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램버트-이튼마이스테닉 증후군

Lambert–Eaton myasthenic syndrome
램버트-이튼마이스테닉 증후군
기타이름램버트-이튼 증후군, 이튼-램버트 증후군
신경근육 접합부. Lambert–Eaton myastenic syndrome은 시냅스 전 막에 대한 자가항체에 의해 발생합니다. Myastenia gravis는 시냅스 후 아세틸콜린 수용체에 대한 자가항체에 의해 발생합니다.
전문신경학 Edit this on Wikidata
빈도수.인구[1] 백만 명당 3.4명

Lambert–Eaton myastenic syndrome (LEMS)는 사지의 근육 약화를 특징으로 하는 희귀한 자가 면역 장애입니다.

LEMS를 가진 사람들의 약 60%는 기저 악성 종양, 가장 일반적으로 소세포 폐암을 가지고 있습니다. 따라서 그것은 부신생물 증후군(신체의 다른 곳에서 암의 결과로 발생하는 상태)으로 간주됩니다.[2] 그것은 신경근육 접합부(신경과 그들이 공급하는 근육 사이의 연결)에서 시냅스 전 전압으로 연결된 칼슘 통로, 그리고 아마도 다른 신경 말단 단백질에 대한 항체의 결과입니다.[3] 진단은 대개 근전도 검사와 혈액 검사로 확인되는데, 이들은 또한 관련된 자가면역 신경근육질환인 근육통과도 구별됩니다.[3]

이 질병이 암과 관련이 있는 경우 암을 직접 치료하면 LEMS의 증상이 완화되는 경우가 많습니다. 그 외에도 면역체계를 억제하는 스테로이드, 아자티오프린, Fc 수용체에 대한 자가반응 항체를 능가하는 정맥주사 면역글로불린, 피리도스티그민과 3,4-디아미노피리딘, 신경 근육 전달을 강화합니다. 때때로 항체를 제거하기 위해 혈장 교환이 필요합니다.[3]

이 질환은 인구 백만 명당 약 3.4명에게 영향을 미칩니다.[1] LEMS는 일반적으로 40세 이상에서 발생하지만 어느 연령에서도 발생할 수 있습니다.

징후 및 증상

LEMS의 약점은 일반적으로 근위 팔과 다리의 근육(트렁크에 가까운 근육)을 포함합니다. 근육통과는 대조적으로 팔보다는 다리에 더 큰 영향을 미칩니다. 이로 인해 계단을 오르고 앉은 자세에서 일어서는 데 어려움이 발생합니다. 허약함은 운동이나 신체 운동 후 일시적으로 해소되는 경우가 많습니다. 고온은 증상을 악화시킬 수 있습니다. 구근(입과 목의 근육)의 약화가 종종 발생합니다.[3] 눈 근육의 약화는 흔하지 않습니다. 어떤 사람들은 눈꺼풀이 처지고 삼키기 힘들지만,[3] 일반적으로 다리의 힘이 약할 때에만 이중 시력을 가질 수 있습니다. 이것은 LEMS와 눈의 징후가 훨씬 더 흔한 근육통과 구별됩니다.[2] 질병의 진행 단계에서는 호흡 근육의 약화가 발생할 수 있습니다.[3] 어떤 사람들은 조정에 문제가 있을 수도 있습니다.[4]

LEMS를 가진 사람들의 4분의 3은 또한 자율신경계의 장애를 가지고 있습니다. 이것은 구강건조증, 변비, 시야 흐림, 땀 흘림, 기립성 저혈압(서서 혈압 저하, 잠재적으로 정전으로 이어질 수 있음)으로 경험될 수 있습니다. 어떤 사람들은 입에서 금속성의 맛이 난다고 합니다.[3]

신경학적 검사에서 정상적인 힘 테스트로 입증된 약점은 증상에 기초하여 예상되는 것보다 덜 심각한 경우가 많습니다. 반복적인 테스트를 통해 힘이 더욱 향상됩니다. 예를 들어, 반복적인 손 그립("Lambert's sign"으로 알려진 현상)의 힘이 향상됩니다. 휴식 시에는 일반적으로 반사력이 감소하고 근육을 사용하면 반사력이 증가합니다. 이것이 LEMS의 특징입니다. 동공 광 반사가 느릴 수 있습니다.[3]

폐암과 연관된 LEMS에서 대부분은 기침, 기침 피, 의도하지 않은 체중 감소 등 당시 암을 암시하는 증상이 없습니다.[2] 폐암과 관련된 LEMS는 더 심각할 수 있습니다.[4]

원인들

LEMS는 종종 폐암(50-70%), 특히 소세포 암종과 연관되어 [3]LEMS를 부종성 증후군으로 만듭니다.[4] 소세포폐암 환자 중 1~3%는 LEMS를 가지고 있습니다.[2] 대부분 LEMS는 폐암의 첫 증상이고, 그렇지 않으면 무증상입니다.[2]

LEMS는 또한 갑상선 기능 저하증(활동성이 부족한 갑상선) 또는 제1형 당뇨병과 같은 내분비 질환과 관련이 있을 수 있습니다.[3][5] 또한, 종양(흉부, 흉선의 종양)이 있는 곳에서 발생할 수 있습니다; 종양이 없는 MG를 가진 사람들과 종양이 없는 LEMS를 가진 사람들은 이러한 질병에 걸리기 쉬운 것처럼 보이는 비슷한 유전적 변이를 가지고 있습니다.[2] 특히 HLA-DR3-B8(HLA 아형)은 LEMS에 취약한 것으로 보입니다.[5]

메카니즘

정상적인 신경근육 기능에서 신경충동은 척수에서 축삭(신경세포의 긴 돌기)을 타고 내려갑니다. 충동이 근육 세포로 전달되는 신경 근육 접합부의 신경 말단에서 신경 충동은 전압-게이트 칼슘 채널(VGCC)의 개방, 칼슘 이온의 신경 말단으로의 유입, 그리고 원형질막과의 시냅스 소포 융합의 칼슘 의존적 유발로 이어집니다. 이 시냅스 소포에는 아세틸콜린이 포함되어 있는데, 아세틸콜린은 시냅스 틈으로 방출되어 근육의 아세틸콜린 수용체를 자극합니다. 그러면 근육이 수축합니다.[3]

LEMS에서 VGCC, 특히 P/Q형 VGCC에 대한 항체는 신경 말단으로 들어갈 수 있는 칼슘의 양을 감소시키므로 신경근육 접합부에서 아세틸콜린이 더 적게 방출됩니다. 골격근 외에도 자율신경계는 아세틸콜린 신경전달을 필요로 하는데, 이는 LEMS에서 자율적인 증상이 발생하는 것을 설명합니다.[3][2] P/Q 전압으로 연결된 칼슘 통로는 소뇌에서도 발견되는데, 이는 왜 일부 사람들이 협응에 문제가 있는지 설명해 줍니다.[4][5] 항체는 특히 "도메인 III S5-S6 링커 펩타이드"로 알려진 수용체 부분에 결합합니다.[5] 항체는 다른 VGCC들과도 결합할 수 있습니다.[5] 일부는 칼슘 조절 소포체 융합을 위한 단백질 센서인 시냅토타민과 결합하는 항체를 가지고 있습니다.[5] VGCC 항체가 있거나 없는 LEMS를 가진 많은 사람들은 아세틸콜린 수용체의 M1 아형에 대해 검출 가능한 항체를 가지고 있습니다; 그들의 존재는 약한 칼슘 유입에 대한 보상의 부족에 참여할 수 있습니다.[5]

LEMS를 가진 사람들은 이러한 활성 영역의 구성 요소(전압 의존성 칼슘 채널 포함)에 대한 항체를 가지고 있기 때문에 칼슘 유입 감소 외에도 활성 영역 소포 방출 부위의 파괴가 발생할 수 있습니다. 이러한 이상은 함께 근육 수축력의 감소로 이어집니다. 약 10초 이상의 반복적인 자극은 결국 칼슘의 충분한 전달로 이어지고, 근육 수축이 정상 수준으로 증가하게 되는데, 이는 반복되는 복합 근육 작용 전위의 진폭을 증가시켜 니들 근전도라는 전기 진단 의학 연구를 통해 입증할 수 있습니다.[3]

폐암과 연관된 LEMS에서 발견되는 항체는 암세포의 칼슘 통로와도 결합하는데, 원래 이들 세포에 대한 반응으로 항체가 발달하는 것으로 추정됩니다.[3] 암세포에 대한 면역반응이 암세포의 성장을 억제하고 암으로부터 예후를 향상시킨다는 주장이 제기됐습니다.[2][5]

진단.

왼쪽 폐에 종양이 있는 흉부 X선(영상 오른쪽)

진단은 일반적으로 신경전도 연구(NCS)와 근전도 검사(EMG)로 이루어지는데, 이는 달리 설명할 수 없는 근육 약화를 조사하는 표준 검사 중 하나입니다. 근전도는 근육에 작은 바늘을 삽입하는 것을 포함합니다. NCS는 신경, 피부 표면에 작은 전기적 자극을 투여하고 문제의 근육의 전기적 반응을 측정하는 것을 포함합니다. LEMS의 NCS 조사는 주로 영향을 받는 근육의 복합 운동 활동 전위(CMAP) 평가를 포함하며 때로는 EMG 단일 섬유 검사를 사용할 수 있습니다.[3]

CMAP는 진폭은 작지만 정상적인 지연 및 전도 속도를 보여줍니다. 반복적인 임펄스가 투여되면(초당 2 또는 2Hz), 모터 엔드 플레이트의 아세틸콜린이 고갈됨에 따라 CMAP 진폭이 작아지는 것이 일반적입니다. LEMS에서는 이 감소폭이 정상적으로 관찰되는 것보다 더 큽니다. 결국 저장된 아세틸콜린을 사용할 수 있게 되고 다시 진폭이 커집니다. LEMS에서, 이것은 신경에서 근육으로 충격이 전달되기에 충분한 수준에 도달하기에는 불충분합니다. 이 모든 것은 신경 말단의 칼슘 부족에 기인할 수 있습니다. 유사한 패턴이 myastenia gravis에서도 목격됩니다. LEMS에서는 근육 운동에 대한 반응으로 CMAP 진폭이 크게 증가합니다(200% 이상, 종종 훨씬 더 많이). 이것은 또한 전기 자극의 급격한 파열(10초 동안 초당 20번의 충동)을 관리할 때도 발생합니다. 이러한 자극에 대한 반응으로 칼슘이 유입되기 때문이라고 합니다.[3][2] 단일 섬유 검사에서는 지터 증가(신경 근육 전달의 다른 질병에서 볼 수 있음) 및 차단 기능이 포함될 수 있습니다.[3]

다른 근육 질환의 원인을 배제하기 위해 혈액 검사를 시행할 수 있습니다(크레아틴 키나아제 상승은 근염을, 갑상선 기능 이상 검사는 갑상선 독성 근병증을 나타낼 수 있습니다). 근전도가 확인된 LEMS 환자의 85%에서 전압-게이트 칼슘 채널에 대한 항체를 확인할 수 있습니다.[3] 일단 LEMS가 진단되면, 가능한 기저 폐 종양을 확인하기 위해 흉부 CT 스캔과 같은 조사가 일반적으로 수행됩니다. 이 중 약 50-60%는 LEMS 진단 직후 발견됩니다. 나머지는 나중에 진단되지만 일반적으로 2년 이내, 일반적으로 4년 이내에 진단됩니다.[2] 따라서 일반적으로 진단 후 처음 2년 동안 6개월마다 스캔을 반복합니다.[3] 폐의 CT는 보통 적절하지만, 신체의 양전자 방출 단층 촬영 스캔은 특히 폐의 오컬트 종양을 찾기 위해 수행될 수도 있습니다.[6]

치료

LEMS에 일반적으로 사용되는 약물치료제인 3,4-diaminopyridine의 분자구조

LEMS가 기저 암으로 인한 것이라면, 암을 치료하면 대개 증상이 해결됩니다.[3] 치료는 일반적으로 화학 요법으로 구성되며 제한된 질병을 가진 사람들에게는 방사선 치료가 있습니다.[2]

면역억제

정맥내 면역글로불린(IVIG)의 사용을 뒷받침하는 몇 가지 증거가 있습니다.[7] 면역억제는 다른 자가면역질환에 비해 효과가 떨어지는 경향이 있습니다. 프레드니솔론(글루코코르티코이드 또는 스테로이드)은 면역 반응을 억제하며, 스테로이드 보존제인 아자티오프린은 치료 효과가 달성되면 이를 대체할 수 있습니다. IVIG는 효과적인 정도로 사용될 수 있습니다. 항체와 같은 혈장 단백질을 제거하고 정상 혈장으로 대체하는 혈장 교환술(또는 혈장 교환술)은 급성 중증 약화의 개선을 제공할 수 있습니다. 다시 말하지만, 혈장 교환술은 myastenia gravis와 같은 다른 관련 질환에 비해 효과가 낮으며, 추가적인 면역 억제 약물이 필요한 경우가 많습니다.[3]

다른.

또한 피리도스티그민, 3,4-디아미노피리딘(amifampridine) 및 구아니딘과 같은 세 가지 다른 치료 방식도 LEMS 증상을 개선하는 것을 목표로 합니다. 신경 근육 전달을 개선하기 위해 작동합니다.

잠정적인 증거는 최소 몇 주 동안 3,4-디아미노피리딘을 뒷받침합니다.[7] 상기 3,4-다이아미노피리딘 염기 또는 수용성 3,4-다이아미노피리딘 인산염이 사용될 수 있습니다.[8] 두 가지 3,4-디아미노피리딘 제제는 배출 후 신경 말단의 재분극을 지연시켜 더 많은 칼슘이 신경 말단에 축적되도록 합니다.[3][2]

피리도스티그민은 시냅스 틈새로 방출된 후 아세틸콜린의 분해를 감소시켜 근육 수축을 개선합니다. 오래된 약제인 구아니딘은 많은 부작용을 일으키므로 추천하지 않습니다.[2] 3,4-아미노피리딘과 관련된 약제인 4-아미노피리딘은 3,4-DAP보다 더 많은 부작용을 일으키므로 추천하지 않습니다.

FDA는 2018년 11월 28일 이전에 LEMS를 가진 성인에 대한 사용 승인과 더불어 6세 이상의 LEMS를 가진 어린이에 대한 아미팜프리딘의 사용을 승인했습니다.[9]

역사

런던 세인트토머스 병원의 앤더슨과 동료들은 1953년에 LEMS의 임상적 발견 가능성이 있는 사례를 처음으로 언급했지만 [10]에드워드 H. 램버트, 리 이튼, E.D. 메이요 클리닉의 루크는 1956년에 이 질병의 임상 및 전기 생리학적 발견을 실질적으로 기술한 최초의 의사였습니다.[11][12] 1972년 LEMS가 다른 자가면역질환과 군집을 이루면서 자가면역에 의한 것이라는 가설이 세워졌습니다.[13] 1980년대 연구에서는 자가면역성을 확인했고,[5] 1990년대 연구에서는 P/Q형 전압 게이트 칼슘 채널에 대한 항체와의 연관성을 입증했습니다.[3][14]

참고문헌

  1. ^ a b Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ (December 2011). "Lambert–Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies". Lancet Neurol. 10 (12): 1098–107. doi:10.1016/S1474-4422(11)70245-9. PMID 22094130. S2CID 27421424.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m Verschuuren JJ, Wirtz PW, Titulaer MJ, Willems LN, van Gerven J (July 2006). "Available treatment options for the management of Lambert–Eaton myasthenic syndrome". Expert Opin. Pharmacother. 7 (10): 1323–36. doi:10.1517/14656566.7.10.1323. PMID 16805718. S2CID 31331519.
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w Mareska M, Gutmann L (June 2004). "Lambert–Eaton myasthenic syndrome". Semin. Neurol. 24 (2): 149–53. doi:10.1055/s-2004-830900. PMID 15257511. S2CID 19329757.
  4. ^ a b c d Rees JH (June 2004). "Paraneoplastic syndromes: when to suspect, how to confirm, and how to manage". J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 75 (Suppl 2): ii43–50. doi:10.1136/jnnp.2004.040378. PMC 1765657. PMID 15146039.
  5. ^ a b c d e f g h i Takamori M (September 2008). "Lambert–Eaton myasthenic syndrome: search for alternative autoimmune targets and possible compensatory mechanisms based on presynaptic calcium homeostasis". J. Neuroimmunol. 201–202: 145–52. doi:10.1016/j.jneuroim.2008.04.040. PMID 18653248. S2CID 23814568.
  6. ^ Ropper AH, Brown RH (2005). "53. Myasthenia Gravis and Related Disorders of the Neuromuscular Junction". In Ropper AH, Brown RH (eds.). Adams and Victor's Principles of Neurology (8th ed.). New York: McGraw-Hill Professional. p. 1261. ISBN 0-07-141620-X.
  7. ^ a b Keogh, M; Sedehizadeh, S; Maddison, P (16 February 2011). "Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011 (2): CD003279. doi:10.1002/14651858.CD003279.pub3. PMC 7003613. PMID 21328260.
  8. ^ Lindquist, S; Stangel, M; Ullah, I (2011). "Update on treatment options for Lambert-Eaton myasthenic syndrome: focus on use of amifampridine". Neuropsychiatric Disease and Treatment. 7: 341–9. doi:10.2147/NDT.S10464. PMC 3148925. PMID 21822385.
  9. ^ "Firdapse (amifampridine phosphate) FDA Approval History". Drugs.com. Retrieved February 5, 2019.
  10. ^ Anderson HJ, Churchill-Davidson HC, Richardson AT (December 1953). "Bronchial neoplasm with myasthenia; prolonged apnoea after administration of succinylcholine". Lancet. 265 (6799): 1291–3. doi:10.1016/S0140-6736(53)91358-0. PMID 13110148.
  11. ^ 램버트-이튼-루크 증후군의 이름은?
  12. ^ Lambert EH, Eaton LM, Rooke ED (1956). "Defect of neuromuscular conduction associated with malignant neoplasms". Am. J. Physiol. 187: 612–613.
  13. ^ Gutmann L, Crosby TW, Takamori M, Martin JD (September 1972). "The Eaton–Lambert syndrome and autoimmune disorders". Am. J. Med. 53 (3): 354–6. doi:10.1016/0002-9343(72)90179-9. PMID 4115499.
  14. ^ Motomura M, Hamasaki S, Nakane S, Fukuda T, Nakao YK (August 2000). "Apheresis treatment in Lambert–Eaton myasthenic syndrome". Ther. Apher. 4 (4): 287–90. doi:10.1046/j.1526-0968.2000.004004287.x. PMID 10975475.

외부 링크