프로스타사이클린

Prostacyclin
프로스타사이클린
Prostacyclin.svg
Prostacyclin spacefill.png
임상 데이터
상호플로란, 벨레트리
AHFS/Drugs.com모노그래프
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: B1
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S4 (처방만)
  • 다음과 같습니다US. §만의
약동학 데이터
반감기 제거42초
식별자
  • (Z)-5-[(4R,5R)-5-히드록시-4-(S,E)-3-히드록시옥시-1-에닐)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]프랑-2-일리덴]펜탄산
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
화학 및 물리 데이터
공식C20H32O5
몰 질량352.471 g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • OC(=O)CC\C=C1\C[C@H]2[C@H](/C=C/[C@H](O)CCC)[C@H](O)C[C@H]2O1
  • InChI=1S/C20H32O5/c1-2-3-4-14(21)10-11-16-17-12-15(8-5-6-9-20(23)24)25-19(17)13-18(16)22/h8,10-11,14-19-21,22H
  • 키: KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N ☒N
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

프로스타클린(프로스타글란딘 I2 또는2 PGI라고도 함)은 지질 분자의 에이코사노이드 계열의 프로스타글란딘 구성원입니다.혈소판 활성화를 억제하고 혈관확장제도 효과적입니다.

약물로 사용될 때, 그것은 또한 에포프로스테놀로 [1]알려져 있다.그 용어들은 때때로 서로 [2]바꿔서 사용된다.

기능.

프로스타사이클린(PGI2)은 주로 1차 지혈(혈전 형성의 일부)에 관여하는 혈소판 마개의 형성을 막는다.혈소판 [3]활성화를 억제함으로써 이를 가능하게 한다.그것은 또한 효과적인 혈관 확장제이다.프로스타사이클린의 상호작용은 또 다른 에이코사노이드인 트롬복산(TXA2)의 상호작용과 대조된다.두 분자는 아라키돈산으로부터 파생되어 반대되는 혈소판 응집 효과와 함께 작용한다.이것들은 혈관 손상과 관련하여 이 두 호르몬 사이의 심혈관 항상성의 메커니즘을 강하게 시사한다.

의료 용도

폐동맥고혈압(PAH),[4][5] 폐섬유화증 [6]및 아테롬성 동맥경화증 [7]치료에 사용됩니다.특히, Epoprostenol은 Class III 또는 Class IV PAH를 [citation needed]가진 환자에게 투여된다.

열화

42초의 [8]반감기를 가진 프로스타사이클린은 훨씬 더 약한 혈관확장제인 6-케토-PGF로1 분해된다.프로스타사이클린을 활성 형태로 안정화시키는 방법은, 특히 약물 전달 중에, 알칼리성 완충기에 프로스타사이클린을 준비하는 것입니다.생리 pH에서도 프로스타클린은 불활성 수화물 6-케토프로스타글란딘 F1α를 [9]신속하게 형성할 수 있다.

메커니즘

프로스타사이클린 효과 메커니즘 세포반응
고전적인
기능들		 혈관 톤 ↑cAMP, ↓ET-1
↓Ca2+, ↑K+ 		↓신종 확산
↑습관화
항증식성 ↑cAMP
↑PPARgamma		 ↓자극 성장
↑아포토시스
항혈전제 ↓ 트롬복산-A2
↓PDGF		 ↓혈소판집합
↓혈관벽에 혈소판 부착
소설.
기능들		 항염증 ↓IL-1, IL-6
↑IL-10		 ↓단염성 사이토카인
↑ 항염증성 사이토카인
항암제 ↓VEGF
↓TGF-β		 ↓동형성
↑ECM 리모델링

앞에서 설명한 바와 같이 프로스타사이클린2(PGI)은 건강한 내피세포에 의해 방출되며 인근 혈소판 및 내피세포의 G단백질결합수용체를 포함하는 파라크린 시그널링 캐스케이드를 통해 그 기능을 수행한다.혈소판 Gs 단백질 결합 수용체(프로스타사이클린 수용체)는 PGI에2 결합하면 활성화된다.이 활성화는 차례로 cAMP를 생성하기 위해 아데닐환산가수분해효소 신호를 보냅니다. cAMP는 (순환을 촉진하기 위해) 과도한 혈소판 활성화를 억제하고 또한 트롬복산 A22(TXA) 결합(혈소판 활성화 및 후속 응고로 이어질 수 있는)으로 인한 세포질 칼슘 수준의 증가를 상쇄합니다.PGI는2 또한 내피 프로스타사이클린 수용체에 결합하고, 같은 방식으로 세포 내 cAMP 수치를 높인다.그리고 나서 이 cAMP는 단백질 키나제 A(PKA)를 활성화한다.그런 다음 PKA는 미오신 경쇄 인산화효소의 인산화를 촉진함으로써 캐스케이드를 지속시키고, 이는 미오신 경쇄 인산화효소를 억제하고 평활근 이완과 혈관 확장을 이끈다.PGI와2 TXA가2 생리학적 길항제 역할을 한다는 것을 알 수 있다.

멤버[10]

프로스타시클린
플로란
(에포프로스테놀 나트륨)
주입용		 연속 주입 시작 시 2ng/kg/min, 15분 이상마다 2ng/kg/min씩 증가하여 적절한 유효성/내구성 균형이 달성될 때까지 클래스 III
클래스 IV
베레트리
(에포프로스테놀)
주입용		 연속 주입 시작 시 2ng/kg/min, 15분 이상마다 2ng/kg/min씩 증가하여 적절한 유효성/내구성 균형이 달성될 때까지 클래스 III
클래스 IV
리모델린 SC★
(트레프로스티닐나트륨)
주입		 연속 주입 시작 시 1.25ng/kg/min, 4주 동안 매주 최대 1.25ng/kg/min 증가 후 적절한 유효성/내구성 균형이 달성될 때까지 최대 2.5ng/kg/min 증가 클래스 II
클래스 III
클래스 IV
벤타비스
(동토층)
흡입액		 1일 6~9회 흡입 2.5μg의 시작 횟수는 매일 6~9회, 잘 견디면 매일 5.0μg으로 6~9회 증가 클래스 III
클래스 IV

약리학

프로스타사이클린 볼앤드스틱 모델

합성 프로스타사이클린 유사체(ilorost, cisaprost)는 정맥 내, 피하 또는 흡입에 의해 사용된다.

프로스타사이클린의 생산은 시클로옥시게나아제 COX1 및 COX2에 대한 NSAID의 작용에 의해 억제된다.이것들은 아라키돈산을 프로스타글란딘 H2(PGH2)로 변환시켜 프로스타사이클린의 직접적인 전구체이다.트롬복산(혈소판 응집의 에이코사이드 자극제)도 COX 효소의 하류이기 때문에 NSAIDs의 효과가 균형에 작용한다고 생각할 수 있다.그러나 프로스타사이클린 농도는 트롬복산 수치보다 훨씬 빨리 회복되므로 아스피린 투여는 처음에는 거의 효과가 없지만 결국 혈소판 응집을 막는다(프로스타글란딘의 효과는 재생될 때 우세하다).이것은2 각 분자인 TXA와2 PGI를 생성하는 세포를 이해함으로써 설명된다.PGI는2 주로 핵내피세포에서 생성되기 때문에 시간이 지남에 따라 COX 유전자 활성화의 증가와 PGI2 형성을 촉매하기 위한 더 많은 COX 효소의 생성에 의해 NSAID에 의한 COX 억제를 극복할 수 있다.이와는 대조적으로2, TXA는 주로 무핵 혈소판에 의해 방출되는데, 무핵 혈소판은 그러한 작업을 수행하는 데 필요한 DNA 재료가 부족하기 때문에 COX 유전자의 추가 전사를 통해 NSAID COX 저해에 반응할 수 없다.이것은 NSAID가 순환을 촉진하고 혈전증을 지연시키는 PGI2 우위성을 야기할 수 있게 한다.

폐고혈압 환자의 경우 흡입된 에포프로스테놀을 통해 폐압이 감소하고 심장수술 환자의 우심실 뇌졸중 용량이 개선됩니다.60μg의 선량은 혈류역학적으로 안전하며 25분 후에는 효과가 완전히 역전된다.흡입된 에포프로스테놀을 투여한 후 혈소판 기능 장애나 외과적 출혈의 증가의 증거는 [11]발견되지 않았다.그 약은 홍조, 두통, [12]저혈압을 일으키는 것으로 알려져 있다.

합성

생합성

에이코사노이드 합성(하단 중앙 부근의 프로스타사이클린)

프로스타클린은 프로스타글란딘2 H(PGH2)에서 프로스타클린 합성효소의 작용에 의해 동맥과 [13]정맥의 벽을 이루는 내피세포에서 생산됩니다.프로스타클린은 독립된 매개체로 간주되지만 에이코사노이드 명명법에서는 PGI2(프로스타글란딘 I2)로 불리며 프로스타노이드(프로스타글란딘 및 트롬복산과 함께)의 구성원이다.사람의 COX-2에서 주로 유래한 PGI2는 혈관 내피에서 방출되는 주요 아라키돈산 대사물이다.이것은 논란의 여지가 있는 포인트이며, 일부는 혈관의 [14]내피 세포에서 시클로옥시게나제를 생성하는 주요 프로스타사이클린으로 COX1을 지정한다.

직렬 3 프로스타글란딘 PGH는3 또한 프로스타사이클린 합성효소 경로를 따라 다른 프로스타사이클린인 PGI를3 [15]생성한다.자격 없는 용어 '프로스타사이클린'은 보통 PGI를2 가리킨다.PGI는2 γ-6 아라키돈산으로부터 유도된다.PGI는3 δ-3 EPA에서 도출된다.

인공 합성

프로스타글란딘2α [16]F의 메틸에스테르로부터 프로스타사이클린을 합성할 수 있다.합성 후 약물은 식염수와 [17]글리세린으로 재구성된다.

프로스타사이클린은 화학적으로 매우 연약하기 때문에 활성 화합물보다는 비활성 대사물의 양을 사용하여 [18]합성 속도를 평가합니다.

역사

1960년대에 존 베인 교수가 이끄는 영국 연구팀은 아나필락시스와 호흡기 질환에서 프로스타글란딘의 역할을 탐구하기 시작했다.영국 왕립외과대학의 팀과 함께 일하면서, 베인은 아스피린과 다른 경구용 항염증제가 프로스타글란딘의 합성을 억제함으로써 효과가 있다는 것을 발견했다.이 중요한 발견은 신체에서 프로스타글란딘의 역할에 대한 폭넓은 이해의 문을 열었다.

살바도르 몬카다가 이끄는 웰컴 재단의 연구팀은 혈소판 응집을 억제하는 "PG-X"라고 불리는 지질 매개체를 발견했다.나중에 프로스타사이클린으로 알려진 PG-X는 당시 알려진 어떤 항응고제보다 30배 더 강력합니다.그들은 같은 불안정한 프로스타노이드인 트롬복산 A2를[19] 생성하는 효소를 찾는 동안 이것을 했다.

1976년, 베인과 동료 연구원 살바도르 몬카다, 리자드 그리글레스키, 스튜어트 번팅은 네이처 [20]프로스타사이클린에 대한 첫 번째 논문을 발표했다.그 공동작업은 에포프로스테놀이라는 이름의 합성 분자를 생산했다.그러나 토종 프로스타사이클린과 마찬가지로 에포프로스테놀 분자는 용액에서 불안정하고 빠르게 [citation needed]분해되기 쉽다.이는 시험관내 실험과 임상 적용 모두에 난제를 제시하였다.

이러한 어려움을 극복하기 위해 프로스타사이클린의 발견 연구팀은 연구를 계속했다.연구팀은 거의 1,000개의 [citation needed]유물을 합성했다.

레퍼런스

  1. ^ 도란드 의학사전에 있는 "에포프로스테놀"
  2. ^ Kermode J, Butt W, Shann F (August 1991). "Comparison between prostaglandin E1 and epoprostenol (prostacyclin) in infants after heart surgery". British Heart Journal. 66 (2): 175–178. doi:10.1136/hrt.66.2.175. PMC 1024613. PMID 1883670.
  3. ^ 병리학적 기초, 로빈스와 코트란, 제8판손더스 필라델피아 2010
  4. ^ "Epoprostenol Sodium Monograph for Professionals". Drugs.com. AHFS. 6 April 2020. Retrieved 22 October 2020.
  5. ^ "Flolan- epoprostenol sodium injection, powder, lyophilized, for solution Diluent- water solution". DailyMed. 15 November 2019. Retrieved 22 October 2020.
  6. ^ Hwa, John; Martin, Kathleen A.; Midgett, Charles; Stitham, Jeremiah (13 May 2011). "Prostacyclin: an inflammatory paradox". Frontiers in Pharmacology. Frontiers Media S.A. 2: 24. doi:10.3389/fphar.2011.00024. PMC 3108482. PMID 21687516.
  7. ^ Hwa, John; Martin, Kathleen A.; Midgett, Charles; Stitham, Jeremiah (13 May 2011). "Prostacyclin: an inflammatory paradox". Frontiers in Pharmacology. Frontiers Media S.A. 2: 24. doi:10.3389/fphar.2011.00024. PMC 3108482. PMID 21687516.
  8. ^ Cawello W, Schweer H, Müller R, Bonn R, Seyberth HW (1994). "Metabolism and pharmacokinetics of prostaglandin E1 administered by intravenous infusion in human subjects". European Journal of Clinical Pharmacology. 46 (3): 275–277. doi:10.1007/BF00192562. PMID 8070511. S2CID 25410558.
  9. ^ Lewis PJ, Dollery CT (July 1983). "Clinical pharmacology and potential of prostacyclin". British Medical Bulletin. 39 (3): 281–4. doi:10.1093/oxfordjournals.bmb.a071834. PMID 6354353.
  10. ^ ^ REM_RefGuideWC_AUG07v.1
  11. ^ Haché M, Denault A, Bélisle S, Robitaille D, Couture P, Sheridan P, et al. (March 2003). "Inhaled epoprostenol (prostacyclin) and pulmonary hypertension before cardiac surgery". The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 125 (3): 642–649. doi:10.1067/mtc.2003.107. PMID 12658208.
  12. ^ 닉슨, C. (2015년 10월 28일)프로스타사이클린 또는 에포프로스테놀.2015년 11월 16일 http://lifeinthefastlane.com/ccc/prostacyclin-or-epoprostenol/에서 취득
  13. ^ 프로스타사이클린. (n.d.) 밀러-킨 백과사전, 의학, 간호, 그리고 얼라이드 헬스 제7판.(2003).2015년 11월 17일 http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/prostacyclin에서 취득
  14. ^ Kirkby NS, Lundberg MH, Harrington LS, Leadbeater PD, Milne GL, Potter CM, et al. (October 2012). "Cyclooxygenase-1, not cyclooxygenase-2, is responsible for physiological production of prostacyclin in the cardiovascular system". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (43): 17597–17602. Bibcode:2012PNAS..10917597K. doi:10.1073/pnas.1209192109. PMC 3491520. PMID 23045674.
  15. ^ Fischer S, Weber PC (September 1985). "Thromboxane (TX)A3 and prostaglandin (PG)I3 are formed in man after dietary eicosapentaenoic acid: identification and quantification by capillary gas chromatography-electron impact mass spectrometry". Biomedical Mass Spectrometry. 12 (9): 470–476. doi:10.1002/bms.1200120905. PMID 2996649.
  16. ^ Johnson, Roy A.; Lincoln, Frank H.; Nidy, Eldon G.; Schneider, William P.; Thompson, John L.; Axen, Udo (1978). "Synthesis and characterization of prostacyclin, 6-ketoprostaglandin F1.alpha., prostaglandin I1, and prostaglandin I3". Journal of the American Chemical Society. 100 (24): 7690. doi:10.1021/ja00492a043.
  17. ^ 닉슨, C. (2015년 10월 28일)프로스타사이클린 또는 에포프로스테놀.2015년 11월 16일 http://lifeinthefastlane.com/ccc/prostacyclin-or-epoprostenol/에서 취득
  18. ^ Johnson, Paul A.; Collins (1993). "Synthesis of therapeutically useful prostaglandin and prostacyclin analogs". Chemical Reviews. 03 (4): 1533–1564. doi:10.1021/cr00020a007.
  19. ^ Kermode J, Butt W, Shann F (August 1991). "Comparison between prostaglandin E1 and epoprostenol (prostacyclin) in infants after heart surgery". British Heart Journal. 66 (2): 175–178. doi:10.1016/s0002-9149(99)80377-4. PMC 1024613. PMID 1883670.
  20. ^ Moncada S, Gryglewski R, Bunting S, Vane JR (October 1976). "An enzyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substance that inhibits platelet aggregation". Nature. 263 (5579): 663–665. Bibcode:1976Natur.263..663M. doi:10.1038/263663a0. PMID 802670. S2CID 4279030.

외부 링크