이노시톨트리스인산염

Inositol trisphosphate
1D-묘-이노시톨 1,4,5-트리스포인산염
Inositol 1,4,5-trisphosphate.svg
이노시톨 트리스인산염삼차이온
이름
IUPAC 이름
[(1R,2S,3R,4R,5S,6R)-2,3,5-트리히드록시-4,6-디프인스포노옥시클로헥실) 이수소 인산염
기타 이름
IP3; 트라이인스포이노시톨; 이노시톨 1,4,5-트리인산염
식별자
3D 모델(JSmol)
켐스파이더
펍켐 CID
  • InChI=1S/C6H15O15P3/c7-1-2(8)5(20-23(13,14)15)6(21-24(16,17)18)3(9)4(1)19-22(10,11)12/h1-9H,(H2,10,11,12)(H2,13,14,15)(H2,16,17,18)/t1-,2+,3+,4-,5-,6-/m1/s1
    키: MMWCIQZZVOZEG-XJTPDSDZSA-N
  • InChI=1/C6H15O15P3/c7-1-2(8)5(20-23(13,14)15)6(21-24(16,17)18)3(9)4(1)19-22(10,11)12/h1-9H,(H2,10,11,12)(H2,13,14,15)(H2,16,17,18)/t1-,2+,3+,4-,5-,6-/m1/s1
    키: MMWCIQZXVOZEG-XJTPDSDZZBF
  • [C@H]1([C@H])([C@H]([C@H])([C@H])([C@H])([C@H])1OP(=O)O)OOP(=O)OP(=O)O(O)O)O)o
특성.
찹615153
어금질량 420.096 g/190
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
Infobox 참조 자료

이노시톨 트리스인산염 또는 이노시톨 1,4,5-트리스인산염의 약칭인 InsP3 또는 Ins3P 또는3 IP는 이노시톨 인산염 신호분자다.플라즈마 막에 위치한 인지질인 2인산염 4,5-비스인산염(PIP)을 인산염 C(Phosphipase C)에 의해 가수분해하여 만든다.IP는3 디아실글리세롤(DAG)과 함께 생물세포의 신호전도에 사용되는 두 번째 메신저 분자다.DAG는 세포막 내부에 머무르면서도 수용체를3 통해 IP가 용해되고 확산되는데, 여기서 수용체에 결합하는 것은 소포체 망막에 위치한 칼슘 통로다.IP가3 수용체를 묶으면 시토솔로 칼슘이 방출돼 각종 칼슘 조절 세포내 신호가 활성화된다.

특성.

화학식 및 분자량

IP는3 분자 질량이 420.10g/mol인 유기 분자다.그것의 경험적 공식은 SOFF이다615153.1, 4, 5 탄소 위치에 3개의 인산염 그룹이 묶인 이노시톨 링과 2, 3, 6 위치에 3개의 히드록실 그룹으로 구성되어 있다.[1]

화학적 특성

인산염 그룹은 용액의 pH에 따라 세 가지 형태로 존재할 수 있다.인 원자는 3개의 산소 원자를 단일 결합으로 묶을 수 있고, 4번째 산소 원자는 이중/데이터베이스 결합을 사용하여 묶을 수 있다.용액의 pH, 따라서 인산염 그룹의 형태는 다른 분자와 결합하는 능력을 결정한다.인산염 그룹을 이노시톨 링에 결합하는 것은 인광-에스테르 결합에 의해 이루어진다(인산 및 인산 참조).이 결합은 탈수 반응을 통해 이노시톨 링의 히드록실 그룹과 프리 인산염 그룹을 결합하는 것을 포함한다.평균 생리학적 pH가 약 7.4인 점을 고려하면 생체내 이노시톨 링에 묶인 인산염 그룹의 주요 형태는 PO이다42−.이는 IP가3 수용체에 양극으로 충전된 잔류물에 인산염 그룹을 결합하여 수용체에 도킹할 수 있도록 하는 데 중요한 순 음전하를 부여한다.IP는3 3개의 히드록실 그룹 형태로 3개의 수소 결합 기증자를 가지고 있다.이노시톨 링에 있는 6번째 탄소 원자의 히드록실 그룹도 IP3 도킹에 관여한다.[2]

수용체에 대한 결합

산소 원자3(빨간색)가 있는 IP 음이온과 InsP3R(검은 파란색)에 도킹하는 수소 원자가 표시된 경우

IP의3 수용체 도킹은 1990년대 초반에 처음으로 삭제 무가제네시스(inositol triisphosphate receptor, InsP3R)라고 불렸다.[3]연구는 IP3 수용체의 N-terminus 측면에 초점을 맞췄다.1997년에 연구자들은 아미노산 잔류물 226과 578 사이의 IP3 결합과 관련된 IP3 수용체 영역을 1997년에 국산화했다.IP가3 음전하 분자인 점을 감안하면 아르기닌, 라이신 등 양전하 아미노산이 관여하는 것으로 추정됐다.IP3 도킹에서는 위치 265와 511의 아르기닌 잔류물 2개와 위치 508의 라이신 잔류물 1개가 핵심인 것으로 밝혀졌다.변형된3 형태의 IP를 사용하여, 세 개의 인산염 그룹이 모두 수용체와 상호작용을 하지만 동등하지는 않다는 것이 밝혀졌다.네 번째와 다섯 번째 위치의 인산염은 첫 번째 위치의 인산염과 이노시톨 링의 여섯 번째 위치의 히드록실 그룹보다 더 광범위하게 상호작용한다.[4]

디스커버리

호르몬이 인산화인산화물 신진대사에 영향을 줄 수 있다는 발견은 마벨 R에 의해 이루어졌다. 호킨(1924~2003)과 당시 남편 로웰 E.1953년 호킨은 아세틸콜린으로 자극을 받았을 때 방사성 P인산염이 췌장 슬라이스의 인산염에 통합된다는 사실을 발견했다.그때까지 인광물질은 혈장막의 건설을 위한 건물 블록으로 세포에만 사용되는 불활성 구조로 여겨졌다.[5]

그 후 20년 동안, 세포 신호 측면에서2 PIP 대사의 중요성에 대해서는, Robert H가 있었던 1970년대 중반까지 거의 발견되지 않았다.Michell은 PIP의2 강직증과 세포내 칼슘(Ca2+) 수준의 증가 사이의 연관성을 가설했다.그는 PIP의2 수용체 활성 가수분해가 세포내 칼슘 동원의 증가를 유발하는 분자를 생성했다는 가설을 세웠다.[6]이 아이디어는 미첼과 그의 동료들에 의해 광범위하게 연구되었는데, 1981년에 PIP가2 당시 알려지지 않은 인산염에 의해 DAG와 IP로3 가수 분해된다는 것을 보여줄 수 있었다.1984년에 IP는3 세포질을 통해 소포체 망막(ER)으로 이동할 수 있는 2차 메신저 역할을 하는 것으로 밝혀졌는데, 거기서 세포질로 칼슘의 방출을 자극한다.[7]

추가 연구는 1986년 IP가3 출시한 칼슘의 많은 역할 중 하나가 DAG와 협력하여 단백질 키나아제 C(PKC)를 활성화하는 것이라는 발견과 같은 IP3 경로에 관한 귀중한 정보를 제공했다.[8]PLC(Phospholipase C)는 PIP를2 DAG와 IP로 가수3 분해하는 것을 담당하는 인산염화효소라는 것이 1989년에 발견되었다.[9]오늘날3 IP신호경로는 잘 지도되어 있으며, 칼슘에 의존하는 다양한 세포신호경로를 규제하는데 중요한 것으로 알려져 있다.

신호 경로

PIP와23 DAG의 PLC 분할은 세포내 칼슘 방출과 PKC 활성화를 개시한다.

세포내 Ca2+ 농도의 증가는 IP 활성화의3 결과인 경우가 많다.리간드가 Gq 이단자 G 단백질과 결합하는 G단백질결합수용체(GPCR)에 결합하면 Gq의 α-부위는 PLC icozyme PLC-β에 결합하여 활동을 유도할 수 있어 IP와3 DAG로 PIP가2 갈라지게 된다.[10]

경로 활성화에 수용체 Tyrosine kinase(RTK)가 관여하는 경우, 이소자임 PLC-matrix에는 RTK 활성화 시 인산염화될 수 있는 티로신 잔류물이 있으며, 이를 통해 PLC-matrix가 활성화되어 PIP를2 DAG와 IP로3 분할할 수 있다.이는 인슐린과 같은 성장 인자에 대응할 수 있는 세포에서 발생하는데, 성장 인자가 RTK 활성화를 담당하는 리간드이기 때문이다.[11]

IP3 (또한 약칭 Ins3(1,4,5)P는 수용성 분자로 일단 PLC의 작용에 의해 생성되면 세포질을 통해 ER, 또는 근육 세포의 경우 SR(Sarcoplasmic reticum)으로 확산될 수 있다.일단3 ER에서 IP는 ER 표면에서 발견된 리간드 게이트 Ca2+ 채널에서 IIns(1,4,5)PR에33 바인딩할 수 있다.IP3(이 경우 리간드)를 Ins(1,4,5)PR에3 바인딩하면 Ca2+ 채널이 개방되어 Ca가2+ 세포질 속으로 방출된다.[11]심장 근육 세포에서 이러한2+ Ca의 증가는 SR의 라이아노딘 수용체 작동 채널을 활성화하고 칼슘 유도 칼슘 방출로 알려진 과정을 통해 Ca의2+ 추가 증가를 초래한다.IP는3 세포내 Ca2+ 농도를 증가시킴으로써 세포막의 Ca2+ 채널을 간접적으로 활성화시킬 수도 있다.[10]

함수

인간

참고 항목:사람 내 칼슘의 기능

IP의3 주요 기능은 저장 기관에서 Ca를2+ 동원하고 무료 칼슘을 필요로 하는 세포 증식 및 기타 세포 반응을 조절하는 것이다.예를 들어, 부드러운 근육 세포에서는 세포질 Ca의2+ 농도가 증가하면 근육 세포가 수축한다.[12]

신경계에서는 IP가3 제2의 메신저 역할을 하며, 소뇌는 IP3 수용체의 최고 농도를 포함하고 있다.[13]소뇌 푸르킨제 세포의 가소성 유도에 IP3 수용체가 중요한 역할을 한다는 증거가 있다.[14]

성게알

성게에서 다낭까지의 느린 블록은 PIP2 2차 메신저 시스템에 의해 매개된다.결합 수용체의 활성화는 PLC를 활성화하여, PIP를2 달걀 플라즈마 막에서 분해하여 IP를3 난자 세포 세포로 방출한다.IP는3 ER로 확산되며, 여기서2+ Ca 채널을 연다.

리서치

헌팅턴병

헌팅턴병은 세포질 단백질 헌팅틴(Htt)이 아미노 단자 부위에 35개의 글루타민 잔류물을 추가로 첨가했을 때 발생한다.이렇게 수정된 Htt 형식을 Htt라고exp 한다.HTT는exp 타입 1 IP3 수용체를 IP에3 더욱 민감하게 만들며, 이는 ER로부터 너무 많은 Ca를2+ 방출하게 된다.ER에서 Ca가2+ 방출되면 Ca의2+ 세포질 및 미토콘드리아 농도가 증가한다.ca의2+ 이러한 증가는 gabaeric MSN의 기능 저하의 원인으로 생각된다.[15]

알츠하이머병

알츠하이머병은 뇌가 점진적으로 퇴화하여 정신력에 심각한 영향을 준다.[16]1994년 알츠하이머병에 대한 Ca2+ 가설이 제안된 이후, 여러 연구에서 Ca2+ 신호의 교란이 알츠하이머병의 주요 원인이라는 것이 밝혀졌다.가족성 알츠하이머병은 프리세닐린 1(PS1)과 프리세닐린 2(PS2) 및 아밀로이드 전구단백질(APP) 유전자의 돌연변이와 강하게 연관돼 왔다.현재까지 관찰된 이들 유전자의 돌연변이 형태는 모두 ER에서 비정상적인 Ca2+ 신호를 유발하는 것으로 밝혀졌다.PS1의 돌연변이는 여러 동물 모델에서 IP 매개3 Ca의2+ ER 방출을 증가시키는 것으로 나타났다.칼슘 채널 차단제는 알츠하이머병 치료에 어느 정도 성공해 왔으며, IP3 이전을 줄이기 위해 리튬을 사용하는 것도 가능한 치료방법으로 제시되었다.[17][18]

참고 항목

참조

  1. ^ PubChem에서 CID 439456
  2. ^ Bosanac, Ivan; Michikawa, Takayuki; Mikoshiba, Katsuhiko; Ikura, Mitsuhiko (2004). "Structural insights into the regulatory mechanism of IP3 receptor". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1742 (1–3): 89–102. doi:10.1016/j.bbamcr.2004.09.016. PMID 15590059.
  3. ^ Mignery, GA; Südhof, TC (1990). "The ligand binding site and transduction mechanism in the inositol-1,4,5-triphosphate receptor". The EMBO Journal. 9 (12): 3893–8. doi:10.1002/j.1460-2075.1990.tb07609.x. PMC 552159. PMID 2174351.
  4. ^ Taylor, Colin W.; Da Fonseca, Paula C.A.; Morris, Edward P. (2004). "IP3 receptors: The search for structure" (PDF). Trends in Biochemical Sciences. 29 (4): 210–9. doi:10.1016/j.tibs.2004.02.010. PMID 15082315.
  5. ^ Hokin, LE; Hokin, MR (1953). "Enzyme secretion and the incorporation of 32P into phosphlipids of pancreas slices". Journal of Biological Chemistry. 203 (2): 967–977. PMID 13084667.
  6. ^ Michell, RH (1975). "Inositol phospholipids and cell surface receptor function". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Biomembranes. 415 (1): 81–147. doi:10.1016/0304-4157(75)90017-9. PMID 164246.
  7. ^ Michell, RH; Kirk, CJ; Jones, LM; Downes, CP; Creba, JA (1981). "The stimulation of inositol lipid metabolism that accompanies calcium mobilization in stimulated cells: defined characteristics and unanswered questions". Philosophical Transactions of the Royal Society B. 296 (1080): 123–137. Bibcode:1981RSPTB.296..123M. doi:10.1098/rstb.1981.0177. PMID 6121338.
  8. ^ Nishizuka, Y (1986). "Studies and perspectives of protein kinase C". Science. 233 (4761): 305–312. Bibcode:1986Sci...233..305N. doi:10.1126/science.3014651. PMID 3014651.
  9. ^ Rhee, SG; Suh, PG; Ryu, SH; Lee, SY (1989). "Studies of inositol phospholipid-specific phospholipase C". Science. 244 (4904): 546–550. Bibcode:1989Sci...244..546R. doi:10.1126/science.2541501. PMID 2541501.
  10. ^ a b 비아기오니 1세, 로버트슨 D.(2011년).제9장아드레노셉터 작용제 & 공감 약물.In: B.G. Katzung, S.B. Masters, A.J. Trevor (Eds), Basic & Clinical Pharmicalology, 11e.2011년 10월 11일로부터 검색됨: CS1 maint: 제목(링크)으로 보관된 사본.
  11. ^ a b 바렛 KE, 바만 SM, 보이타노 S, 브룩스 H.제2장의학적 생리학의 세포 생리학 개요.In: K.E. Barrett, S.M. Barman, S. Boitano, H. Brooks(에드스), 가농의 의학 생리학 리뷰, 23e. : CS1 maint: 제목(링크)으로서 보관 사본.
  12. ^ Somlyo, AP; Somlyo, AV (1994). "Signal transduction and regulation in smooth muscle". Nature. 372 (6503): 231–6. Bibcode:1994Natur.372..231S. doi:10.1038/372231a0. PMID 7969467. S2CID 4362367.
  13. ^ Worley, PF; Baraban, JM; Snyder, SH (1989). "Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor binding: autoradiographic localization in rat brain". J. Neurosci. 9 (1): 339–46. doi:10.1523/JNEUROSCI.09-01-00339.1989. PMC 6569993. PMID 2536419.
  14. ^ Sarkisov, DV; Wang, SS (2008). "Order-dependent coincidence detection in cerebellar Purkinje neurons at the inositol trisphosphate receptor". J. Neurosci. 28 (1): 133–42. doi:10.1523/JNEUROSCI.1729-07.2008. PMC 6671165. PMID 18171931.
  15. ^ Bezprozvanny, I.; Hayden, M.R. (2004). "Deranged neuronal calcium signaling and Huntington disease". Biochemical and Biophysical Research Communications. 322 (4): 1310–1317. doi:10.1016/j.bbrc.2004.08.035. PMID 15336977.
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  17. ^ Stutzmann, G. E. (2005). "Calcium Dysregulation, IP3 Signaling, and Alzheimer's Disease". Neuroscientist. 11 (2): 110–115. doi:10.1177/1073858404270899. PMID 15746379. S2CID 20512555.
  18. ^ Berridge, M. J. (2016). "The Inositol Trisphosphate/Calcium Signaling Pathway in Health and Disease". Physiological Reviews. 96 (4): 1261–1296. doi:10.1152/physrev.00006.2016. PMID 27512009.

외부 링크