칼륨 채널

Potassium channel
칼륨 채널 Kv1.2로 막과 같은 환경에서 구조됩니다.계산된 지질 이중층의 탄화수소 경계를 빨간색 및 파란색 선으로 나타낸다.

칼륨 채널은 이온 채널의 가장 널리 분포된 유형으로 거의 모든 살아있는 [1]유기체에서 발견됩니다.그들은 세포막을 가로지르는 칼륨 선택성 모공을 형성한다.칼륨 채널은 대부분의 세포 유형에서 발견되며 다양한 세포 [2][3]기능을 제어합니다.

기능.

칼륨 채널은 칼륨 이온을 전기화학적 구배 아래로 전도하는 기능을 하며, 칼륨 이온을 빠르게(벌크워터의 K 이온 확산+ 속도까지) 그리고 선택적으로(가장 주목할 만한 것은 이온 [4]반지름의 아항스트롬 차이에도 불구하고 나트륨 제외) 한다.생물학적으로, 이러한 채널은 많은 세포에서 휴식 전위를 설정하거나 재설정하는 역할을 합니다.뉴런과 같은 흥분성 세포에서는 칼륨 이온의 지연 역류가 활동 전위를 형성합니다.

심근의 심장 활동 전위 지속 시간 조절에 기여함으로써 칼륨 채널의 오작동은 생명을 위협하는 부정맥을 유발할 수 있습니다.칼륨 채널은 혈관 긴장 유지에도 관여할 수 있습니다.

그들은 또한 호르몬의 분비와 같은 세포 과정을 조절하기 때문에 (예를 들어, 췌장의 베타 세포에서 인슐린이 분비됨) 그들의 오작동이 질병으로 이어질 수 있습니다 (당뇨병과 같은.

덴드로톡신과 같은 일부 독소는 칼륨 [5]채널을 차단하기 때문에 강력합니다.

종류들

칼륨 채널에는 크게 4가지 종류가 있습니다.

다음 표는 칼륨 채널의 메이저클래스와 대표적인 예를 비교한 것입니다(각 클래스 내의 채널 전체 목록은 각 클래스 페이지를 참조하십시오).

칼륨 채널의 약리학적 변조제의 자세한 예는 칼륨 채널 차단제 및 칼륨 채널 오프너를 참조하십시오.

칼륨 채널 클래스, 기능 및 약리학.[6]
학급 서브클래스 기능. 블로커 액티베이터
칼슘활성화
6 T 및 1 P
  • 세포내 칼슘 상승에 대한 억제
 [필요한 건]
내부 수정
2T 및 1P
  • 비선택적:
    • 아아아아아아아아아아아아아아아아아아아2+~[14]
    • Cs+[15]
  • 최종 재분극 단계와 심근세포[16] 활동 전위의 안정화
  • 많은 GPCR의 억제 효과를 매개하다
  • ATP 감수성(K6ir.x)
  • 인슐린 분비를 촉진하기 위해 ATP가 높을 때 닫힌다
 [필요한 건]
탠덤 기공 영역
4T 및 2P 		[필요한 건]
전압 게이트
6 T 및 1 P

구조.

칼륨 이온(보라색)이 모공을 통과하는 칼륨 채널의 윗면(PDB: 1BL8)

칼륨 채널은 4개의 동일한 단백질 서브유닛이 결합하여 중심 이온 전도공(즉 호모테트라머) 주위에 배치된 4중 대칭(C4) 복합체를 형성하는 4중체 구조를 가진다.또는 서로 관련되지만 동일하지 않은 4개의 단백질 서브유닛이 결합해 의사4 C대칭의 헤테로전자복합체를 형성할 수 있다.모든 칼륨 채널 서브유닛은 모공의 상부에 선을 그은 독특한 모공 루프 구조를 가지며 칼륨 선택적 투과성을 담당합니다.

칼륨 채널 서브유닛을 코드하는 포유류의 유전자는 80개가 넘는다.그러나 박테리아에서 발견되는 칼륨 채널은 분자 구조 측면에서 가장 많이 연구된 이온 채널 중 하나이다.X선 결정학을 [55][56]사용하여 칼륨 이온이 어떻게 이러한 채널을 통과하는지 그리고 왜 (작은) 나트륨 이온이 통과하지 [57]않는지에 대한 심오한 통찰력을 얻었습니다.2003년 노벨 화학상은 이 [58]분야의 선구적인 업적으로 로드 맥키넌에게 수여되었다.

선택 필터

세균 KcsA 칼륨 채널의 결정 구조(PDB: 1K4C).[59]이 그림에서는 4개의 서브유닛 중 2개만이 알기 쉽게 표시되어 있습니다.단백질은 녹색 만화 다이어그램으로 표시됩니다.또한 골격 카르보닐기 및 트레오닌 측쇄 단백질 원자(γ = 적색, 탄소 = 녹색)가 표시된다.마지막으로 칼륨 이온(S2, S4 부위를 점유)과 물 분자의 산소 원자(S1, S3)를 각각 보라색, 적색 구체로 표현한다.

칼륨 이온 채널은 이온이 선택성 필터에 들어갈 때 이온에서 수화 셸을 제거합니다.선택성 필터는 4개의 서브유닛 각각 내에서 시그니처 시퀀스라고 불리는 5개의 잔류 시퀀스인 TVGYG에 의해 형성됩니다.이 시그니처 시퀀스는 모공 나선과 TM2/6 사이의 루프 내에 있으며, 이는 역사적으로 P 루프라고 불립니다.원핵 칼륨 채널의 발린 잔기가 진핵 생물 채널의 이소류신 잔기로 종종 대체되는 것을 제외하고, 이 시그니처 배열은 매우 보존되어 있다.이 배열은 구조적으로 네스트 단백질 구조 모티브와 유사한 독특한 주쇄 구조를 채택한다.네 세트의 전기음성 카르보닐 산소 원자는 필터 모공의 중앙을 향해 정렬되어 각 칼륨 결합 부위 주위에 수용성 셸과 유사한 정사각형 반프리즘을 형성합니다.선택성 필터의 결합 부위의 카르보닐 옥시겐과 칼륨 이온의 거리는 제1 수화 셸의 물 옥시겐과 수용액의 칼륨 이온의 거리와 동일하여 이온의 탈용해에 에너지적으로 유리한 경로를 제공한다.그러나 나트륨 이온은 너무 작아서 카르보닐 산소 원자 사이의 공간을 채울 수 없습니다.따라서 나트륨 이온은 칼륨 선택 이온 [60]세공을 통과하는 것보다 세포외 공간에서 물 분자와 결합되어 있는 것이 에너지적으로 유리하다.이 폭은 선택성 [55][61]필터를 둘러싼 방향족 아미노산 잔류물 시트 내에서 수소 결합 및 반데르발스 힘에 의해 유지되는 것으로 보입니다.선택성 필터는 세포외 용액 쪽으로 열려 글리신 잔기(KcsA의 경우 Gly79)에 있는 4개의 카르보닐 옥시겐을 노출합니다.단백질의 세포외측으로 향하는 다음 잔류물은 음전하를 띤 Asp80(KcsA)이다.이 잔류물은 5개의 필터 잔류물과 함께 단백질의 중심에 있는 물로 채워진 공동과 세포외 [62]용액을 연결하는 모공을 형성합니다.

선택 메커니즘

칼륨 채널 선택성의 메커니즘은 계속 논의되고 있다.카르보닐 옥시겐은 전기 음성이 강하고 양이온 흡인력이 강하다.필터는 보통 S1에서 S4로 표시된 4개의 부위에서 세포외측에서 시작하여 칼륨 이온을 수용할 수 있습니다.또한 SC라고 불리는 부위의 캐비티 내에 1개의 이온이 결합하거나 S0 또는 Sext라고 불리는 다소 명확한 부위의 세포외 측에 1개 이상의 이온이 결합할 수 있다.이러한 사이트에는 몇 가지 다른 점유자가 있을 수 있습니다.그러나 X선 구조는 많은 분자에 대한 평균이기 때문에 이러한 구조에서 직접 실제 점유율을 추론하는 것은 불가능하다.일반적으로 이온에 의해 두 개의 인접 부위가 점유되는 정전기 반발로 인해 일부 단점이 있다.선택성 메커니즘에 대한 제안은 분자 역학 시뮬레이션,[63] 이온 [64]결합 완구 모델, 열역학 계산,[65] 위상학적 [66][67]고려사항 및 선택적 채널과 비선택적 채널 간의 구조적 차이를[68] 바탕으로 이루어졌다.

KcsA에서 이온 전위를 위한 메커니즘은 이론적인 계산과 [62][69]시뮬레이션을 통해 광범위하게 연구되어 왔다.두 개의 이중 점유 상태(S1, S3)와 (S2, S4)가 필수적인 역할을 하는 이온 전도 메커니즘의 예측은 두 가지 기술로 확인되었다.분자역학(MD) 시뮬레이션에 따르면 필터에 들어오고 나가는 이온을 반영하는 두 개의 세포외 상태ext S와0 S도 이온 전도에서 중요한 역할을 합니다.

소수성 지역

이 영역은 칼륨 이온 주변의 환경을 중화시켜 어떤 전하에도 끌리지 않도록 합니다.차례로, 그것은 반응을 가속화한다.

중앙 공동

10Ω 폭의 중앙 기공이 막 통과 채널의 중심 근처에 있으며, 채널 벽의 소수성 때문에 횡단 이온에 대한 에너지 장벽이 가장 높습니다.모공 나선형의 극성 C 말단과 물로 채워진 공동은 이온에 대한 에너지 장벽을 완화합니다.복수의 칼륨 이온에 의한 반발은 이온의 throughput에 도움이 된다고 생각됩니다.공동의 존재는 K이온을+ 수분이 많고 높은 유전체 환경에 유지함으로써 유전체 장벽 또는 저유전막에 의한 반발을 극복하기 위한 채널의 메커니즘 중 하나로 직관적으로 이해할 수 있다.

규정

열린 칼륨 채널과 닫힌 칼륨 채널의 그래픽 표현(PDB: 1lnq 및 PDB: 1k4c).두 개의 간단한 박테리아 채널이 오른쪽에 있는 "열린" 채널 구조와 왼쪽에 있는 "닫힌" 구조를 비교합니다.위쪽은 필터(칼륨 이온 선택), 아래쪽은 게이트 도메인(채널 개폐 제어)입니다.

칼륨 채널 기공을 통과하는 이온의 플럭스는 게이트와 불활성화라는 두 가지 관련 프로세스에 의해 조절됩니다.게이트는 자극에 반응하여 채널을 열거나 닫는 것이며, 불활성화는 열린 칼륨 채널에서 전류가 빠르게 정지하고 채널의 전도 재개를 억제하는 것입니다.두 프로세스 모두 채널 컨덕턴스를 조절하는 역할을 하지만 각 프로세스는 여러 메커니즘에 의해 조정될 수 있습니다.

일반적으로, 게이트는 자극을 감지하고 채널 기공을 여는 추가적인 구조적 영역에 의해 매개되는 것으로 생각됩니다.이러한 도메인에는 BK [70][71][72]채널의 RCK 도메인과 전압 게이트+ K 채널의 전압 센서 도메인이 포함됩니다.이러한 도메인은 모공 도메인의 세포 내 게이트를 물리적으로 열어 칼륨 이온이 막을 통과할 수 있도록 함으로써 자극에 반응하는 것으로 생각된다.일부 채널은 자극에 대한 반응을 조절하는 역할을 하는 여러 조절 영역 또는 보조 단백질을 가지고 있습니다.메커니즘이 계속 논의되는 동안, 원핵[73][74][75] 및 진핵[70][71][72] 채널의 RCK 도메인, KcsA의 [76]pH 게이트 도메인, 고리형 뉴클레오티드 게이트 [77]도메인 및 전압 게이트 칼륨 [78][79]채널을 포함한 이러한 조절 도메인의 알려진 구조가 있다.

N형 불활성화는 일반적으로 더 빠른 불활성화 메커니즘으로, "볼 앤 체인"[80] 모델이라고 불립니다.N형 불활성화는 모공 도메인과 상호작용하고 "공"처럼 이온 전도 경로를 차단하는 채널의 N 말단 또는 관련 단백질의 상호작용을 포함한다.또는 C형 불활성화는 선택성 필터 자체 내에서 발생하는 것으로 간주되며 필터 내의 구조적 변화가 C형 불활성화를 비전도성으로 만든다.C형 불활성화+ K채널 [81][82][83]필터에는 많은 구조 모델이 있으나 정확한 메커니즘은 불분명하다.

약리학

블로커

주요 기사: 칼륨 채널 차단제

칼륨 채널 차단제는 채널을 통한 칼륨 이온의 흐름을 억제합니다.선택성 필터 내의 칼륨 결합과 경쟁하거나 필터 외부의 결합을 통해 이온 전도를 차단합니다.이러한 경쟁 제품 중 하나는 채널의 [86]세포외면[84][85] 또는 중앙 공동에 결합하는 4차 암모늄 이온입니다.중심강 4차 암모늄 이온을 차단하기 위해 일반적으로 결합을 위해서는 세포질 [87]게이트의 사전 개방이 필요하기 때문에 개방 채널 차단제로도 알려져 있습니다.

또한 바륨 이온은 선택성 [90][91][92][93]필터 내에서 높은 친화력으로 결합함으로써 칼륨 채널 [88][89]전류를 차단할 수 있습니다.이 엄격한 결합은 흥분성 세포에서 칼륨 채널 활동을 억제함으로써 바륨 독성의 기초가 되는 것으로 생각됩니다.

4-아미노피리딘 및 3,4-디아미노피리딘과 같은 칼륨 채널 차단제는 다발성 경화증과 같은 [49]질환의 치료를 위해 연구되었다.표적에서 벗어난 약물 효과는 잠재적으로 생명을 위협하는 상태인 약물 유도 롱 QT 증후군을 초래할 수 있습니다.이것은 가장 자주 심장의 hERG 칼륨 채널에 작용하기 때문입니다.따라서 모든 신약은 심장 안전성 검사를 사전에 실시한다.

액티베이터

주요 기사: 칼륨 채널 오프너

무스카린 칼륨 채널

Julian Voss-Andreae의 아이디어의 탄생(2007).이 조각상은 2001년 맥키넌 그룹에 의해 결정된 분자의 원자좌표를 바탕으로 로데릭 맥키넌이 의뢰했다.
참고 항목: G 단백질 결합 내부 정류 칼륨 채널

칼륨 채널의 일부 유형은 무스카린 수용체에 의해 활성화되고 이것들은 무스카린 칼륨 채널이라고KACh 불립니다.이들 채널은 2개의 GIRK1 서브유닛과2개의 GIRK4 서브유닛으로 [94][95]구성된 헤테로테트라머입니다예를 들어, 심장의 칼륨 채널은 M2 무스카린 수용체를 통한 부교감 신호에 의해 활성화될 때,[96][97] 심박수를 느리게 하는 칼륨의 외부 전류를 유발합니다.

미술에 있어서

로데릭 맥키넌은 KcsA 칼륨 [98]채널을 기반으로 한 5피트(1.5m) 높이의 조각품인 '아이디어의 탄생'을 의뢰했다.아트워크에는 채널 내부를 나타내는 와이어 오브젝트와 채널 구조의 메인 캐비티를 나타내는 송풍 유리 오브젝트가 포함되어 있습니다.

「 」를 참조해 주세요.

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