프로스타글란딘 DP수용체2

Prostaglandin DP2 receptor
PTGDR2
식별자
별칭PTGDR2, CD294, CRTH2, DL1R, DP2, GPR44, 프로스타글란딘 D2 수용체 2
외부 IDOMIM: 604837 MGI: 1330275 HomoloGene: 3508 GeneCard: PTGDR2
직교체
종인간마우스
엔트레스

11251

14764

앙상블

ENSG00000183134

ENSMUSG00000034117

유니프로트

Q9Y5Y4

Q9Z2J6

RefSeq(mRNA)

NM_004778

NM_009962

RefSeq(단백질)

NP_004769

NP_034092

위치(UCSC)Chr 11: 60.85 – 60.86MbCr 19: 10.91 – 10.92Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

프로스타글란딘 D2 수용체 2(DP2 또는 CRTH2)는 PTGDR2 유전자와 GPR44에 의해 인코딩된 인간 단백질이다.[5] DP도2 CD294(분화 294 군집)로 지정되었다.다양한 프로스타글란딘과 결합해 반응하는 프로스타글란딘 수용체 등급의 일원이다.프로스타글란딘2 DP1 수용체와 함께 DP는 프로스타글란딘 D2 수용체(PGD2)를 위한 수용체다.PGD2 또는 다른 인지 수용체 리간드에 의한 DP의2 활성화는 동물 모델과 특정 인간 질병에서 특히 알레르기 및 염증과 관련된 생리학적 및 병리적 반응과 관련이 있다.

유전자

PTGDR2 유전자는 위치 Q12.2(즉, 11q12.2)의 11번 염색체에 위치한다.472개의 아미노산으로 구성된 G단백질결합수용체(GPCR)에 대한 인트론 2개와 엑손 3개로 구성된다.DP는2 GPCR의 화학적 인자 등급의 구성원과 관련이 있으며, 29%의 아미노산 시퀀스 아이덴티티를 C5a 수용체, Formyl 펩타이드 수용체 1, Formyl 펩타이드 수용체 2 수용체와 공유한다.DP는2 8개의 다른 프로스타노이드 수용체와 그러한 아미노산 염기서열 관계를 거의 또는 전혀 가지고 있지 않다(에코사노이드 수용체#프로스테노이드 수용체 참조).[6][7]

표현

DP는2 초기에 GPR44로 명명된 수용체 및 그 이후의 CRTH2(T-Helper 타입 2 세포에 표현된 화학적 촉매 수용체-호몰로 분자의 경우)에 결합함으로써 인간 T-헬퍼 타입 2 세포의 방향 이동이나 화학적 축을 자극하는 것으로 밝혀졌다.In addition to these T helper cells, DP2 messenger RNA is also expressed by human basophils, eosinophils, a subpopulation of cytotoxic T cells (i.e. CD8+ T cells), thalamus, ovary, and spleen, and, in the central nervous system, by the frontal cortex, pons, hippocampus, and at lower levels, hypothalamus and caudate nucleus/putamen.이러한 성적 증명서는 태아 간이나 흉선에서도 발견된다.[8][7][9]

리간즈

리간즈 활성화

다음의 표준 프로스타글란딘은 DP와의2 결합과 활성화에 있어 다음과 같은 상대적 친화력과 효력이 있다: PGD2>>PGF2알파=PGE2=트롬박스 A2.The cyclopentenone prostaglandins, PGJ2, Δ12-PGJ2, and 15-d-Δ12,14-PGJ2 are spontaneously formed or protein-facilitated derivatives of PGD2 that are generated in vitro as well as in vivo; these derivatives have binding affinities and activating potencies on DP2 that are similar to PGD2.연구에 따르면 PGD2의 Cylopenenone prostaglandin 파생상품의 세포독성 효과의 대부분 또는 전부는 아닐지라도 최소한 일부는 DP2와 독립적으로 작용한다고 한다.PGD2 viz 13,14-dihydro-15-keto-PGD2 및 15(S)-15-methyl-PGD2의 특정 대사물 및 파생물은 PGD2보다 활성도가 약하지만 약 인도메타신은 DP 활성화가2 약하다.[9]

억제 리간즈

다음 화합물은 의 선택적 수용체 길항제로서 DP의2 활성화를 억제한다: 페비프란트, 세티프란트, ADC-3680, AZD-1981, MK-1029, MK-7246, OC-459, OC000459, QAV-680, TM30089.Ramatroban과 Vidupiprant는2 DP의 비선택적(즉, 다른 수용체에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다)[9]

세포 활성화 메커니즘

DP와2 같은 G단백질결합수용체(GPCR)는 인지된 리간드에 의해 결합되었을 때(또는 어떤 경우에는 리간드가 결합되지 않았을 때에도) 지속적으로 작용하여 구성적인 방법으로 작용하는 일체형 막 단백질이다. {수용체(생물화학) 참조)#대안활동}), 하나 이상의 헤테로테릭 G 단백질을 동원한다.DP는2 평활근의 수축을 유발할 수 있다는 점에서 '계약형' 프로스타노이드 수용체로 분류된다.그것의 초기 발견에 의해 PGD2에 보조 형식 2세포를 통해 수용체 활성으로 입증 DP2을 유발하게 기 알파 subunit-linkedheterotrimeric G 단백질로 분리에 그들의 구성 요소 a)기 알파 서브 유닛(또한 Giα 서브 유닛이라고 부른 것이다)제어 adenylyl 시클라 아제 b)Gbeta-gamma 단지의 서브 유닛(Gβγ) 많은 잠재적인 기능 포함.모형으로,포스포리파아제 CUlation 이노시톨 삼인산(5-삼 인산염)과 디아실 글리세롤(DAG), 억제 또는adenylyl 시클라 아제는 isoform에 따라의 자극, GIRK 채널 활성화와 GRK.5-삼 인산염의 활성화 phosphatidylinositol 3인산염 가르며 나아가다;DAG을 활성화 c의 시토졸의 Ca2 수준 그에 따라Ca2-sensitive 신호 경로 조정을 자아낸다음.정말태인 단백질 키나아제 C 효소 )PKCs) 세포 신호에 관여하는 표적 단백질을 인산화하여 조절하며, 아데닐 사이클라제는 AMP를 순환 AMP(cAMP)로 변환하여 세포 신호에 관여하는 cAMP 반응 단백질을 하향 조절한다.[10][11]이러한 경로의 동원과 동시에 활성화된 DP는2 G 단백질 결합 수용체 키나제(GRKs, GRK2, GRK3 및/또는 GRK6)와 아레스틴-2(아레스틴 베타 1 또는 β-아레스틴이라고도 함)도 이동시킨다.GRK는 DAG 활성 PKC와 함께 인산염 DP를2 통해 내장을 촉진하는 한편, 아레스틴-2는 DP를2 수용체 내화 기계의 요소인 클라트린 및 클라트린 어댑터 AP2와 연결시키는 동시에 DP를2 내장을 촉진한다.이러한 경로로 인해 DP는2 이단성 G[12] 단백질을 동원할 수 없게 되어 세포가 DP 리간드에 의한 추가적인 자극에 덜 민감하거나 무감각하게 된다.이 과정은 호몰로ous desensitization이라고 불리며, DP2 활성제에 대한 세포 반응의 생리학적 제한자 역할을 한다.[12][13][14]

함수

알레르기

DP를2 활성화하는 리간드는 알레르기 반응 viz, eosinophils, baseophils, Th2 세포의 중화에 적극적인 백혈구의 체외 화학적 축(즉, 지시된 이동)을 자극한다.DP2 활성화는 또한 에우시노필과 기저포필을 자극하여 과립의 많은 친알레르기성 원소를 세포외 환경에 방출시킨다.[10]리간드에 의한 DP2 활성화는 동물모델에서 초기 염증현장에서 어시노필, 기저포필, Th2 세포의 축적과 활성화를 자극하는 생체내 유사한 활동을 한다.[11]PGD2는 DP의2 생체내 기능에 대한 기여는 명확히 밝혀지지 않았지만 DP를2 통해 작용하는 CD8+ 셀의 체외 화학작용을 자극한다.[15]

PDP2 수용체 길항제들은 기니피그의 기도와 코뿐만 아니라 기니피그의 기도와 코에서도 유발되는 알레르기 반응을 보였다.[15]

DP2(즉, DP2−/-)가 부족하도록 유전공학된 생쥐는 a) 알레르기 유발 천식, b) 피부 알레르기, c) 염증 자극에 반응하는 ACTH 및 코티솔 방출, c) 말초 조직 내 염증으로 인한 통증에 대한 인식 모델에서 천식 반응이 증가하는 데 결함이 있다.[10][11][16]DP2−/- 생쥐는 또한 그램(-) 박테리아 패혈증에 강한 내성을 가지고 있다. 보호 효과는 세균 부하를 낮추고 프로염증 사이토카인(TNF-α, IL-6, CCL3)의 생산을 낮추고 항염증 사이토카인(IL-10)의 생산을 증가시키는 것과 관련이 있었다.[8]

발생성

Dp2 유전자 결핍 마우스(즉, Dp2−/-)에 대한 연구는 DP2가 태아 고환에서 세포 주기 유전자를 제어하는데 필수적이며, 이는 유사분열 과정과 세균 세포의 분화에 기여한다.이 제어는 적어도 부분적으로는 남성 세균 세포 표식기 나노스2의 DP2 의존적 활성화와 스트라8 억제를 통한 감수분열 억제를 포함한다.[17]

인간유전체학 연구

DP2 유전자의 3' 불분산 부위의 1544G-1651G 하플로타입은 유전자의 mRNA의 안정성을 증가시켰다; 이 하플로타입은 중국 인구와 아프리카에서 천식 발병률 증가와 관련이 있지만 일본 샘플링 연구는 아니다.[18][19]DP2의 rs11571288 C/G Single-nucleotide 다형성(스코틀랜드 국민당)variant[20]순환하는 산호성 백혈구의 비율, DP2의 표현에서 이 세포들을 증가, 전구 세포의 분화의 문화에 Th2 세포에 강화된 비율의 증가로 연결되어 왔다,톤에 의해 Th2 시토카인(포지티브 IL-4과 IL-13)생산을 높였다hese다민족 백인 캐나다인의 표본 추출에서 천식 발병률 [18][21]증가.

임상 연구

알레르기 질환

세티프란트(ACT-129968)는 (DP2) 수용체의 선택적 구강 활성 길항제로서 천식환자 임상시험에서 알레르겐 유발 기도 반응을 줄이는 데 잘 용인되고 합리적으로 효과가 있는 것으로 입증되었다.[22][23]그러나 이 약은 DP2가 천식 질환에 기여한다는 개념을 뒷받침하는 동시에 기존 약물에 비해 충분한 우위를 보이지 못했으며, 이 응용을 위한 추가 개발은 중단되었다(setiprant 참조).[24]

만성 자연발생적 두드러기 형태의 벌집을 가진 환자들은 혈액 어소포필과 기저포필에서 DP22 수용체의 표면막 발현이 현저히 낮은 것을 보여주며, 그 결과는 이 수용체가 초기에 활성화되고 후속적으로 감응화 되는 것과 완전히 일치한다("세포 활성의 메카니즘" 위 섹션 참조).[25]DP2 수용체 길항제인 AZD1981은 만성 특발성 요염증 치료를 위한 임상 2상에 있다.[26]

개념 연구 알레르기 rhinitis[27]의 치료와 OC000459,DP2 수용체 길항제의 천식의 악화experimentally-induced rhin에 의해 야기되는 감소에 효율성에 대한 연구의DP2 수용체 길항제, QAV680의 효능을 비교하는 A,partially-blinded, placebo-controlled 양방향 교차, 임의적인 증거이다.ovirus대상[28] 감염이 각각 막 완료되었거나 진행 중이다.

기타 질병 및 질환

대머리

DP를2 통해 작용하는 PGD는2 모발의 성장을 억제할 수 있으며, 이는 이 수용체가 대머리 치료의 잠재적 대상임을 시사한다.[29]DP2 수용체를 차단하여 대머리를 개선시키는 잠재적인 약물은 복합 세티프란트다.[30]안드로겐성 탈모증을 가진 18~49세 남성의 위약에 대한 경구 세티프란트의 안전성, 허용성 및 유효성을 평가하기 위한 2A상 연구가 진행 중이다.[31]

참고 항목

참조

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추가 읽기

외부 링크

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.