프로스타글란딘 DP수용체1

Prostaglandin DP1 receptor
PTGDR
식별자
별칭PTGDR, AS1, ASRT1, DP, DP1, PTGDR1, 프로스타글란딘 D2 수용체(DP), 프로스타글란딘 D2 수용체
외부 IDOMIM: 604687 MGI: 102966 호몰로진: 736 GeneCard: PTGDR
직교체
종인간마우스
엔트레스

5729

19214

앙상블

ENSG00000168229

ENSMUSG000071489

유니프로트

Q13258

P70263

RefSeq(mRNA)

NM_000953
NM_001281469

NM_008962

RefSeq(단백질)

NP_000944
NP_001268398

NP_032988

위치(UCSC)Cr 14: 52.27 – 52.28MbCr 14: 45.09 – 45.1Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

PTGDR1 유전자(이하 PTGDR)에 의해 인코딩된 G 단백질 결합 수용체인 프로스타글란딘 D 수용체 12(DP1)[5]은 주로 프로스타글란딘 D(PGD2)를2 위한 수용체다.수용체는 로도신 유사 수용체 중 서브패밀리 A14에 속하는 프로스타글란딘 수용체의 일원이다.PGD2에 의한 DP1 또는 다른 인지 수용체 리간드에 의한 DP1의 활성화는 동물 모델에서 다양한 생리학적, 병리적 반응과 관련이 있다.

유전자

PTGDR1 유전자는 천식 및 기타 알레르기 질환과 관련된 염색체 위치인 q22.1(즉, 14q22.1)의 14번 염색체에 위치한다.[6]인트론 4개와 엑손 5개로 구성된 PTGDR1은 44 킬로달톤에 이르는 단백질을 암호화할 뿐 아니라 다양한 대체 스플라이스 대본 변형(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5729))도 암호화한다.

표현

DP1은 주로 알레르기 및 염증 반응을 매개하는 세포, 즉 인간과 설치류 마스트 세포, 기저세포, 어시노필, Th2 세포, 수지상피세포, 그리고 이러한 반응에 기여하는 세포, 즉 인간 및/또는 설치류 기도 상피세포, 혈관 내피세포, 점액 분비 고블렛 세포에 의해 주로 표현된다.그리고 결장 점막과 코의 톱니샘 세포.[7][8]DP1 단백질은 생쥐 태반과 고환에서[9] 발현되며 mRNA 성분은 쥐의 뇌에서 여러 보고에 의해, 쥐의 뇌에서 발현되며, 쥐의 쇄골, 해마, 소뇌, 망막에서도 검출되었다.[10][11]

리간즈

리간즈 활성화

PGD2는 0.5~1 나노극 범위의 농도에서 DP1에 바인딩되어 활성화된다.다음의 프로스타노이드에 대한 DP1의 결합과 활성화에 있어 상대적 효력은 다음과 같다: PGD2>>PGE2>Prostaglandin F2alpha>PGI2=thromboxane A2로, PGD2는 DP1과의 결합 및 자극에 있어 PGE2보다 100배 이상 강력하다. (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=338)PDJ2, Δ12-PDJ2, and 15-deoxy-Δ12,14-PGJ2, which form in vitro and in vivo rapidly as non-enzymatic rearrangements of PGD2 (see Cyclopentenone prostaglandins), also bind to and activate DP1, with PDJ2 doing so almost as effectively as PDG2 and the latter two PGJs doing so 100-fold and 300-fold less potently than PDG2.[12][13]L-644,698, BW 245C, BW A868C, ZK 110841과 같은 다른 화합물이 합성되었고, DP1과의 결합 및 자극에 있어 PGD2만큼 강력한 것으로 확인되었으며, 이 수용체의 기능을 연구하는데 사용되었다.[12]Treprostinil 약물은 DP1뿐만 아니라 두 개의 다른 프로스타노이드 수용체 EP2와 IP의 높은 친화력과 강력한 활성제다.[14]

억제 리간즈

Asapiprant(S-555739)와 Laropiprant는 DP1의 선택적 수용체 길항제인 반면, Vidupiprant는 DP1과 DP2 모두의 수용체 길항제다.[15]

세포 활성화 메커니즘

인간 프로스타노이드 수용체 8개 중 DP1은 IP, EP2, EP4와 함께 이완제 프로스타노이드 수용체로 분류되며, DP1을 포함한 각 수용체는 G-S 단백질을 활성화하여 세포 cAMP 수준을 상승시켜 순환 아데노신 단인산 세포 활성 신호 경로를 동원하여 작용한다.세포 기능을 [7][16]조절하다DP1 활성화는 또한 이 수용체와 함께 전이된 HEK293 세포에서 칼슘의 동원을 유발한다.그것은 이노시톨 트리스인산 신호에 독립적인 메커니즘에 의해 그렇게 한다;[9][11] 리간드 활성 DP1 또한 G 단백질 결합 수용체 키나아제2 (GRK2, β-아드레날린 수용체 키나제2[BAK1]로도 알려져 있다)와 아레스틴 2 (아레스틴 베타 1 [ARRB1]로도 알려져 있다)를 동원한다.이러한 작용제는 DP1을 G단백질에서 분리하고, 동질감소화라고 불리는 과정에서 DP1의 세포활성화 수명을 제한하는 과정에서 내재화하는 작용을 한다.[17]모델 연구에서 DP1이 PKC의 활성화를 유발하지 않는 것으로 나타났지만 단백질 키나제 C#Function 참조에도 마찬가지로 단백질 키나제 C의 활성화는 DP1을 G단백질에서 분리하고 내부화시킨다.[17]

활동.

알레르기

조직 연구

인간 조직과 세포뿐만 아니라 마우스에서도 DP1 자극이 수많은 친알레르기 효과를 가지고 있다는 연구 결과가 나왔다.DP1 활성화는 덴드리트 세포에 의한 인터루킨 12의 생산을 차단한다. 이는 Th-1 도우미 세포가 아닌 Th-2로 na nave T 림프구의 발달을 편향하여 비알레르기성 염증반응보다는 알레르기를 촉진한다(도우미 T세포는 T help cell#Th1/Th2 모델 참조).DH1 활성화는 또한 자연 킬러 세포의 기능을 억제하고, 어시노필의 생존을 연장하며, 진피 마스트 세포의 성숙을 자극하여 알레르기 반응을 촉진시킨다.[18][19]

동물학

동물들의 실험에 의한 알레르기 반응에 대한 연구는 또한 알레르기에 DP1을 포함시킨다.DP1 유전자 녹아웃 및/또는 수용체 길항제들에 의한 DP1 억제는 알레르기 결막염, 비염, 천식의 기니피그 모델에서 알레르기 증상뿐만 아니라 타원부민 유도 천식의 마우스 모델에서 기도 염증, 방해, 과민성, 친알레르기 사이토카인 및 케모카인 생성을 현저하게 감소시킨다.[7][8]PGD2를 쥐의 피부나 토끼의 눈에 투여하면 알러지의 국소적인 증상이 나타난다.이러한 반응은 DP1 활성화에 의해 매개될 것으로 생각되지만 아직 입증되지는 않았다.[8]그러나 이러한 결과와 대조적으로, 선택적 DP1 활성제의 클라이언트 내 투여에 의한 DP1 활성화 DP1의 활성화는 Foxp3+ CD4+ 규제 T 세포의 수를 증가시켜 기도 알레르기 염증을 억제한다.[20]나아가 DP1 활성화는 알레르기 염증 시 어시노필리아를 감소시키고 마우스에서 항원현상 란게르한스 세포 기능을 차단한다.[21]이 결과는 DP1이 실험한 동물 모델 및 아마도 조사된 알레르기 반응의 유형에 따라 알레르기 반응을 촉진하거나 억제할 수 있음을 시사한다.

인간학

인간에 대한 알레르겐 흡입 도전은 브론초올보랄 라지 액체의 PGD2 수치를 상승시킨다.게다가, 인간 자원 봉사자들의 코나 피부에 PGD2를 투여하면 알레르기 국소적인 증상을 유발하고 천식 환자에게 PGD2를 흡입하면 기도의 수축뿐 아니라 기도 수축 반응의 잠재력을 유발한다.[8]동물 연구에서 생성된 것과 유사한 이러한 반응은 DP1에 의해 매개될 수 있다.

중추신경계

PGD2는 인간과 다른 포유류의 뇌에서 가장 풍부한 프로스타노이드로, DP1 수용체는 쥐 기저전뇌의 아라크노이드 모체 삼엽세포에 위치한다.PGD2-DP1 경로는 설치류에서 비급속 안구 운동 수면 규제에 관여한다: 생쥐의 측면 심실이나 쥐의 뇌에 PGD2를 주입하면 야생형(WT)에서 급강하하지 않은 안구 운동 수면의 양이 증가하지만 DP1-피피피질 동물에서는 증가하지 않는다.이 수면유도제는 아데노신 형성의 DP1 의존적 자극과 아데노신에 의한 아데노신 A2A 수용체 시뮬레이션이 수반되는 것으로 보인다.[22][23]인간에게 있어서 아데노신의 이노신 대사의 감소와 관련된 ADA의 유전적 변종이 수면 중 깊은 수면과 SWA에 보고되어 왔다.이러한 연구들은 DP1이 인간의 수면에서도 비슷한 역할을 한다는 것을 시사한다.[23]

폐고혈압

폐동맥 고혈압, Who 그룹 1(폐동맥 고혈압#Causes 참조)은 Treprostinil, epoprostanol, Iloprostrost, beraprostrost 등 생존을 증가시키는 특정 폐동맥 혈관조영기로 일반적으로 치료되는 인간이다.최근의 연구에 따르면 PGI2 수용체 단백질뿐만 아니라 DP1은 인간의 폐동맥과 정맥에서 발현된다; Treprostinil은 인간 폐혈관 준비에서 DP1을 통해 작용함으로써 부분적으로 폐정맥 이완을 유발했다; 그리고 인간 폐정맥에서 Treprostinil이 DP1에 미치는 영향은 기여할 수 있다.1차 폐고혈압에서 치료효능을 발휘한다.[24]

재생산

수컷 생쥐에 대한 연구는 DP1 활성화가 SOX9의 핵으로의 변환을 유도하여 서톨리 세포와 배아 생식기의 성숙을 알리는 신호라는 것을 보여준다.이 DP1 활성화 회로의 붕괴는 쥐의 크립토르키디즘(즉 음낭으로 강하하는 고환의 실패)과 같은 수컷 생식기관의 질서 없는 성숙을 초래하며, 인간에게도 그럴 수 있다고 제안한다.[9]

유전체학 연구

인간 게노믹스 연구는 단일 뉴클레오티드 다형성 변종과 알레르기 질환의 발생률이 증가하는 것을 연관시켰다.서로 다른 두 모집단에서 -549 사이의 연관성을 복제한 연구T>C, -441C>T, -197T>C 변종과 단일 모집단에서의 연구는 -613C>T 변종과 비강 용종증, 천식 및/또는 아스피린 민감도의 증가와 연관되어 있다. -197T>C 및 -613 C>T 변종도 꽃가루와 진드기에 대한 알레르기 반응의 증가와 관련이 있었다.단일 모집단 연구는 -731A>C 변종과 서로 다른 두 모집단에서의 연구는 6651C>T 변종과 천식 및/또는 기관지 초반응도의 증가와 관련이 있다.본질적 변이인 rs17831675, rs17831682 및 rs58004654(현재 rs7709505)는 단일 모집단 연구에서 천식 발병률 증가와 관련이 있다.[25]메타분석 -549 C/T, -441 C/T, -197 C/T는 이 세 가지 변종 중에서 유럽인의 천식에 대한 감수성이 -549 C/T에 불과하고 이러한 민감성은 성인에 국한된다는 것을 발견했다.[6]

참고 항목

참조

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추가 읽기

외부 링크

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.