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CLCN5

CLCN5
CLCN5
Protein CLCN5 PDB 2j9l.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스CLCN5, CLC5, CLCK2, ClC-5, DENTS, NPHL1, NPHL2, XLRH, XRN, hCIC-K2, 염화물 전압 게이트 채널 5, DENT1
외부 IDOMIM: 300008 MGI: 99486 HomoloGene: 73872 GeneCard: CLCN5
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

1184

12728

앙상블

ENSG00000171365

ENSMUSG00000004317

유니프로트

P51795

Q9WVD4

RefSeq(mRNA)

NM_000084
NM_001127898
NM_001127899
NM_001272102
NM_001282163

NM_001243762
NM_016691

RefSeq(단백질)

NP_000075
NP_001121370
NP_001121371
NP_001259031
NP_001269092

NP_001230691
NP_057900

장소(UCSC)Chr X: 49.92 ~50.1 MbChr X: 7.02 ~7.19 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

CLCN5 유전자는 염화물 채널 Cl-/H+ 교환기 ClC-5를 암호화한다. ClC-5는 주로 신장, 특히 근위세관에서 발현되며 근위관 세포의 주요 생리학적 역할 중 하나인 알부민과 저분자량 단백질의 흡수에 관여한다.CLCN5 유전자의 돌연변이는 저분자량 단백질과 칼슘(고칼슘뇨증), 네프로칼시노시스(관내강 및/또는 치환된 간질성 인산칼슘 응집체의 존재)의 과도한 요로 손실을 특징으로 하는 덴트병(덴트병 1 MIM#300009)이라는 이름의 X결합 열성 신증을 일으킨다.돌)

CLCN5 유전자

구조.

인간 CLCN5 유전자(MIM#300008, 참조 시퀀스 NG_007159.2)는 염색체 Xp11.23의 염색체 주변 영역에 국소화된다.그것은 약 170Kb의 게놈 DNA를 확장하며, 2,238bp의 코드 영역을 가지며, 11개의 코드 엑손(2~[5][6][7][8]12개)을 포함한 17개의 엑손으로 구성되어 있다.CLCN5 유전자는 8개의 평행(CLCN1, CLCN2, CLCN3, CLCN4, CLCN6, CLCN7, CLCNKA, CLCNKB)과 201개의 직교(Gnathostomata)를 가지고 있다.

5가지 다른 CLCN5 유전자 증명서, 2개의 정식 746개의 아미노산 단백질을 위해 그 NH2-terminal를 위해 두개의(내신 변이 1[NM_001127899.3]과 2[NM_001127898.3])고 다른어떤 단백질(Tr을 인코딩하지 않는다 816아미노산 protein[9]을 암호로 쓰(내신 변이 3[NM_000084.5]과 4[NM_001282163.1])발견되었다.ansc[NM_001272102.2])에1272102.2]).CLCN5의 5' 미번역 영역(5'UTR)은 복잡하며 완전히 명확하지 않다.CLCN5 [10][11]유전자에는 두 개의 강한 촉진제와 한 개의 약한 촉진제가 존재할 것으로 예측되었다.인간의 [9][10][11][12]신장에서 여러 개의 다른 5' 엑손이 번갈아 사용되었다고 인식되었다.3명의 프로모터는 11개의 서로 다른 mRNA의 효율성으로 주행하며, 최소 3개의 서로 다른 시작 [10]사이트에서 전사가 시작됩니다.

염화물 채널+ H/Cl− 교환기 ClC-5

ClC-5는 모든 ClC 채널과 마찬가지로 이온이 [13][14][15]통과하는 구멍을 만들기 위해 이량화해야 합니다.ClC-5는 ClC-3 및 ClC-4와의 [16][17][18]현저한 배열 상동성으로 인해 호모 및 헤테로 이합체를 형성할 수 있다.

표준 746-아미노산 ClC-5 단백질은 ClC-5 [13][19][20][21]활성 조절에 관여하는 것으로 알려진 2개의 시스타티오닌 베타합성효소(CBS) 도메인을 포함하는 세포질 C 말단(Cterplasmic C-terminus)과 α-헬리체(A~R)에 걸친 18개의 막을 가지고 있다.헬리클 B, H, I, O, P 및 Q는 이합체 계면 형성에 관여하는 6개의 주요 헬리클이며 적절한 모공 [13][14]구성에 매우 중요합니다.Cl 선택성 필터는 주로− 채널 [13][14][22][23]중심 부근에 함께 전달되는 헬리클 D, F, N 및 R에 의해 구동됩니다.적절한 ClC-5 기능을 위한 두 가지 중요한 아미노산은 각각 "게이트 글루탐산"과 "프로톤 글루탐산"[24][25][26][27]이라고 불리는 위치 211 및 268의 글루탐산이다.게이트 글루탐산염은 H 트랜스포트 및 ClC-5 전압 [8][28][29]의존성에 모두+ 필요합니다.글루탐산 양성자는 H 전달+ [24][30][31]부위로 작용하는 H 전달에+ 매우 중요하다.

현지화와 기능

ClC-5는 다양한 조직의 막 들뜸성, 경피 이동 및 세포 부피를 조절하는 전압 게이트 염화물 채널군에 속합니다.배열 호몰로지에 기초하여 9개의 포유동물 ClC 단백질은 3개의 클래스로 그룹화할 수 있으며, 그 중 첫 번째(ClC-1, ClC-2, ClC-Ka 및 ClC-Kb)는 주로 혈장막에서 발현되며, 다른 두 가지(ClC-3, ClC-4, ClC-5 및 ClC)와 ClC와 ClC-6C 및 ClC와 ClC이다.

ClC-5는 뇌, 근육, 장에서 경미에서 중간 수준으로 발현되지만 신장, 주로 S3 세그먼트의 근위 관상 세포, 피질 수집 덕트의 알파 중간 세포 및 헨레 [33][34][35][36][37][38]루프의 피질 및 수질 두꺼운 상승 사지에서 높은 수준으로 발현된다.

근위관상세포(PTC)는 ClC-5 발현의 주요 부위이다.수용체 매개성 세포내구증 과정을 통해 사구체 필터를 자유롭게 통과하는 알부민 및 저분자량 단백질을 흡수한다.ClC-5는 PTC의 초기 엔도솜에 위치하고 있으며, 전기유전자성 액포+ HvATPase(VatATPase)[34][38]와 함께 국재화된다.이 구획의 ClC-5는 내염색체 내 산성 pH의 유지에 기여한다.환경 산성화는 리간드의 수용체로부터의 해리를 위해 필요하다.리셉터는 정점막으로 재활용되고, 리간드는 말기 엔도솜과 리소솜으로 운반되어 분해된다.ClC-5는 V-ATPase에 의해 펌핑된 양전하+ H의 축적을 상쇄하는 Cl− 전도도를 제공하거나 V-ATPase와 [39]병행하여 직접 엔도솜을 산성화함으로써 엔도솜의 효율적인 산성화를 지원한다.

실험 증거는 V-ATPase에 의해 축적된 양성자의 교환으로 ClC-5에 의해 상승되는 Endosoma− Cl 농도는 Endosomaisisation에 독립적으로 관여할 수 있으며, 따라서 ClC-5 기능 장애가 [40]Endocytosis를 손상시킬 수 있는 또 다른 가능한 메커니즘을 나타낼 수 있다.

ClC-5는 또한 PTC의 세포표면에 위치하고 있으며, 아마도 메가린 및 큐빌린/암니온리스 수용체, 나트륨-수소 대항체 3(NHE3) 및 V-ATPase를 [41][42]포함하는 내구복합체의 형성/기능에 역할을 할 것이다.ClC-5의 C 말단에서 액틴 탈중합 단백질 코필린이 결합하는 것으로 입증되었다.초기 엔도솜이 형성될 때 ClC-5에 의한 코필린의 보급은 액틴 세포골격의 국소적인 용해를 위한 전제조건이며, 따라서 엔도솜이 세포질로 통과할 수 있도록 한다.세포표면에서 ClC-5의 큰 세포내 C 말단은 단백질-단백질 상호작용을 통해 세포내 복합체의 조립, 안정화 및 분해를 매개하는 중요한 기능을 가지고 있다고 생각할 수 있다.따라서 ClC-5는 수용체 매개 내구증에서 [41]i) 방산화와 수용체 재활용, ii) 단막에서 비선택적 메가린-쿠빌린-암니온리스 저분자량 단백질 흡수에 대한 참여라는 두 가지 역할을 달성할 수 있다.

임상적 의의

덴트병은 주로 CLCN5 유전자의 기능상실 돌연변이(덴트병 1, MIM#300009)[14][43]에 의해 발생한다.덴트병 1은 현저한 대립 유전자의 이질성을 나타낸다.지금까지 265개의 다른 CLCN5 병원성 변종이 [14]설명되었습니다.둘 이상의 [44]제품군에서 소수의 병원성 변형이 발견되었다.48%는 잘린 돌연변이(무슨 의미, 프레임 시프트 또는 복합체), 37% 비절단(결손 또는 프레임 내 삽입/탈리), 10% 스플라이스 부위 돌연변이 및 5% 기타 유형(대형 결실, Alu 삽입 또는 5')이다.UTR 돌연변이).Xenopus laevis 난모세포와 포유류 세포에[39][43][45][46][47][40] 대한 기능적 조사를 통해 이러한 CLCN5 돌연변이를 기능적 [8][44][48][49][50]결과에 따라 분류할 수 있었다.가장 일반적인 돌연변이는 단백질 접힘 및 처리 결함으로 이어져 단백질에 의한 추가적인 분해를 위해 돌연변이 단백질의 소포체 유지를 초래한다.

동물 모형

두 개의 독립된 ClC-5 녹아웃 마우스, 이른바 젠치[51][52] [53][54][55][56]및 구기노 모델은 덴트병 1의 근위관 기능 장애 메커니즘에 대한 중요한 통찰력을 제공했다.이 두 개의 쥐 모델은 Dent 질환(저분자 단백뇨, 고칼슘뇨, 네프로칼신증/신결석증)의 주요 특징을 재점검하고 ClC-5 불활성화는 M의 상실을 초래하는 유동상 및 수용체 매개 세포내막증의 심각한 장애와 관련이 있음을 입증했다.근위세관의 브러시 경계에 있는 에갈린과 큐빌린.그러나 Jentsch 모델에서 ClC-5의 표적 교란은 고칼슘뇨, 신장결석 또는 신장칼슘증을 유발하지 않은 반면, Guggino 모델은 [53]유발했다.젠치 쥐 모델은 약간 더 산성 소변을 생성했다.두 모델 모두에서 요로인산염 배출이 약 50% 증가했다.Jentsch 모델에서 과인산뇨는 근위세관에서 우세한 인산염 운반체인 나트륨/인산 공수송체 NaPi2a의 근첨 발현 감소와 관련이 있었다.그러나 NaPi2a 발현은 일반적으로 키메라 암컷 생쥐의 근위세관에서 발현되었으며, 모든 수컷 근위관 녹아웃 세포에서 감소하였으므로 ClC-5에 의존하지 않는다.녹아웃 생쥐에서 혈청 파라토르몬(PTH)은 정상이며 소변 PTH는 약 1.7배 증가한다.메가린은 보통 근위 관상 세포에서 PTH의 내구성 및 분해를 매개한다.녹아웃 마우스에서는 메가린의 하향 조절이 PTH 결함 엔도사이토시스(Endocytosis)로 이어지고 NaPi2a의 [51]내부화를 촉진하는 내강 PTH 수치를 점진적으로 증가시킨다.

DNA 검사 및 유전자 상담

덴트병의 임상 진단은 덴트병을 일으키는 것으로 알려진 특정 유전자의 돌연변이를 발견할 수 있는 분자 유전자 검사를 통해 확인할 수 있다.그러나 덴트병 환자의 약 20-25%는 유전적으로 [44]해결되지 않은 상태로 남아 있다.

유전자 검사는 감염된 남성의 어머니에게서 건강한 보균자의 상태를 확인하는 데 유용하다.사실, 덴트병은 X-연관 열성 질환이기 때문에, 남성이 여성보다 더 자주 영향을 받고, 여성은 이형 접합성 건강한 보균자일 수 있다.왜곡된 X-불활성화로 인해 여성 보균자는 저분자량 단백뇨 또는 고칼슘뇨와 같은 덴트 질환의 가벼운 증상을 보일 수 있습니다.보균자는 아들의 절반에게 병을 옮기고 딸의 절반은 보균자가 된다.감염된 남성은 Y염색체를 남성에게 전달하기 때문에 아들에게 질병을 전염시키지 않지만, 모든 딸은 돌연변이된 X염색체를 물려받게 된다.덴트병 1은 대부분 예후가 양호하고 유전자형과 표현형과의 명확한 상관관계가 [57]없기 때문에 임신 전 및 태아 유전자 검사는 권장되지 않습니다.

「 」를 참조해 주세요.

메모들

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