전압 게이트 칼슘 채널

Voltage-gated calcium channel
2구 채널
식별자
기호.TPC
팜PF08473
OPM 슈퍼 패밀리8
OPM단백질6c96
막질214

VGCCs(Voltage-gated calcium channels)는 Voltage-gated calcium channels(VDCCs)라고도 하며 칼슘 이온2+ [1][2]Ca에 대한 투과성을 가진 흥분성 세포(예: 근육, 글리아 세포, 뉴런 등)의 막에서 발견되는 전압 게이트 이온 채널 그룹이다.이러한 채널은 나트륨 이온에 약간 투과성이 있어 Ca-Na2++ 채널이라고도 불리지만, 칼슘에 대한 투과성은 정상적인 생리 [3]조건에서의 나트륨보다 약 1000배 더 높습니다.

생리학적 또는 휴지막 전위에서는 VGCC는 일반적으로 닫혀 있다.이들은 탈분극막 전위에서 활성화(즉, 개방)되며, 이것이 "전압 게이트"라는 별명의 원천이다.칼슘(Ca2+ 이온)의 농도는 일반적으로 세포 밖에서 내부보다 수천 배 더 높습니다.특정 VGCC의 활성화는 세포에 Ca의2+ 유입을 허용하며, 세포 유형에 따라 칼슘에 민감한 칼륨 채널의 활성화, 근육 수축,[4] 뉴런의 흥분, 유전자 발현 상향 조절 또는 호르몬이나 신경전달물질의 방출을 초래한다.

VGCCs는 정상 및 과형성 인간 부신의 Zona 사구체뿐만 아니라 알도스테론 생성 아데노마(APA) [5]및 환자의 혈장 알도스테론 수치와 상관된 후자의 T형 VGCCs에서 면역 국소화되었다.VGCC의 과도한 활성화는 세포 내 칼슘의 심각한 수치가 필수 세포 구조를 분해할 수 있는 효소를 활성화하기 때문에 흥분 독성의 주요 구성요소이다.

구조.

전압 개폐 칼슘 채널은 α, α2, β1-4 및 β의1 여러 다른 서브유닛의 복합체로 형성된다.α 서브유닛은 이온1 전도성 기공을 형성하며, 관련 서브유닛은 [6]게이트 변조를 포함한 여러 가지 기능을 가진다.

채널 서브 유닛

고전압 게이트 칼슘 채널(HVGCC)에는 몇 가지 다른 종류가 있습니다.그들은 구조적으로 다양한 유형들 사이에서 동질적이다; 그것들은 모두 비슷하지만 구조적으로 동일하지는 않다.실험실에서 이들의 생리학적 역할 및/또는 특정 독소에 의한 억제를 연구함으로써 이들을 구별할 수 있다.고전압 개폐 칼슘 채널에는 γ-conotoxin GVIA에 의해 차단된 신경 N형 채널, R형 채널(R은 뇌에서 제대로 정의되지 않은 프로세스에 관여하는 다른 차단제 및 독소에 대한 내성을 의미함), γ-agatoxins에 의해 차단된 밀접하게 관련된 P/Q형 채널 및 디드로핀이 있다.골격, 평활, 심근의 들뜸-수축 결합과 내분비세포의 호르몬 분비를 담당한다.

현재 유형 1,4-디히드로피리딘 감수성(DHP) γ-코노톡신 감수성(γ-CTX) γ-아가톡신 감수성(γ-AGA)
L형 블록 저항하는 저항하는
N형 저항하는 블록 저항하는
P/Q 타입 저항하는 저항하는 블록
R형 저항하는 저항하는 저항하는

표에 대한 참조는 Dunlap, Luebke 및 Turner(1995)[7]에서 찾을 수 있다.

α 서브유닛1

α 서브유닛 기공(분자량 기준 약 190kDa)은1 HVGCC에서 채널 기능에 필요한 1차 서브유닛으로 특징적인 4개의 상동 I-로 구성된다.각각 6개의 막 통과 α-헬리스를 포함하는 IV 도메인.α 서브유닛은1 Ca 선택적2+ 기공을 형성하며, 여기에는 전압 감지 기계와 약물/독신 결합 부위가 포함된다.인체에서1 확인된 총 10개의1 α 소단위: α 소단위에는 4개의 상동 도메인이 포함된다(I- 라벨로 표시됨).[1]IV)는 각각 6개의 막간나선을 포함한다(S1~S6).이 배열은 전압 개폐 칼륨 채널의 단일 도메인 서브유닛에 의해 형성되는 호모 테트라머와 유사합니다(각 서브유닛은 각각 6 TM 헬리스를 포함합니다).4도메인 아키텍처(및 C단자의 EF 핸드 및 IQ 도메인 등 몇 가지 주요 규제 사이트)는 VGCC와 [8]진화적으로 관련된 것으로 생각되는 전압 게이트 나트륨 채널에 의해 공유됩니다.S5와 S6 나선은 내부 모공 표면에 라인이 되는 것으로 생각되며, S1-4 나선은 게이트와 전압 감지(특히 [9]S4)에서 역할을 한다.VGCC는 전압 게이트(VGI)와 칼슘 게이트(CGI)[10]의 2가지 구성요소로 구성된 것으로 생각되는 빠른 비활성화의 대상이 됩니다.외부기록용액(in vitro)의 전하담체로 Ba 또는2+ Ca를 사용하여2+ 구별한다.CGI 성분은 Ca-null2+ CaM 돌연변이가 L형 채널에서 CGI를 폐지함에 따라 Ca 결합2+ 시그널링 단백질 칼모듈린(CaM)이 채널 상의 적어도 1개 부위에 결합하기 때문이다.모든 채널이 동일한 규제 특성을 보이는 것은 아니며 이러한 메커니즘의 구체적인 세부 사항은 아직 거의 알려지지 않았습니다.

유형 전압 α1 서브유닛(가칭) 관련 서브 유닛 에서 가장 많이 볼 수 있습니다.
L형 칼슘 채널("오래 지속되는" AKA "DHP 수용체") HVA(고전압 활성화) Ca1v.1(CACNA1S)
Ca1v.2(CACNA1C) Ca1v.3(CACNA1D)
Ca1v.4(CACNA1F)		 αγ2, β, β 골격근, 평활근, 뼈(골아세포), 심실근**(심장세포의 활동전위 장기화를 담당하며 DHP 수용체라고도 함), 수상돌기 및 피질뉴론의 수상돌기
P형 칼슘 채널('Purkinje')/Q형 HVA(고전압 활성화) Ca2v.1(CACNA1A) αγ2, β, 아마도 β 소뇌의 푸르키네 뉴런/소뇌과립세포
N형 칼슘 채널("Neural"/"Non-L") HVA(고전압 활성화) Ca2v.2(CACNA1B) αγ2/β13, β, β, β, 아마도4 β 뇌와 말초 신경계를 통해서요
R형 칼슘 채널("잔량") 중간 전압 활성화 Ca2v.3(CACNA1E) αγ2, β, 아마도 β 소뇌과립세포, 기타 뉴런
T형 칼슘 채널("Transient") 저전압 활성화 Cav3.1 (CACNA1G)
Ca3v.2(CACNA1H)
Ca3v.3(CACNA1I)		 뉴런, 심박조절기 활동을 하는 세포, 뼈(세포)

αγ2 서브유닛

αγ2 유전자는 α와 β(둘 다 같은 유전자의 산물)의2 두 개의 소단위체를 형성한다.이들은 디술피드 결합을 통해 서로 연결되어 있으며, 결합 분자량은 170 kDa이다.α는2 α1 서브유닛과 가장 많이 상호작용하는 세포외 글리코실화 서브유닛이다.γ 서브유닛은 세포내 부분이 짧은 단일 막간 통과 영역을 가지며, 이는 단백질을 혈장막 내에 고정시키는 역할을 한다.4개의2 αγ 유전자가 있다.

αγ의2 공발현은 α1 서브유닛의 발현 수준을 향상시키고 전류진폭의 증가, 보다 빠른 활성화 및 비활성화 키네틱스 및 불활성화 전압의존성의 과분극 변화를 일으킨다.이러한 영향 중 일부는 베타 서브유닛이 없을 때 관찰되는 반면, 다른 경우에는 베타 공동 표현이 필요하다.

αγ-12 및 αγ-22 서브유닛은 가바펜티노이드의 결합 부위이다.이 약물 클래스는 만성 신경통 치료에도 사용되는 두 가지 항경련제인 가바펜틴(Neurontin)과 프레가발린(Lyrica)을 포함한다.α2' 서브유닛은 다른 표적에서의 [11]작용과 더불어 중추억제제 및 항불안제 페니부트의 결합 부위이다.

β 서브유닛

세포내β 서브유닛(55kDa)은 구아닐산인산화효소(GK) 도메인과 SH3(src 호몰로지 3) 도메인을 포함하는 세포내 MAGUK 유사 단백질(Membrane-Associated Guanylate Kinase)이다.β 서브유닛의 구아닐산 키나아제 도메인은 α1 서브유닛 I-II 세포질 루프에 결합하고 HVGCC 활성을 조절한다.β 서브유닛에는 4개의 유전자가 알려져 있다.

세포질β 서브유닛은 α1 서브유닛 내의 소포체 유지신호를 마스킹하는 능력에 의해 최종1 α 서브유닛 배열을 안정화시켜 세포막에 전달하는 데 중요한 역할을 한다는 가설이다.내형질 유지 브레이크는 I-에 포함되어 있습니다.β 서브유닛이 [12]결합할 때 마스크되는 α1 서브유닛의 II 루프.따라서 β 서브유닛은 처음에 세포막에서 발현되는 α 서브유닛의1 양을 제어함으로써 전류밀도를 조절하는 기능을 한다.

이 수송역할 외에 β 서브유닛은 활성화 및 불활성화 속도 조절 및 α 서브유닛1 모공 활성화를 위한 전압의존성 과분극이라는 부가적인 중요한 기능을 가지고 있어 더 작은 탈분극에 더 많은 전류가 흐르도록 한다.β 서브유닛은 β 서브유닛과 함께 발현되는 Xenopus laevis 난모세포에서 심장αC의1 역학에 영향을 미친다.β 서브유닛은 채널 전기생리학적 성질을 조절하는 중요한 역할을 한다.

매우 최근까지 도메인 I과 II(Alpha Interaction Domain, AID) 사이의 세포 내 α1 링커에서 고도로 보존된 18-아미노산 영역과 β 서브유닛의 GK 도메인(Alpha Interaction Domain Binding Pocket)의 영역 사이의 상호작용은 β 서브유닛의 조절 효과에 전적으로 책임이 있는 것으로 생각되었다.최근에는 β 서브유닛의 SH3 도메인이 채널 기능에 추가적인 조절 효과를 준다는 것이 밝혀져 β 서브유닛이 α1 서브유닛 세공과 여러 조절 상호작용을 할 가능성이 열렸다.또한, AID 시퀀스는 소포체 유지 신호를 포함하지 않는 것으로 보이며, 이는 I-의 다른 영역에 위치할 수 있다.II1 α 서브유닛 링커

§ 서브유닛

δ1 서브유닛은 골격근 VGCC 복합체와 관련이 있는 것으로 알려져 있지만, 칼슘 채널의 다른 아형에 관한 증거는 명확하지 않다.δ1 서브유닛 당단백질(33kDa)은 4개의 막간 스패닝 헬리크로 구성되어 있다.1 이하의 서브유닛은 트래픽에 영향을 주지 않으며, 대부분의 경우 채널 복합체를 규제할 필요가 없습니다.단, γ2, γ3, γ는48 AMPA 글루탐산 수용체와도 관련되어 있다.

감마 서브유닛에는 8개의 유전자가 있다.

  • 1 1 (CACNG1)
  • § 2 (CACNG2)
  • § 3 (CACNG3)
  • § 4 (CACNG4)
  • (CACNG5)
  • (CACNG6),
  • (CACNG7) 및
  • (CACNG8)

근생리학

평활근 세포가 탈분극되면, 그것은 전압 게이트(L형) 칼슘 [13][14]채널을 열게 한다.탈분극은 세포의 신장, G단백질결합수용체(GPCR)의 작용제 결합 또는 자율신경계 자극에 의해 발생할 수 있다.L형 칼슘 채널이 열리면 세포외2+ Ca가 유입되어 칼모듈린이 결합한다.활성화된 칼모듈린 분자는 두꺼운 필라멘트에서 미오신을 인산화시키는 미오신 경쇄 키나제(MLCK)를 활성화한다.인산화 미오신은 액틴 얇은 필라멘트와 교잡할 수 있으며, 평활근 섬유(즉 세포)는 슬라이딩 필라멘트 메커니즘을 통해 수축한다.(평활근의 L형 칼슘 채널을 포함하는 시그널링 캐스케이드의 그림은 참조[13]).

L형 칼슘 채널은 또한 골격 및 심장 근섬유와 같은 줄무늬 근육 세포의 t-튜브에서 농축된다.이 세포들이 탈분극되면 평활근처럼 L형 칼슘 채널이 열립니다.골격근에서, 사소체(SR)의 칼슘 방출 채널(일명 리아노딘 수용체(RYR))에 기계적으로 게이트된 채널의 실제 개방이 RYR의 개방을 일으킨다.심장근육에서는 L형 칼슘 채널을 열면 칼슘이 세포로 유입됩니다.칼슘은 SR의 칼슘 방출 채널(RYR)에 결합되어 개방됩니다. 이러한 현상을 "칼슘 유도 칼슘 방출" 또는 CICR이라고 합니다.그러나 RYR은 기계적 게이트 또는 CICR을 통해 개방되며 Ca는2+ SR에서 방출되어 액틴 필라멘트의 트로포닌 C에 결합할 수 있다.그리고 나서 근육은 미끄러지는 필라멘트 메커니즘을 통해 수축하고, 근육의 단축과 수축을 일으킨다.

개발 중 표현의 변화

개발 초기에는 T형 칼슘 채널이 다량 발현된다.신경계가 성숙하는 동안 N형 또는 L형 전류의 발현은 더욱 [15]두드러진다.결과적으로, 성숙한 뉴런은 세포가 현저하게 탈분극되었을 때만 활성화되는 더 많은 칼슘 채널을 발현합니다.저전압 활성화(LVA) 채널과 고전압 활성화(HVA) 채널의 다른 발현 수준도 신경 분화에 중요한 역할을 할 수 있습니다.Xenopus 척추 신경세포의 발달에 있어 LVA 칼슘 채널은 GABAergic 표현형을 채택하는 데 필요할 수 있는 자발적인 칼슘 과도성을 가지고 있으며,[16] 또한 성장 과정을 거친다.

임상적 의의

전압 개폐 칼슘 채널 항체는 Lambert-Eaton myastenic 증후군과 관련되며, 또한 부형성 소뇌 [17]변성과 관련이 있다.

또한 전압 개폐 칼슘 채널은 악성 고열증과[18] 티모시 [19]증후군과 관련이 있다.

Cav1.2 [20]유전자의 세 번째 인트론에서 단핵 다형성을 가진 CACNA1C 유전자의 돌연변이는 티모시 증후군이라고[21] 불리는 긴 QT 증후군의 변종과 브루가다 [22]증후군과 관련이 있다.대규모 유전자 분석 결과 CACNA1C가 양극성[23] 장애와 관련이 있을 가능성이 있으며, 이후 [24][25][26]정신분열증과도 관련이 있는 것으로 나타났다.또한, CACNA1C 위험 대립 유전자는 조울증 환자의 뇌 연결 장애와 관련이 있지만, 영향을 받지 않은 친척이나 건강한 [27]통제에서 경미한 정도만이 아니다.

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