보존된 시퀀스

Conserved sequence
배열 모티브와 단백질 도메인을 비교합니다.
포유동물 히스톤 H1 단백질 5개의 다중 배열
배열은 단백질의 잔류물 120-180에 대한 아미노산이다.모든 시퀀스에서 보존되는 잔류물은 회색으로 강조 표시됩니다.단백질 배열의 각 부위(즉, 위치) 아래에는 보존 부위(*), 보존 대체 부위(:), 반 보존 대체 부위(.), 비 보존 대체 부위()[1]를 나타내는 키가 있다.

진화생물학에서 보존배열은 핵산(DNA와 RNA) 또는 단백질(정통배열), 게놈(패럴로그 배열) 내 또는 기증자와 수용체 분류군(제놀로그 배열) 사이의 동일하거나 유사한 배열이다.보존은 자연 선택에 의해 시퀀스가 유지되었음을 나타냅니다.

고도로 보존된 염기서열은 계통수 위쪽으로, 따라서 지질학적으로 훨씬 이전까지 비교적 변하지 않은 염기서열이다.고도로 보존된 배열의 예로는 생명체의 모든 영역에 존재하는 리보솜의 RNA 성분, 진핵생물 사이에 널리 퍼져 있는 호메오박스 배열, 박테리아 내 tmRNA 등이 있다.염기서열 보존 연구는 유전체학, 단백질학, 진화생물학, 계통학, 생물정보학, 수학 분야와 겹친다.

역사

다음 항목도 참조하십시오.분자 진화의 역사

유전에서의 DNA의 역할의 발견과 1949년 [2]프레드릭 생어의 동물 인슐린 사이의 변이에 대한 관찰은 초기 분자 생물학자들이 분자 관점에서 [3][4]분류학을 연구하도록 자극했다.1960년대 연구는 헤모글로빈과[5] 시토크롬 [6]c와 같은 알려진 직교 단백질 사이의 유사성을 측정하기 위해 DNA 교배와 단백질 교차 반응 기술을 사용했다.1965년, 에밀 주커칸들과 라이너스 폴링은 분자 [7]시계의 개념을 도입했고, 아미노산 치환의 꾸준한 비율이 두 유기체가 분리된 이후 시간을 추정하는데 사용될 수 있다고 제안했다.초기 계통 발생이 화석 기록과 밀접하게 일치했지만, 일부 유전자가 다른 속도로 진화하는 것으로 보인다는 관찰은 분자 진화 [3][4]이론의 발전을 이끌었다.마가렛 데이호프의 1966년 페로독신 염기서열 비교는 자연 선택이 생명에 필수적인 단백질 [8]염기서열을 보존하고 최적화하는 역할을 한다는 것을 보여주었다.

메커니즘

참고 항목: 분자 진화의 자연 선택과 중립 이론

여러 세대에 걸쳐, 진화 계통의 게놈에 있는 핵산 배열은 무작위 돌연변이와 [9][10]결실로 인해 시간이 지남에 따라 점차 변화할 수 있다.염기서열은 염색체 재배열로 인해 재결합되거나 삭제될 수도 있다.보존된 염기서열은 그러한 힘에도 불구하고 게놈에 계속 존재하는 염기서열로,[11] 백그라운드 돌연변이율보다 느린 돌연변이율을 가진다.

보존은 코드화 및 코드화되지 않은 핵산 배열에서 발생할 수 있다.고도로 보존된 DNA 염기서열은 기능적 가치가 있다고 생각되지만, 많은 고도로 보존되지 않은 DNA 염기서열의 역할은 잘 알려져 [12][13]있지 않다.배열이 보존되는 정도는 다양한 선택 압력, 돌연변이에 대한 견고성, 모집단 크기 및 유전적 표류에 의해 영향을 받을 수 있다.많은 기능적 배열은 또한 [14]단백질 도메인과 같이 독립적인 선택 압력의 영향을 받을 수 있는 영역을 포함하는 모듈러형이다.

부호화 시퀀스

코드 배열에서 유전자 코드의 축퇴는 코드 배열의 동의어 돌연변이가 그 단백질 [15]생성물의 아미노산 배열에 영향을 주지 않는 것을 의미하기 때문에 핵산과 아미노산 배열을 다른 범위로 보존할 수 있다.

단백질 또는 도메인의 구조 또는 기능을 유지하기 위해 아미노산 배열을 보존할 수 있다.보존된 단백질은 아미노산 치환량이 적거나 비슷한 생화학적 [16]성질을 가진 아미노산을 대체할 가능성이 높다.배열 내에서, 접힘, 구조적 안정성에 중요하거나 결합 부위를 형성하는 아미노산은 더 많이 [17][18]보존될 수 있다.

단백질 코드 유전자의 핵산 배열은 또한 다른 선택 압력에 의해 보존될 수 있다.일부 유기체의 코돈 사용 편향은 일련의 동의어 돌연변이의 유형을 제한할 수 있다.코드화 유전자의 mRNA에서 2차 구조를 일으키는 핵산 배열은 일부 구조가 번역에 부정적으로 영향을 미칠 수 있으므로 선택되거나 mRNA가 기능적 비코드 [19][20]RNA로서도 작용하는 경우에 보존될 수 있다.

비코딩

다음 항목도 참조하십시오.보존된 비코딩 시퀀스

유전자 조절에 중요한 비코드 배열, 예를 들어 리보솜과 전사 인자의 결합 또는 인식 부위는 게놈 내에 보존될 수 있다.예를 들어 보존된 유전자 또는 오퍼론의 프로모터도 보존할 수 있다.단백질과 마찬가지로 비코드 RNA(ncRNA)의 구조와 기능에 중요한 핵산도 보존될 수 있다.그러나, ncRNA의 배열 보존은 단백질 코드 배열에 비해 일반적으로 열악하며,[21][22] 구조나 기능에 기여하는 염기쌍이 대신 보존되는 경우가 많다.

신분증

다음 항목도 참조하십시오.시퀀스 얼라인먼트

보존된 염기서열은 일반적으로 염기서열 정렬에 기초한 생체정보학 접근법에 의해 식별된다.2000년대 [23][24]초부터 높은 처리량 DNA 염기서열 분석과 단백질 질량 분석의 진보로 단백질 염기서열과 전체 게놈의 비교 가용성이 크게 향상되었다.

호몰로지 검색

보존된 시퀀스는 BLAST, HMMER, OrthologR [25]및 Infernal과 [26]같은 도구를 사용하여 호몰로지 검색을 통해 식별할 수 있습니다.호몰로지 검색 도구는 개별 핵산 또는 단백질 염기서열을 입력으로 사용하거나 알려진 관련 염기서열의 다중 염기서열 정렬에서 생성된 통계 모델을 사용할 수 있습니다.프로필-HM과 같은 통계 모델 및 구조 [27]정보를 포함하는 RNA 공분산 모델은 보다 멀리 관련된 시퀀스를 검색할 때 유용합니다.입력 시퀀스는 관련된 개인 또는 다른 종으로부터의 시퀀스의 데이터베이스에 대해 정렬됩니다.그런 다음 일치하는 아미노산 또는 염기의 수와 정렬에 의해 생성된 간격 또는 결손의 수를 기준으로 정렬을 채점합니다.PAM 및 BLOSUM과 같은 치환 매트릭스를 사용하여 허용 가능한 보존 치환을 식별할 수 있다.점수가 높은 정렬은 상동 시퀀스에서 나온 것으로 가정한다.배열의 보존은 광범위한 계통 발생 [28]범위에 걸쳐 매우 유사한 상동성을 검출함으로써 추론할 수 있다.

다중 시퀀스 얼라인먼트

그램 양성균의 LexA 결합 모티브 시퀀스 로고.위치 5의 아데노신은 보존도가 높기 때문에 다른 [29]문자보다 크게 나타납니다.

여러 시퀀스 정렬을 사용하여 보존된 시퀀스를 시각화할 수 있습니다.그 CLUSTAL 형식은 정렬의 주석으로 기둥에 일반 텍스트, 보수적인 돌연변이들semi-conservative 돌연변이(.)(:)conserved 순서(*)을 나타내는 표시, 그리고non-conservative 돌연변이()[30]순서 로고 또한 각 지점에서 맞춤에 나오는 인물들의 비율을 대표하는 등으로 순서를 보여 준다.타고높이[29]

게놈 정렬

ECR[31] 브라우저의 이 이미지는 보존된 OTX2 유전자의 인간 게놈에 서로 다른 척추 동물 게놈을 정렬한 결과를 보여줍니다.Top: OTX2 유전자의 엑손과 인트론의 유전자 주석.각 게놈에 대해 인간 게놈에 대한 배열 유사도(%)가 표시된다.발자국은 제브라피쉬, 개, 닭, 서부발톱개구리, 주머니쥐, 쥐, 붉은털원숭이, 침팬지 게놈을 보여준다.이 최고점은 모든 게놈에서 높은 배열 유사성을 보이는 영역을 나타내며, 이 배열이 잘 보존되어 있음을 보여준다.

전체 게놈 정렬(WGAs)은 또한 종에 걸쳐 고도로 보존된 영역을 식별하기 위해 사용될 수 있다.현재 WGA 툴의 정확성과 확장성은 재배치, 반복 영역 및 [32]많은 진핵생물 게놈의 큰 크기를 다루는 계산 복잡성으로 인해 제한적이다.그러나, 30개 이상의 밀접하게 관련된 박테리아(원핵생물)의 WGA는 현재 점점 [33][34]더 실현가능해지고 있다.

스코어링 시스템

다른 접근방식은 예상되는 배경(중립) 돌연변이율에 따라 다르게 변이되는 시퀀스를 식별하려는 통계 테스트에 기초한 보존 측정을 사용한다.

GERP(Genomic Evolutionary Rate Profiling) 프레임워크는 종에 걸친 유전자 배열의 보존 점수를 매긴다.이 접근법은 다중 배열 정렬에서 종의 집합에서 중성 돌연변이 비율을 추정하여 예상보다 적은 돌연변이를 보이는 염기서열 영역을 식별한다.그런 다음 이러한 영역에는 관찰된 돌연변이율과 예상 백그라운드 돌연변이율 사이의 차이에 따라 점수가 할당된다.GERP 점수가 높으면 보존율이 높은 [35][36]시퀀스를 나타냅니다.

LIST(Local Identity and Shared Taxa)는[37] 사람과 가까운 관계인 종에서 관찰된 변동이 먼 친척 종에 비해 보존을 평가할 때 더 유의하다는 가정에 기초한다.따라서 LIST는 각 위치 주변의 국소 정렬 정체성을 이용하여 다중 시퀀스 정렬(MSA)에서 관련 시퀀스를 식별한 다음 인간에 대한 이들 시퀀스의 분류학적 거리에 기초하여 보존을 추정한다.다른 도구와 달리 LIST는 MSA의 변동 개수/빈도를 무시합니다.

아미노드는[39] 여러 배열과 계통학적 분석을 결합하여 상동성 단백질의 변화를 분석하고 진화적 변화의 국소 속도를 나타내는 플롯을 생성합니다.이 접근방식은 단백질에서 진화적으로 제약된 영역을 식별하는데, 이는 정제 선택 대상이 되는 세그먼트이며 일반적으로 정상적인 단백질 기능에 중요하다.

PhyloP 및 PhyloHM과 같은 다른 접근법은 치환율의 확률분포를 비교하기 위해 통계적 계통유전학 방법을 포함하며, 이는 보존 및 가속 돌연변이를 모두 검출할 수 있게 한다.우선 계통수에 근거해 복수 배열 배열의 컬럼에 대해 발생할 것으로 예상되는 치환수의 백그라운드 확률 분포를 생성한다.관심 종 사이의 추정된 진화적 관계는 치환의 유의성을 계산하는데 사용된다(즉, 밀접하게 관련된 두 종 사이의 치환이 원거리 관련 종보다 발생할 가능성이 낮기 때문에 더 유의하다).보존을 검출하기 위해 다중 시퀀스 정렬의 서브셋에 대해 확률 분포를 계산하고 우도비 검정 또는 점수 검정과 같은 통계적 테스트를 사용하여 배경 분포와 비교합니다.그런 다음 두 분포를 비교하여 생성된 P-값을 사용하여 보존된 영역을 식별합니다.PhyloHM은 숨겨진 마르코프 모델을 사용하여 확률 분포를 생성합니다.PhyloP 소프트웨어 패키지는 우도비 테스트 또는 점수 테스트를 사용하여 확률 분포를 비교하고 GERP와 유사한 스코어링 [40][41][42]시스템을 사용합니다.

극도의 보존

초절약 요소

UCE(Ultra-Conserved Elements)는 여러 분류학적 그룹 간에 매우 유사하거나 동일한 시퀀스입니다.이것들은 척추동물에서 [43]처음 발견되었고, 이후 널리 퍼지는 분류군 내에서 확인되었다.[44]UCE의 기원과 기능은 [45]잘 알려져 있지 않지만, 양수,[46][47] 곤충, 그리고 동물과 [48]식물 사이의 깊은 시간 차이를 조사하는데 사용되어 왔다.

보편적으로 보존된 유전자

가장 잘 보존된 유전자는 모든 유기체에서 찾을 수 있는 유전자들이다.이들은 주로 전사와 번역에 필요한 ncRNA와 단백질로 구성되며, 이는 모든 [49]생물의 마지막 보편적인 공통 조상으로부터 보존된 것으로 추정된다.

보편적으로 보존되는 것으로 밝혀진 유전자 또는 유전자 패밀리에는 GTP 결합 신장 인자, 메티오닌 아미노펩티다아제 2, 세린 히드록시메틸전달효소 및 ATP 전달체가 [50]포함된다.RNA 중합효소나 헬리케이스 등의 전사기계 성분과 리보솜 RNA, tRNA 및 리보솜 단백질 등의 번역기계 성분도 보편적으로 [51]보존된다.

적용들

계통학 및 분류학

보존된 염기서열 세트는 유사한 염기서열을 가진 유기체가 밀접하게 [52]관련되어 있다고 가정할 수 있기 때문에 계통수 생성에 종종 사용된다.시퀀스의 선택은 연구의 분류학적 범위에 따라 달라질 수 있다.예를 들어 16S RNA 및 기타 리보솜 배열과 같이 가장 보존성이 높은 유전자는 메타게노믹스 [53][54]연구에서 깊은 계통발생적 관계를 재구축하고 세균의 필라를 동정하는 데 유용하다.분지 내에 보존되어 있지만 하우스키핑 유전자와 같은 돌연변이를 겪는 배열은 종의 [55][56][57]관계를 연구하는데 사용될 수 있다.보존된 rRNA 유전자 간격에 필요하지만 빠른 진화를 겪는 내부 전사 스페이서(ITS) 영역은 빠르게 진화하는 균류와 [58][59][60][61]균주를 분류하는 데 일반적으로 사용된다.

의학 연구

고도로 보존된 배열은 종종 중요한 생물학적 기능을 가지고 있기 때문에, 그것들은 유전적 질병의 원인을 규명하는 데 유용한 출발점이 될 수 있다.많은 선천성 대사 장애와 리소좀 저장 질환은 개별 보존된 유전자의 변화로 인해 발생하며, 질병의 증상의 근본 원인이 되는 효소가 누락되거나 결함이 발생한다.유전병은 인간과 쥐, 초파리 [63]등 실험실[62] 유기체 사이에 보존된 염기서열을 확인하고 이들 [64]유전자의 녹아웃 효과를 연구함으로써 예측할 수 있다.게놈 전체의 연관 연구는 질병이나 건강 결과와 관련된 보존된 배열의 변화를 식별하기 위해 사용될 수도 있다.알제히머 병에서는 24개 이상의 새로운 잠재적 감수성 위치가 발견되었다[65][66].

기능 주석

보존된 배열을 식별하는 것은 [67]유전자와 같은 기능적 배열을 발견하고 예측하는 데 사용될 수 있다.단백질 도메인과 같이 알려진 기능을 가진 보존된 배열은 배열의 기능을 예측하는 데 사용될 수도 있다.Pfam 및 Conserved Domain Database와 같은 보존 단백질 도메인의 데이터베이스는 예측 단백질 코딩 [68]유전자의 기능 도메인에 주석을 달기 위해 사용될 수 있다.

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