트롬복산수용체

Thromboxane receptor
TBXA2R
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭TBXA2R, BDPLT13, TXA2-R, 트롬박산 A2 수용체
외부 IDOMIM: 188070 MGI: 98496 HomoloGene: 825 GeneCard: TBXA2R
직교체
종인간마우스
엔트레스

6915

21390

앙상블

ENSG00000006638

ENSMUSG00000034881

유니프로트

P21731

P30987

RefSeq(mRNA)

NM_001060
NM_201636

NM_001277265
NM_009325
NM_0013358512

RefSeq(단백질)

NP_001051
NP_963998

NP_001264194
NP_033351
NP_001345441

위치(UCSC)Cr 19: 3.59 – 3.61MbChr 10: 81.33 – 81.34Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

프로스타노이드 TP 수용체라고도 알려진 트롬복산 수용체(TP)는 인간에서 TBXA2R 유전자에 의해 인코딩되는 단백질로, 트롬복산 수용체는 프로스타노이드 수용체[5] 5종 중 하나로 복제된 최초의 에이코사노이드 수용체였다.[6] TP 수용체 이름은 선호되는 내생성 리간드 트롬박산 A에서2 유래한다.[5]

유전자

트롬복산 수용체 TBXA2R의 합성을 지시하는 유전자는 p13.3 위치의 19번 염색체에 위치하며, 15 킬로바즈에 걸쳐 있으며 5 exon을 포함하고 있다.[7] TBXA2R 코드는 7-트랜스엠브레인 수용체 G단백질 결합 슈퍼 패밀리의 구성원에 대한 것이다.[8][9]

이질성

분자생물학적 발견은 두 개의 인간 TP 수용체 하위 유형에 대한 결정적인 증거를 제공했다.[5] 태반에서 원래 복제된 TP(길이 343개의 아미노산)는 α 이소형과 내피에서 복제된 스플라이스 변종(407개의 아미노산 포함)으로 알려져 있으며, 이를 β 이소폼이라고 한다.[9] 처음 328개의 아미노산은 두 개의 이소 형태에 대해 동일하지만, β 이소폼은 확장된 C-단자 세포질 영역을 보여준다.[10] 두 개의 이소성형은 G 단백질의 G 계열을q 활성화시킴으로써 부분적으로 세포를 자극한다.[6] 그러나 적어도 특정 세포 유형에서는 TPα가 G 단백질 Gs 계열을 활성화시켜 세포를 자극하기도 하고, TPβ 역시 G 단백질의 Gi 등급을 활성화시켜 세포를 자극하기도 한다. 이는 각각 아데닐산 사이클라아제 활성의 자극이나 억제를 유도하여 세포 반응이 매우 다르게 된다.[6] 또한 C-단자 꼬리 순서의 차이는 두 수용체 내부화에 상당한 차이를 허용하며, 따라서 작용제에 의해 활성화된 후 감응화(즉, G 단백질의 상실과 따라서 세포 자극 능력)를 완화시킨다. TP는βα 아니지만 TP는 작용제에 의해 내장을 겪는다.[11]

α 및 β 이소폼의 표현은 서로 다른 셀 형식 내에서 또는 전체적으로 같지 않다.[9] 예를 들어 혈소판은 α 이소폼의 고농도(그리고 β 이소폼에 대한 잔류 RNA를 보유하고 있음)를 표현하는 반면, β 이소폼의 표현은 이 세포에 기록되지 않았다.[9] β 이소폼은 인간 내피로 표현된다.[11] 또한, 각 TP 등본 형식은 a) 단일체 상대방에 의해 달성된 것보다 더 강한 세포 신호를 촉진하는 TPα-TPα 또는 TPβ 호모디머를 만들기 위한 다른 등본 형식과 물리적으로 결합할 수 있으며, b) 등본 형식 또는 호모디머보다 더 많은 세포 신호 경로를 활성화하는 TPα-TPβ 이성질을 만들기 위한 반대 등본 형식과 c)로 결합할 수 있다. TPα-IP 헤테로디메이터와 관련하여 특히 아데닐 사이클라아제의 강력한 활성화를 유발하는 TP-IP 헤테로디메이터를 형성하기 위한 프로스타시클린 수용체(즉, IP 수용체). 아데닐 사이클라아제에 대한 후자의 영향은 TPα의 세포 자극 작용과 그로 인해 잠재적으로 해로운 작용의 일부를 억제하는 역할을 할 수 있다.[12]

생쥐와 쥐는 TPα 등소형만 표현한다. 이러한 설치류들은 유전자와 그 생산물의 기능을 규정하는 동물모델로 이용되기 때문에, 두 개의 TP 등소형태를 갖추지 못한 것은 각각의 TP 수용체 등소형식의 개별적이고 다른 기능에 대한 이해에 한계가 있다.[13]

조직 분포

역사적으로 혈소판 기능에 대한 TP 수용체 관여가 가장 큰 관심을 받았다. 그러나 이제 TP 수용체는 서로 다른 세포 유형과 서로 다른 장기 시스템 사이에서 광범위한 분포를 보인다는 것이 명백해졌다.[9] 예를 들어, TP 수용체는 심혈관계, 생식, 면역, 폐, 신경조직에 국부화되었다.[9][14]

기관/이슈 셀/셀 라인
TP 수용체 분포[9] 폐, 비장, 자궁, 태반, 대동맥, 심장, 장, 간, 눈, 흉선, 신장, 척수, 뇌 Platelets, Blood Monocytes, Glomerular mesangial cells, Oligodendrocytes, Cardiac myocytes, Afferent Sympathetic Nerve Endings in the Heart, Epithelial cells, Hela cells, Smooth muscle cells, Endothelial cells, Trophoblasts, Schwann cells, Astrocytes, Megakaryocytes, Kupffer cells, Human erythroleukemic megakaryocyte (HEL), K562 (Human chronic myelogenous 백혈병) 세포, 간성형종 헵G2 세포, 미성숙 흉선세포, EL-4(마우스 T 세포선), 아스트로사이토마 세포

TP 수용체 리간드

리간즈 활성화

표준 프로스타노이드들은 TP에 결합하고 활성화할 때 수용체 리간드로 다음과 같은 상대적 효능을 가진다:TXA2=PGD2=PGD2=PGF2알파=PGI2. TXA는2 불안정성이 매우 높기 때문에 TP에 대한 수용체 결합 및 생물학적 연구는 I-BOP, U46619와 같은 안정적인 TXA2 아날로그로 이루어진다. 이 두 아날로그는 최대 결합 용량의 1/2과 셀 자극 역량의 각각 ~1과 10-20나노폴라로 되어 있다. TXA와2 PGH2(역시 불안정함)는 이 범위 내에서 결합 및 셀 자극 역량이 있다고 가정한다. PGD2, PGE2, PGF2alpha, PGI2, 1,000-fold I-BOP보다 주목할 만한 능력 vivo에 TP를 자극 시키는 것이 아니라 가정 된다면이 약해집니다.20-Hydroxyeicosatetraenoic 산성(20-HETE)은 충분한 모두의 효능 제이다와 특정 isoprostanes, 예를 들어 8-iso-PGF2과 8-iso-PGE2, TP의는 부분 길항근 알파는 &gt이 바인딩 및고 자극적인 potencies다.r계몽자 동물 모델이나 인체 조직에서는 TP를 통해 작용하여 혈소판 반응을 촉진하고 혈관수축을 자극한다.[15] TP를 활성화하지만 자연발생적 및 대사저하에 상대적으로 내성이 있는 TXA의2 합성 아날로그에는 SQ 26655, AGN192093, EP 171이 있으며, 모두 I-BOP와 유사한 TP에 대한 결합 및 활성화 효력이 있다.[13][16][17]

억제 리간즈

여러 개의 합성 화합물이 TP에 결합하지만 활성화되지는 않으며, 따라서 리간드를 활성화하여 TP의 활성화를 억제한다. 이러한 수용체 길항제에는 I-SAP, SQ-29548, S-145, 도미트로반, 증기동 등이 포함되며, 모두 I-BOP와 유사한 TP 결합 친화력을 가지고 있다. Other notable TP receptor antagonists are Seratrodast (AA-2414), Terutroban (S18886), PTA2, 13-APA, GR-32191, Sulotroban (BM-13177), SQ-29,548, SQ-28,668, ONO-3708, Bay U3405, EP-045, BMS-180,291, and S-145.[5][18] 이러한 TP 수용체 길항제들 중 다수는 천식, 혈전증, 고혈압의 잠재적 치료제로 평가되어 왔다.[18] 이러한 평가는 TP 수용체 길항제들이 TXA2 트롬복산 신타제 억제제의 생산을 선택적으로 차단하는 약물보다 더 효과적일 수 있음을 나타낸다.[18] 이러한 역설적으로 보이는 결과는 억제제에 의해 생산이 차단되지 않는 PGH2가 TP 활성화에서 TXA를2 대체할 수 있는 능력을 반영할 수 있다.[13] 사이클로옥시제제를 억제해 TXA2 생산량 감소에도 효과가 있는 참신한 TP 수용체 길항제들이 발견돼 동물모델 테스트를 위해 개발 중이다.[19]

세포 자극 메커니즘

TP는 폐, 장, 자궁 등 다양한 종류의 부드러운 근육 함유 조직을 수축시키는 능력을 바탕으로 수축형 프로스테노이드 수용체로 분류된다.[20] TP는 부드러운 근육을 수축시키고 수용체 조절 세포 신호 분자의 G 단백질 등급의 하나 이상의 패밀리와 결합하여 동원함으로써 광범위한 다른 세포 티에 있는 다양한 반응을 자극한다. TXA2, PGH2 또는 다른 해당 작용제에 바인딩된 경우 TP는 다음 구성원을 동원한다.[14][21][22]

이러한 경로의 활성화에 따라, TP 수용체의 세포 자극 능력은 호몰로코성 감응화라는 프로세스에 의해 빠르게 역전된다. 즉, TP는 더 이상 G 단백질 표적을 동원하거나 세포 기능을 더 이상 자극할 수 없다. 이후 TP의 β는 아니지만 α는 아닌 α 이소형은 수용체 내장을 거친다. 이러한 수용체 하향 조절 이벤트는 TP 수용체 활성화 중에 동원된 G 단백질 결합 수용체 키나제스에 의해 촉발된다. 단백질 키나제 C나 단백질 키나제 A를 활성화하기 위해 세포를 자극하는 TP 수용체 독립제 또한 이질적 감응화라고 불리는 과정에서 TP를 하향 조절할 수 있다. For example, prostacyclin I2 (PGI2)-induced activation of its prostacyclin receptor (IP) and prostaglandin D2-induced activation of its prostaglandin DP1 receptor cause TP receptor desensitization by activating protein kinases A while prostaglandin F2alpha-induced activation of its prostaglandin F receptor and prostaglandin E2-induced activation of 프로스타글란딘 EP1 수용체는 단백질 키나제 C를 활성화해 TP를 약화시킨다. 이러한 감응반응은 수용체 작용제의 작용은 물론 세포의 전반적인 흥분 정도를 제한하는 역할을 한다.[12]

IP 수용체는 TPα를 하향 조절할 수 있는 능력에 더해 TP에 의해 활성화된 것과 상쇄되는 세포 신호 경로를 활성화한다. 더욱이 IP 수용체는 물리적으로 TPα 수용체와 결합하여 IP-TPα 헤테로디머 콤플렉스를 형성할 수 있으며, TXA에2 의해 결합되었을 때 주로 IP 결합 세포 신호 경로가 활성화된다. 따라서 TP 수용체 활성화에 대한 많은 세포 반응의 특성과 정도는 IP 수용체에 의해 변조되며, 이 변조는 TP 수용체 활성화의 잠재적으로 해로운 영향을 제한하는 역할을 할 수 있다(기능에 대한 다음 섹션 참조).[12][13]

기능들

TP 수용체가 부족하도록 유전적으로 조작된 동물을 이용한 연구와 동물 및 인체 조직에서 이 수용체의 작용제 및 길항제들의 작용을 검사한 결과 TP는 동물에도 다양한 기능을 가지고 있으며 이러한 기능도 인간에게도 발생하거나 향후 연구의 패러다임 역할을 한다는 것을 알 수 있다.

혈소판

트롬빈 등 다양한 작용제에 자극을 받은 사람과 동물의 혈소판이 TXA를2 생산한다. 이 생산의 억제는 원래의 자극에 대한 혈소판 최종 접착 집적 및 분해(즉, 과립 함량의 분비) 반응을 크게 감소시킨다. 또한 TP 수용체가 부족한 생쥐의 혈소판은 유사하게 유착, 집적, 열화반응에 결함이 있으며 이러한 TP 결핍 생쥐는 안정적인 혈전을 형성할 수 없어 출혈 경향을 보인다. 연구 결과에서 알 수 있듯이, TP는 혈소판 접착, 집적, 열화 및 혈소판 유도 혈액 응고-반응을 체외에서 촉진하는 기능을 하는 양성 피드백 루프의 일부다. TP의 혈소판 유도 기능은 IP 수신기의 기능과 정반대의 여러 가지 측면에서 볼 수 있다. 이는 TXA-TP와2 PGI-IP2 축 사이의 균형이 혈소판 기능, 혈액 응고 및 출혈을 조절하는 데 기여함을 추가로 나타낸다(이전 섹션 참조).[14][13]

심혈관계계통

동물 모델 연구는 TP 수용체 활성화가 혈관 매끄러운 근육 세포를 수축시키고 심장 조직에 작용하여 심박수를 증가시키고 심장 부정맥을 유발하며 심근 허혈증을 발생시킨다는 것을 보여준다. 이러한 영향은 적어도 부분적으로는 생쥐의 TP 유전자 녹아웃의 보호 효과를 뒷받침할 수 있다. TP(-/-) 생쥐는 a) TP 작용제인 U46619 또는 프로스타글란딘과 트롬박산 주입에 의한 심장 유발 쇼크에 내성이 있음) A 전구체2, 아라키돈산, b) IP수용체 결핍 생쥐의 고혈압으로 인한 심장 손상으로부터 부분적으로 보호되며, c) 높은 염분을 섭취하는 것을 방지하고 Ⅱ유인한다. N-니트로기닌 에스테르 유도 고혈압과 연관된 심장비대증, d)외경동맥의 풍선 카테터 유발 손상으로 인한 혈관 손상에 대한 내성, e) TNFα에 의한 심각한 간 미세순환 장애 및 TNFα 또는 박테리아 유래 엔에 의한 신장 손상이 발생할 가능성이 낮다.도톡신; 그리고 f) ApoE 유전자 녹아웃 생쥐에서 혈관성 동맥경화증 발생이 느리다.[12][13][14][23] 또한, TP 수용체 길항제들은 이 질병의 다양한 동물 모델에서 심근경색 크기를 줄이고 원격 허혈성 전제 조건의 동물 모델에서 광범위한 조직 허혈에 의한 심장 기능 장애를 차단한다.[24] 따라서 TP는 동물과 인간의 심혈관 네트워크에 해로운 경향이 있는 광범위한 기능을 가지고 있다. 단, TP 기능은 심혈관 시스템에 균일하게 해가 되지 않는다. TP 수용체 결핍 생쥐는 트라이패노소마 크루지 감염으로 인한 사망률뿐만 아니라 심장 손상의 증가를 보인다. 이러한 투입적 보호 효과의 메커니즘과 인간에 대한 적용 가능성은 아직 알려지지 않았다.[14]

20-히드록시예이코사테트라에노산(20-HEDE)은 시토크롬 P450 오메가 하이드록실라아제에 의해 형성된 아라키돈산과 아라키돈산에 대한 비정질성 자유급 과격공격,[25][17] 설치제 및 인간동맥제제제제제제제제조에 의해 형성되는 특정 이소프로스테인의 산물이다. 이 수용체를 활성화하는 데 있어 트롬박산 A2보다 훨씬 덜 강력한 반면, 랫드와 인간의 뇌동맥 준비물에 관한 연구는 이러한 동맥들을 통한 혈류 증가가 20-HETE의 생산을 유발하고, TP 수용체를 결합하여 이러한 혈관을 수축시키고, 따라서 그들의 혈압을 감소시킨다는 것을 보여준다. 후자의 능력인 20-HETE에서 작용하는 것은 뇌와 다른 장기로의 혈류를 조절하는 TXA2 아날로그의 기능을 한다.[15][26] 이소프로스테인은 염증 부위와 당뇨병 환자의 동맥에서 발생하는 등 급성 또는 만성 산화 스트레스를 받는 조직에서 형성된다.[17] 허혈성 또는 다른 부상 혈관에서 형성되고 TP를 통해 작용하는 높은 수준의 이소프로스테인은 동맥 염증을 자극하고 근육 증식을 원활하게 할 수 있다; 이 이소프로스테인-TP 축은 아테롬성 동맥경화증의 발달과 그에 따른 인간의 심장마비와 뇌졸중에 기여하기 위해 제안된다.[17][19]

폐 알레르기 반응성

TP 수용체 활성화는 인간뿐 아니라 동물 모델에서 얻은 기관지 매끄러운 근육 제제를 수축시키고 동물 모델에서 기도를 수축시킨다.[14] 천식의 마우스 모델(즉, 타원아부민에 대한 과민성)에서 TP 수용체 길항제에서는 브론초알보극 라바지액에서 내용물로 판단하여 폐에 침투하는 어소노필의 수를 감소시켰고, 먼지 미트 유도 아스타의 마우스 모델에서는 TBXA2R의 삭제가 항공수축과 폐소증의 발달을 막았다. 알레르기에 대한 반응 또 다른 TP 수용체 작용제들도 마찬가지로 천식을 앓고 있는 자원봉사자들의 증상뿐만 아니라 알레르기 유발물질에 대한 기도 기관지 반응성을 감소시켰다.[27] The TP receptor appears to play and essential role in the pro-asthmatic actions of leukotriene C4 (LTC4): in ovalbumin-sensitized mice, leukotriene C4 increased the number of eosinophils in bronchoalveolar lavage fluid and simultaneously decreased the percentages of eosinophils in blood but these responses did not occur in TBXA2R-deficient mice. LTC4는 또한 TP 수용체 의존적 메커니즘에 의해 ICAM-1과 VCAM-1인 친염증 세포내 부착 분자의 폐 발현을 자극했다.[28] 이러한 결과는 TP가 적어도 부분적으로 LTC4의 작용을 매개함으로써 동물 모델에서 천식에 기여한다는 것을 시사한다. TP 수용체 길항제들이 천식 및 기타 기도 수축 신드롬을 치료하는 데 유용할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 추가적인 연구가 필요하다.

자궁

PGF2α가 FP 수용체를 통해 작용하는 것과 함께 TP를 통해 작용하는 TXA는2 설치류와 인간으로부터 자궁의 매끄러운 근육 준비물을 수축시킨다. 인간의 자궁은 질 분만 초기에는 PGP2α에 대한 민감성을 상실하지만 TXA에2 대한 민감성은 상실하기 때문에, TP 고민자들은, 그것은, 임신 전 노동 실패를 치료하는 데 유용할 수 있다고 제안한다.[14]

면역계

Activation of TP receptors stimulates vascular endothelial cell pro-inflammatory responses such as increased expression of cell surface adhesion proteins (i.e. ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin); stimulates apoptosis (i.e. cell death) of CD4+ and CD8+ lymphocytes; causes the chemokinesis (i.e. cell movement) of native T cells; and impairs the adhesion Dendritic cells to T cells. 따라서 Dendritic cells 의존적인 T cells 증식을 억제한다. TP 결핍 생쥐는 이러한 결핍 생쥐의 흉선에서 DNFB 흉선세포에 대한 접촉 과민반응이 강화되어 지포자당 유도 사멸에 저항성을 보인다. TP 수용체 결핍 생쥐도 나이가 들면서 림프선병증이 점차 발달하고 이와 관련, 외국 항원에 대한 면역반응이 증가했다. 이러한 연구는 TXA2-TP 신호가 DC-T 세포 상호작용의 음의 조절기로서 기능하며, 따라서 마우스에서 획득한 면역력을 획득할 가능성이 있음을 나타낸다. 이러한 쥐 연구를 인간에게 번역하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.[14][29][30]

암

사이클록시겐의 증가된 발현과 다양한 인간 암의 진행에 대한 잠재적 관여가 설명되어 왔다. 일부 연구에서는 이러한 사이클록시겐의 다운스트림 대사물이 TP2 수용체와 함께 이러한 진행을 중재하는 데 기여한다고 제안한다. TP 활성화는 동물 모델, 동물 및 인간 세포 모델, 그리고/또는 전립선, 유방, 폐, 대장, 뇌, 방광의 암에서 종양 세포 증식, 이주, 신근육화, 침입, 전이를 자극한다.[14][31] 이러한 발견은 암시적이긴 하지만 인용된 인간 암과의 관련성을 결정하기 위한 번역 연구가 필요하다.

임상적 유의성

온화한 적당한 출혈 경향으로 사람의 독립된 경우 및/또는'TP'는 길항근 뿐만 아니라TP-independent 메커니즘에 의해 혈소판을 촉진하는 요원들에 기능적 반응 platelet TP에서 트롬 복산 A2전후의 이receptors 바인딩에 하자가 있는, 세포 신호 경로 활성화 관련된 돌연변이들 것으로 밝혀졌다 (아래 Genomics 섹션 참조).[15]

TP를 대상으로 사용 중인 약물

TP 수용체 길항제 세라트로다스트는 천식 치료를 위해 일본과 중국에서 시판되고 있다. TP와 TXA2 합성의 이중 억제제인 피코타미드는 이탈리아에서 임상 동맥 혈전증과 말초동맥 질환 치료를 위한 허가를 받았다.[15] 이 약들은 아직 다른 나라에서는 사용이 허가되지 않았다.

임상시험

다양한 동역학 및 병리학 과정에서의 TP 수용체 신호 전달을 위한 기능적 역할이 동물 모델에서 입증된 반면, 인간의 경우 이러한 역할은 주로 혈소판 기능, 혈액 응고 및 지혈과 관련하여 입증되었다. 또한 TP는 혈압 및 장기 혈류 조절, 필수 및 임신에 의한 고혈압, 겸상적혈구 빈혈에 의한 혈관 합병증, 심장마비, 뇌졸중, 말초동맥질환을 포함한 기타 심혈관 질환, 출산 시 자궁 수축, 선천적 변조 등에도 관여할 것을 제안했다. 그리고 장, 폐, 신장의 다양한 알레르기 및 염증성 질환에 기여하는 것을 포함한 적응성 면역 반응.[9] 그러나, 이러한 제안된 기능을 뒷받침하는 많은 동물 모델과 조직 연구는 아직 인간의 질병에 직접 적용된다는 것이 입증되지 않았다. 이러한 증거를 제공하기 위한 연구는 주로 TP 수용체 길항제들이 임상적으로 유용한지를 결정하는 데 있다. 그러나 이러한 연구는 간접적으로 TP(예: TXA2 생성을 차단하는 비스테로이드성 항염증제)를 대상으로 하거나 TP(예: 혈소판 활성화와 코티코스테로이드, 알레르기 및/또는 염증 반응을 억제하는 시스테비닐 백혈구 수용체 1 길항제)를 우회하는 약물이라는 문제에 직면해 있다. 많은 TP 의존성 질병에 대한 효과적인 치료법 이 약들은 더 싸고 TP 타겟팅 약품보다 더 심각한 부작용을 일으킬 수 있다.[14] 이러한 고려사항은 왜 상대적으로 소수의 연구가 TP 표적 약물의 임상적 유용성을 조사했는지 설명하는 데 도움이 될 수 있다. TP 길항자에 대한 다음과 같은 번역 연구가 수행되었거나 진행 중이다.[27][19]

  • 무작위적이고 통제되지 않는 검사에서, TP 수용체 길항제 AA-2414로 4주간의 치료는 천식 환자의 기관지 반응성을 현저히 감소시켰다. A follow-up double-blind placebo controlled study of asthmatic patients found that TP receptor antagonist Seratrodast significantly reduced airway flow (i.e. FEV1), diurnal variation in FEV1, airway responsiveness to contractive stimulation, airway inflammation, and airway content of pro-allergic mediators (i.e. RANTES, CCL3, CCL7, and eotaxin).
  • 3단계 연구, TP 길항제 테루트로반은 최근 뇌졸중이나 일시적인 허혈성 발작을 일으킨 환자들의 새로운 허혈성 사건뿐만 아니라 재발 방지제로서 아스피린에 대해 시험되었다. 이 연구는 아스피린 치료 대조군에 비해 주요 종말점을 충족하지 못해 중단되었다. 약물을 복용한 환자들은 경미한 출혈 증상에서 상당한 증가를 경험했다.
  • 응고제인 스트렙토키나제를 사용한 심장마비의 응급치료에서 TP 길항제 리도그렐의 안전성과 효능을 아스피린에 대한 보조요법으로 비교한 연구에서는 리도그렐이 응고 분해능을 유의하게 향상시키지는 않았지만 재발성 심장마비, 재발성 협심증, 그리고 낮은 발병률과 관련이 있다는 것을 발견했다. 과다 출혈을 유발하지 않는 새로운 뇌졸중 **190.
  • TP 대항제 Ifetroban은 신장 기능 상실 치료를 위해 임상 2상에 있다.

위의 TP 길항제 외에도 TP를 차단할 뿐만 아니라 TXA2를2 만드는 효소인 트롬박산-A 싱타제를 차단한다는 점에서 이중 억제 작용을 가진 약물이 임상 개발 중에 있다. 이러한 이중 억제제 연구에는 다음이 포함된다.[15]

  • 당뇨병 환자들을 대상으로 한 장기 연구에서는 허혈증상 개선을 위해 이중 억제제 피코타미드를 아스피린과 비교한 결과 말초동맥질환은 1차 종말점에서 차이가 없는 것으로 나타났지만 피코타미드 치료는 2년 동안 심혈관 사망률을 크게 줄인 것으로 나타났다.
  • 혈관수축 치료를 위한 이중억제제 테르보그렐의 2상 임상시험이 다리 통증 유도로 중단됐다.
  • 이중 억제제 EV-077은 임상 2상 개발 중이다.

게노믹스

경증에서 중간 정도까지 출혈이 심한 이뇨제를 앓고 있는 환자의 몇몇 격리되거나 유전된 사례가 'TBXA2R 유전자'의 돌연변이와 관련이 있는 것으로 밝혀져 TP 제품의 표현, 아세포 위치 또는 기능에 이상을 초래한다. 이러한 사례에는 다음이 포함된다.[15][32]

  • 29번째 아미노산(즉, Trp29Cys)으로 인해 트립토판(Trptophan)이 시스틴(Cys)으로 대체되도록 하는 오식 돌연변이는 TP 작용제에 의한 자극에 반응하지 않고 Gq G 단백질 표적을 활성화할 수 없으며 세포 표면에서 잘 표현되지 않는 TP를 생성한다. 이러한 결함 중 일부 또는 모든 것은 TP-TP 조광기를 형성하기 위한 이 돌연변이 TP의 고장을 반영할 수 있다.
  • Asn42Ser 돌연변이는 세포의 골지 기구에 남아 있는 TP를 생성하며 세포 표면에서 발현되지 않는다.
  • Asp304Asn 돌연변이는 TP 작용제에 대한 구속력과 반응성이 감소하는 TP를 산출한다.
  • Arg60Leu 돌연변이는 정상적으로 표현되는 TP를 생성하며 일반적으로 TP 작용제를 결합하지만 Gq G 단백질 표적을 활성화하지 못한다.
  • TBXA2R 유전자의 175 뉴클레오티드(c.175C>T)로서 티민(T)을 구아닌(G)으로 대체하는 오감 돌연변이는 Cc87G>C와 c.125A>G 돌연변이는 잘 표현되지 않는 TP를 산출한다.
  • c.190G>변이는 TP 작용제를 잘못 결합시키는 TP를 산출한다.
  • 167번째 뉴클레오티드에서의 구아닌(G) 복제는 아미노산 #58의 프레임시프트 돌연변이(c.165dupG)를 유발하여 TP 돌연변이를 제대로 표현하지 못하게 한다.

TBXA2R 유전자의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) 변화는 알레르기 및 심혈관 질환과 관련이 있다.[33][34] 여기에는 다음이 포함된다.

  • 여러 모집단 테스트 그룹에 대해 수행된 여러 연구의 메타 분석 결과, 천식 발병 위험이 증가하는 TBXA2R 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) 변종 924C>T의 연관성이 확인되었다. TBXA2R에서 SNP 795T>C 변종의 발생 빈도는 한국과 일본의 별도 시험군 연구들에서 발견되었으며, 한국 시험군 연구에서 TBXA2R 유전자보다 앞선 SNP 변종 -6484C>T의 발생 빈도는 아스피린 유도 천식이라는 심각한 천식을 앓고 있는 환자들에서 증가된 것으로 밝혀졌다. 795T>C와 924C>T SNP 변형은 모두 TXA2 아날로그에 대한 결합성과 반응성이 향상된 TP 수용체를 암호화한다. SNP 변종 -4684T는 TBXA2R 유전자의 유전자 촉진 활동 감소 및 한국 실험군에서 아스피린 유도 요독 발생률 증가와 관련이 있다.
  • TBX2R의 SNP 변종 rs768963은 중국 시험 그룹의 두 개별 연구에서 대동맥 아테롬화, 소동맥 폐색 및 뇌졸중의 빈도 증가와 관련이 있었다. 후자의 한 그룹에서 C795T-T-T924C-G1686A-rs768963의 T-T-G-T 하플로타입은 뇌졸중을 앓는 환자들에게서 현저하게 덜 빈도수였다. SNP 변종 rs13306046은 TBXA2R 유전자 발현에 대한 마이크로RNA 유도 억제의 감소를 보였으며, 스칸디나비아 백인 시험 그룹의 혈압 감소와 관련이 있었다.

참고 항목

참조

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추가 읽기

외부 링크

  • "Prostanoid Receptors: TP". IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.