다.ATP는 채널을 통해 이동하는 본질적으로 순차적으로 모공 내의 여러 기본 잔류물에 결합하는 것으로 나타났다.[29]

VDAC1은 또한 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.

참고 항목

참조

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추가 읽기

외부 링크