인슐린

Insulin
이 기사는 자연적으로 발생하는 단백질에 관한 것입니다.당뇨병 치료에 인슐린을 사용하려면 인슐린(의약품)을 참조하십시오.
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INS
사용가능 구조물
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭INS, IDDM, IDDM1, IDDM2, ILPR, IRDN, MODY10, 인슐린, PNDM4
외부 IDOMIM : 176730 MGI : 96573 호몰로진 : 173 유전자카드 : INS
오솔로지스
종.인간을마우스
엔트레즈

3630

16334

앙상블

ENSG00000254647

ENSMUSG000000215

유니프로트

P01308

P01326

RefSeq(mRNA)

NM_000207
NM_001185097
NM_001185098
NM_001291897

NM_001185083
NM_001185084
NM_008387

RefSeq (단백질)

NP_001172012
NP_001172013
NP_032413

위치(UCSC)Chr 11: 2.16 – 2.16 MbChr 7: 142.23 – 142.3 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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인슐린은 이황화교에 의해 가교된 두 개의 사슬을 포함하는 펩타이드 호르몬입니다.

인슐린(/ˈɪn.sj ʊ.l ɪn/, 라틴어 insula, '섬')은 인슐린(INS) 유전자에 의해 인간에서 암호화된 췌장 섬의 베타 세포에 의해 생성되는 펩타이드 호르몬입니다.그것은 몸의 주요한 아나볼릭 호르몬으로 여겨집니다.[7]그것은 혈액으로부터 간, 지방 그리고 골격근 세포로의 포도당 흡수를 촉진함으로써 탄수화물, 지방 그리고 단백질의 대사를 조절합니다.[8]이러한 조직에서 흡수된 포도당은 글리코젠을 통해 글리코젠으로 전환되거나 지방생성을 통해 지방(트리글리세리드)으로 전환되거나 간의 경우 둘 다로 전환됩니다.[8]간에 의한 포도당 생산과 분비는 혈중의 높은 농도의 인슐린에 의해 강하게 억제됩니다.[9]순환 인슐린은 또한 다양한 조직에서 단백질 합성에 영향을 미칩니다.따라서 그것은 혈액 속의 작은 분자가 세포 내부의 큰 분자로 전환되는 것을 촉진하는 아나볼릭 호르몬입니다.혈중 낮은 인슐린 수치는 특히 예비 체지방의 광범위한 이화작용을 촉진함으로써 반대의 효과를 가져옵니다.

베타세포는 혈당 수치에 민감해 높은 포도당에 반응해 인슐린을 혈중으로 분비하고, 포도당 수치가 낮으면 인슐린 분비를 억제합니다.[10]인슐린 생산은 또한 포도당에 의해 조절됩니다: 높은 포도당은 인슐린 생산을 촉진하는 반면 낮은 포도당 수준은 낮은 생산량으로 이어집니다.[11]인슐린은 세포 내 포도당 흡수와 신진대사를 강화시켜 혈당 수치를 낮춰줍니다.그들의 이웃한 알파 세포는 베타 세포로부터 신호를 얻음으로써 반대의 방식으로 글루카곤을 혈액에 분비합니다:[10] 혈당이 낮을 때는 분비가 증가하고 포도당 농도가 높을 때는 분비가 감소합니다.글루카곤은 간에서 글리코겐 분해와 포도당신생합성을 자극함으로써 혈당 수치를 증가시킵니다.[8][10]포도당 항상성의 주요한 메커니즘은 혈당 농도에 따라 인슐린과 글루카곤이 혈액 내로 분비되는 것입니다.[10]

인슐린 활동의 감소 또는 부재는 높은 혈당 수치(고혈당증)인 당뇨병을 초래합니다.그 병에는 두 가지 종류가 있습니다.제1형 당뇨병에서는 자가면역반응에 의해 베타세포가 파괴되어 인슐린이 더 이상 합성되거나 혈액으로 분비될 수 없게 됩니다.[12]제2형 당뇨병에서 베타세포의 파괴는 제1형보다 덜 두드러지고, 자가면역에 의한 것은 아닙니다.대신 췌장의 섬에는 아밀로이드가 축적되어 있어 해부학과 생리학에 지장을 줄 가능성이 높습니다.[10]제2형 당뇨병의 발병 기전은 잘 알려져 있지 않지만 섬 베타 세포의 감소된 개체 수, 생존하는 섬 베타 세포의 분비 기능 감소, 말초 조직의 인슐린 저항성이 관련된 것으로 알려져 있습니다.[7]제2형 당뇨병은 혈당 농도에 영향을 받지 않고 반응하지 않는 글루카곤 분비가 증가하는 것이 특징입니다.그러나 인슐린은 여전히 혈당에 반응하여 혈액 속으로 분비됩니다.[10]결과적으로 포도당이 혈액에 축적됩니다.

인간 인슐린 단백질은 51개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 5808 Da의 분자량을 가지고 있습니다.이것은 이황화 결합으로 함께 연결된 A-체인과 B-체인의 이종이중체입니다.인슐린의 구조는 동물 종에 따라 조금씩 다릅니다.인간이 아닌 동물 공급원의 인슐린은 이러한 변화 때문에 인간 인슐린과 (탄수화물 대사 효과에서) 다소 효과가 다릅니다.돼지 인슐린은 특히 인간 버전에 가까우며, 재조합 DNA 기술에 의해 인간 인슐린이 대량으로 생산되기 전에 제1형 당뇨병 환자를 치료하는 데 널리 사용되었습니다.[13][14][15][16]

인슐린은 최초로 발견된 펩타이드 호르몬입니다.[17]1921년 토론토 대학의 존 맥클로드의 실험실에서 근무하는 프레드릭 밴팅과 찰스 베스트는 개의 췌장에서 인슐린을 최초로 분리했습니다.프레데릭 생어는 1951년 아미노산 구조의 서열을 분석했는데, 이것은 인슐린이 완전히 서열화된 최초의 단백질이 되었습니다.[18]고체 상태에서 인슐린의 결정 구조는 1969년 도로시 호지킨에 의해 결정되었습니다.인슐린은 DNA 재조합 기술에 의해 화학적으로 합성되고 생산되는 최초의 단백질이기도 합니다.[19]WHO 필수 의약품 모델 리스트에 등재되어 있으며, 이는 기본적인 건강 시스템에 필요한 가장 중요한 의약품입니다.[20]

진화 및 종분포

인슐린은 10억년 전에 생겨났을지도 모릅니다.[21]인슐린의 분자적 기원은 적어도 가장 단순한 단세포 진핵생물만큼 거슬러 올라갑니다.[22]동물 이외에도, 인슐린 유사 단백질은 곰팡이와 원생동물에도 존재하는 것으로 알려져 있습니다.[21]

인슐린은 대부분의 척추동물에서 췌도의 베타세포에 의해 생성되고 일부 원격지 어류에서는 브록만 몸에 의해 생성됩니다.[23]원추 달팽이: 작은 물고기를 사냥하는 독이 있는 바다 달팽이인 원추류와 원추류는 독 칵테일에 변형된 형태의 인슐린을 사용합니다.달팽이의 고유 인슐린보다 물고기의 구조에 더 가까운 인슐린 독소는 먹이 물고기의 혈당 수치를 낮춤으로써 그 속도를 늦춥니다.[24][25]

생산.

고혈당에 대한 인슐린 조절 다이어그램

인슐린은 포유류의 경우 췌장 섬의 베타 세포에서만, 일부 물고기의 경우에는 브록만 몸에서 독점적으로 생산됩니다.인간 인슐린은 11번 염색체에 위치한 INS 유전자로부터 생산됩니다.[26]설치류는 두 가지 기능적인 인슐린 유전자를 가지고 있는데, 하나는 대부분의 포유류 유전자의 상동체(Ins2)이고, 다른 하나는 프로모터 서열을 포함하지만 인트론(Intron)이 누락된 리트로포즈된 복사본입니다.[27]인슐린 유전자의 전사는 혈당 상승에 반응하여 증가합니다.[28]이것은 주로 유전자의 전사 시작 부위 이전에 ~400개의 염기쌍에서 인핸서 서열을 결합하는 전사 인자에 의해 제어됩니다.[26][28]

인슐린 분비에 영향을 미치는 주요 전사인자는 PDX1, NeuroD1, MafA 등입니다.[29][30][31][32]

PDX1(췌장 및 십이지장 호메오박스 단백질 1)은 저-포도당 상태에서 HDAC1 및 2와의 상호작용에 의해 핵 주변에 위치하고,[33] 이는 인슐린 분비의 감소를 초래합니다.[34]혈당치의 증가는 PDX1의 인산화를 야기하며, 이는 PDX1이 핵 전위를 겪도록 하고 인슐린 촉진제 내에서 A3 요소를 결합시킵니다.[35]위치 이동 시, 그것은 협력 활성제 HAT p300 및 SETD7과 상호작용합니다. PDX1은 메틸화뿐만 아니라 아세틸화 및 탈아세틸화를 통해 히스톤 변형에 영향을 미칩니다.글루카곤을 억제한다고도 합니다.[36]

β2라고도 알려진 NeuroD1은 췌장 β 세포에서 외세포증에 관여하는 유전자의 발현을 직접적으로 유도함으로써 인슐린 외세포증을 조절합니다.[37]이것은 세포질에 국소적이지만, 높은 포도당에 반응하여 OGT에 의해 글리코실화되고/또는 ERK에 의해 인산화되어 핵으로의 전위를 유발합니다.핵 β2는 E47과 이종이중화되어 인슐린 프로모터의 E1 원소에 결합하고 β2를 아세틸화하는 co-activator p300을 모집합니다.인슐린 유전자의 활성화는 물론 다른 전사 인자와도 상호작용할 수 있습니다.[37]

MafA는 낮은 혈당 수치에서 프로테아좀에 의해 분해됩니다.포도당의 양이 증가하면 알려지지 않은 단백질이 글리코실화됩니다.이 단백질은 알려지지 않은 방식으로 MafA의 전사 인자로 작용하고 MafA는 세포 밖으로 운반됩니다.그리고 나서 MafA는 인슐린 촉진제의 C1 요소를 결합하는 핵으로 다시 옮겨집니다.[38][39]

이러한 전사적 요인은 시너지 효과를 발휘하며 복잡한 배열로 작용합니다.혈당이 높아지면 얼마 후 이 단백질들의 결합력이 파괴되고, 따라서 인슐린 분비량이 줄어들어 당뇨병을 유발할 수 있습니다.결합 활동의 감소는 글루코스 유도 산화 스트레스에 의해 매개될 수 있고 항산화제는 글루코스 독성 췌장 β 세포에서 인슐린 분비의 감소를 방지한다고 합니다.스트레스 신호 분자와 활성 산소종은 전사 인자와 전사 인자 자체에 결합하는 보조 인자를 방해함으로써 인슐린 유전자를 억제합니다.[40]

인간 인슐린 유전자의 프로모터 영역의 여러 조절 서열은 전사 인자에 결합합니다.일반적으로, A-박스는 Pdx1 인자에 결합하고, E-박스는 NeuroD에 결합하고, C-박스는 MafA에 결합하고, cAMP 반응 요소는 CREB에 결합합니다.전사를 억제하는 소음기도 있습니다.

합성

인슐린은 생산 경로를 따라 광범위한 번역 후 변형을 겪습니다.생산과 분비는 대부분 독립적입니다. 준비된 인슐린은 분비를 기다리며 저장됩니다.C-펩타이드와 성숙 인슐린 모두 생물학적으로 활성화되어 있습니다.이 이미지의 세포 성분과 단백질은 확대되지 않습니다.

인슐린은 "프레프로인슐린"이라고 불리는 110개의 아미노산 길이의 단백질인 비활성 전구체 분자로 합성됩니다.프리프로인슐린은 거친 소포체(RER)로 직접 번역되며, 신호 펩타이드는 신호 펩티다아제에 의해 제거되어 "프로인슐린"을 형성합니다.[26]프로인슐린이 접힐 때, "A-chain"과 "B-chain"이라고 불리는 단백질의 양쪽 끝은 세 개의 이황화 결합과 함께 융합됩니다.[26]접힌 프로인슐린은 골지 장치를 통과하여 특수 분비 소포로 포장됩니다.[26]과립에서 프로인슐린은 프로단백질 변환효소 1/3과 프로단백질 변환효소 2에 의해 분해되어 "C-펩타이드"라고 불리는 단백질의 중간 부분을 제거합니다.[26]마지막으로, 카복시펩타이드 E는 단백질 말단에서 두 쌍의 아미노산을 제거하여 인슐린 A- 및 B- 사슬인 활성 인슐린을 생성하고, 현재 두 개의 이황화 결합으로 연결됩니다.[26]

이렇게 만들어진 성숙한 인슐린은 대사 신호(류신, 아르기닌, 포도당, 만노스와 같은)와 질 신경 자극이 세포에서 순환으로 엑소사이팅되기를 기다리는 성숙한 과립 안에 포장됩니다.[41]

인슐린과 그와 관련된 단백질은 뇌 내부에서 생성되는 것으로 밝혀졌고, 이러한 단백질의 감소된 수준은 알츠하이머 병과 관련이 있습니다.[42][43][44]

인슐린 분비는 베타-2 수용체 자극에 의해서도 촉진되고 알파-1 수용체 자극에 의해서도 억제됩니다.게다가 코티졸, 글루카곤 그리고 성장호르몬은 스트레스를 받는 동안 인슐린의 작용을 길항시킵니다.인슐린은 또한 지방 조직에서 호르몬에 민감한 리파아제에 의해 지방산의 방출을 억제합니다.[8]

구조.

참고 항목:인슐린/IGF/릴랙신 패밀리 및 인슐린 및 그 유사 구조
인슐린의 구조.왼쪽은 생물학적으로 활성인 것으로 추정되는 인슐린 단량체의 공간 채우기 모델입니다.탄소는 녹색, 수소는 흰색, 산소는 빨간색, 질소는 파란색입니다.오른쪽에는 보관된 형태로 추정되는 인슐린 헥사머의 리본 다이어그램이 있습니다.단량체 단위는 파란색으로 A 사슬, 시안으로 B 사슬이 강조 표시됩니다.노란색은 이황화 결합을 의미하고, 마젠타 구체는 아연 이온입니다.

호르몬이 일반적으로 작은 화학 분자일 것이라는 초기의 믿음과는 달리, 그것의 구조로 알려진 최초의 펩티드 호르몬으로서, 인슐린은 꽤 큰 것으로 발견되었습니다.[17]인간 인슐린의 단일 단백질(단분자)은 51개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 5808 Da의 분자량을 가지고 있습니다.인간 인슐린의 분자식은 CHNOS입니다25738365776.[45]그것은 A-체인과 B-체인이라는 이름의 두 개의 펩티드 체인(이량체)의 조합이며, 이들은 두 개의 이황화 결합에 의해 함께 연결됩니다.A 사슬은 21개의 아미노산으로 구성되어 있고, B 사슬은 30개의 잔기로 구성되어 있습니다.연결(사슬 간) 이황화 결합은 위치 A7-B7 및 A20-B19 사이의 시스테인 잔기에서 형성됩니다.위치 A6 및 A11의 시스테인 잔기 사이의 A-체인 내에 추가적인 (기계 내) 이황화 결합이 있습니다.A-체인은 역병렬인 A1-A8 및 A12-A19에서 두 개의 α-헬릭스 영역을 나타내는 반면, B-체인은 양쪽에서 이황화 결합에 의해 측면에 있는 중심 α-헬릭스(잔기 B9-B19를 덮는 것)와 두 개의 β-시트(B7-B10 및 B20-B23을 덮는 것)[17][46]를 가지고 있습니다.

인슐린의 아미노산 서열은 강하게 보존되고 종에 따라 약간의 차이만 있을 뿐입니다.소의 인슐린은 아미노산 잔기가 3개, 돼지의 인슐린은 1개로 사람과 다릅니다.심지어 어떤 물고기 종에서 나오는 인슐린도 인간에게 임상적으로 효과적일 수 있을 정도로 인간과 비슷합니다.일부 무척추동물의 인슐린은 인간의 인슐린과 서열이 상당히 유사하며 생리적인 영향도 유사합니다.다양한 종들의 인슐린 서열에서 볼 수 있는 강력한 상동성은 그것이 동물 진화 역사의 많은 부분에 걸쳐 보존되어 왔음을 암시합니다.그러나 프로인슐린의 C-펩티드는 종에 따라 훨씬 더 차이가 납니다; 그것은 또한 호르몬이지만, 부차적인 것입니다.[46]

인슐린은 헥사머(인슐린 6분자 단위)로 체내에 생성되어 저장되며, 활성 형태는 단량체입니다.헥사머의 크기는 약 36000 Da 입니다.6개의 분자는 3개의 이량체 단위로 연결되어 대칭적인 분자를 형성합니다.중요한 특징은 B10 위치에서 3개의 물 분자와 3개의 히스티딘 잔기로 둘러싸인 대칭축에 아연 원자(Zn2+)가 존재한다는 것입니다.[17][46]

헥사머는 장기간 안정성을 가진 비활성 형태이며, 이는 반응성이 높은 인슐린을 보호하면서도 쉽게 사용할 수 있도록 하는 방법입니다.헥사머-단분자 전환은 주사를 위한 인슐린 제제의 중심적인 측면 중 하나입니다.헥사머는 실제적인 이유로 바람직한 모노머보다 훨씬 더 안정적입니다. 그러나, 모노머는 확산 속도가 입자 크기와 반비례하기 때문에 훨씬 더 빠른 반응을 보이는 약물입니다.빠른 반응을 보이는 약은 인슐린 주사가 식사 시간보다 몇 시간 앞서야 한다는 것을 의미하며, 이것은 다시 당뇨병이 있는 사람들에게 그들의 일상 생활에 더 많은 유연성을 줍니다.[47]인슐린은 섬유질이 서로 교차하는 베타시트를 형성하고 응집시킬 수 있습니다.이것은 주사 아밀로이드증을 유발할 수 있고, 인슐린의 장기간 저장을 방해합니다.[48]

기능.

분비물

참고 항목:혈당조절

랑게르한스 섬의 베타 세포는 인슐린을 두 단계로 방출합니다.1상 방출은 혈당 수치 증가에 따라 빠르게 촉진되며 약 10분간 지속됩니다.두 번째 단계는 설탕과는 독립적으로 작동하는 새로 형성된 소포의 지속적이고 느린 방출이며, 2~3시간 내에 정점을 찍습니다.인슐린 방출의 두 단계는 인슐린 과립이 다양한 개체 또는 "풀"에 존재함을 시사합니다.인슐린 엑소사이토시스의 첫 번째 단계 동안, 엑소사이토시스에 걸리기 쉬운 과립들의 대부분은 칼슘 내재화 후에 방출됩니다.이 풀을 RRP(Releaseable Pool)라고 합니다.RRP 과립은 전체 인슐린 함유 과립 인구의 0.3-0.7%를 나타내며, 혈장 막에 바로 인접하여 발견됩니다.외세포증의 두 번째 단계 동안, 인슐린 과립은 혈장 막으로의 과립 이동과 그것들의 방출을 겪기 위한 이전의 준비를 필요로 합니다.[49]따라서 인슐린 방출의 두 번째 단계는 과립이 방출 준비를 하는 속도에 따라 결정됩니다.이 풀을 RP(Reserve Pool)라고 합니다.RP는 RRP보다 느리게 방출됩니다(RRP: 18 과립/분; RP: 6 과립/분).[50]감소된 1상 인슐린 방출은 제2형 당뇨병의 발병을 예측하는 가장 초기의 검출 가능한 베타 세포 결함일 수 있습니다.[51]1상 방출과 인슐린 감수성은 당뇨병의 독립적인 예측 변수입니다.[52]

첫 번째 단계 릴리스에 대한 설명은 다음과 같습니다.

  • 포도당은 포도당 수송체인 GLUT 2를 통해 β-세포로 들어갑니다. 낮은 혈당 수치에서는 포도당이 거의 β-세포로 들어가고, 높은 혈당 농도에서는 많은 양의 포도당이 이러한 세포로 들어갑니다.[53]
  • β-세포로 들어온 포도당은 글루코키네이스(헥소키네이스 IV)에 의해 포도당 6-인산(G-6-P)으로 인산화되는데, 글루코키네이스는 다른 조직의 헥소키네이스 I-III)이 이 생성물에 영향을 받는 방식으로 G-6-P에 의해 저해되지 않습니다.이는 세포 내 G-6-P 농도가 혈당 농도에 비례하여 유지된다는 것을 의미합니다.[10][53]
  • 포도당 6-인산은 해당과정으로 들어가고, 피루브산 탈수소효소 반응을 통해 아세틸 CoA(크렙스 사이클 기질)의 산화에 의해 다수의 고에너지 ATP 분자가 생성되는 크렙스 사이클로 들어가 ATP의 상승을 유도합니다.셀 내의 ADP 비율.[54]
  • 세포내 ATP의 증가:ADP 비율은 ATP에 민감한 SUR1/Kir6.2 칼륨 채널을 폐쇄합니다(술포닐우레아 수용체 참조).이것은 확산을 촉진하여+ 칼륨 이온(K)이 세포 내 칼륨 이온의 축적을 야기함으로써 세포 밖으로 나가는 것을 막습니다.결과적으로, 세포 내부는 외부에 대해 덜 부정적이 되어 세포 표면 막의 탈분극으로 이어집니다.
  • 탈분극 시 전압 개폐 칼슘 이온(Ca2+) 채널이 열려 칼슘 이온이 확산 촉진에 의해 세포 내로 이동할 수 있습니다.
  • 세포질 칼슘 이온 농도는 또한 라이언오딘 수용체의 활성화를 통해 세포 내 저장소로부터의 칼슘 방출에 의해 증가될 수 있습니다.[55]
  • 또한, 베타 세포의 세포질 내 칼슘 이온 농도는 세포 외 리간드(호르몬 또는 신경 전달 물질)와 G 단백질-결합된 막 수용체의 결합으로부터 기인하는 포스포리파아제 C의 활성화를 통해 증가될 수 있습니다.포스포리파아제 C는 막의 인지질인 포스파티딜이노시톨 4,5-이중인산을 이노시톨 1,4,5-트리스포스페이트와 디아실글리세롤로 분해합니다.이노시톨 1,4,5-트리스포스페이트(IP3)는 소포체(ER)의 플라즈마 막에서 수용체 단백질에 결합합니다.이를 통해 IP3 게이트 채널을 통해 ER에서 Ca2+ 이온을 방출할 수 있으며, 이는 높은 혈당 농도의 영향과 무관하게 칼슘 이온의 세포질 농도를 증가시킵니다.췌장섬의 부교감 자극은 혈액으로 인슐린 분비를 증가시키기 위해 이 경로를 통해 작용합니다.[56]
  • 세포의 세포질에 있는 칼슘 이온의 양이 상당히 증가함에 따라 이전에 합성된 인슐린의 혈액으로 방출되고, 인슐린은 세포 내 분비 소포에 저장됩니다.

이것이 인슐린 방출의 주요한 메커니즘입니다.인슐린 분비를 촉진하는 것으로 알려진 다른 물질은 아미노산인 아르기닌과 류신, 아세틸콜린의 부교감성 방출(포스포리파아제 C 경로를 통해 작용), 술포닐우레아, 콜레시스토키닌(CCK, 또한 포스포리파아제 C를 통해), 그리고 [57]위장에서 유래된 인크레틴을 포함합니다.글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 및 글루코스 의존 인슐린 비등방성 펩티드(GIP) 등.

인슐린의 방출은 스트레스를 받는 동안 혈당 수치를 높이는 노르에피네프린(노르아드레날린)에 의해 강하게 억제됩니다.교감 신경계에 의한 카테콜아민의 방출은 베타 세포에 의한 인슐린 방출에 상반된 영향을 미치는 것으로 보이는데, 이는 인슐린 방출이 α-아드레날린2 수용체에[58] 의해 억제되고 β-아드레날린2 수용체에 의해 자극되기 때문입니다.[59]교감 신경으로부터의 노르에피네프린과 부신으로부터의 에피네프린이 인슐린 방출에 미치는 순 효과는 α-아드레날린 수용체의 우세로 인한 억제입니다.[60]

포도당 수치가 일반적인 생리학적 수치로 내려오면, β-세포로부터 인슐린 분비가 느려지거나 중단됩니다.혈당 수치가 이보다 더 낮으면, 특히 위험할 정도로 낮은 수치로 떨어지면, 고혈당 호르몬(가장 눈에 띄는 것은 랑게르한스 알파 세포의 섬에서 글루카곤)의 방출은 글리코겐 저장소가 고갈되면 포도당신생합성에 의해 보충되는 간 글리코겐 저장소로부터 포도당을 혈액으로 방출하도록 강제합니다.혈당을 증가시킴으로써 고혈당 호르몬은 생명을 위협하는 저혈당을 예방하거나 교정합니다.

첫 번째 단계 인슐린 방출 장애의 증거는 포도당 내성 시험에서 볼 수 있으며, 포도당 부하(포도당 75 또는 100 g)를 섭취한 후 30분에 상당히 높은 혈당 수치를 나타냈고, 그 후 100분 동안 천천히 떨어짐으로써 입증되었습니다.시험 시작 후 2시간 후에도 120 mg/100 mL 이상을 유지합니다.정상인의 경우 혈당 수치는 검사가 끝날 때까지 보정됩니다(심지어 약간 과하게 보정될 수도 있습니다).인슐린 스파이크는 혈당 상승에 대한 '첫 번째 반응'입니다. 이 반응은 이전에는 항상 식품 유형에만 한정된 것으로 간주되었지만 개별적이고 용량에 따라 다릅니다.

진동

주요 기사:인슐린 진동
췌장으로부터의 인슐린 분비는 3-6분의 주기로 진동합니다.[61]

소화 중에도, 일반적으로 식후 1~2시간 후에 췌장으로부터의 인슐린 방출은 연속적이지 않고, 3~6분의 주기로 진동하여 약 800 pmol/l 이상의 혈중 인슐린 농도를 생성하는 것에서 100 pmol/L 미만으로 변화합니다(쥐의 경우).[61]이것은 표적 세포에서 인슐린 수용체의 하향 조절을 방지하고, 혈액으로부터 인슐린을 추출하는데 있어서 간을 돕는 것으로 생각됩니다.[61]이 진동은 인슐린 자극 약물을 투여할 때 고려해야 할 중요한 것인데, 인슐린 방출의 진동 혈중 농도이기 때문입니다. 이는 이상적으로 일정한 고농도가 아니라 달성되어야 합니다.[61]이는 인슐린을 문맥으로 리드미컬하게 전달하거나, 가벼운 활성화된 전달 또는 간으로의 섬세포 이식에 의해 달성될 수 있습니다.[61][62][63]

혈중 인슐린 농도

자세한 정보:인슐린 지수
이상화된 도표는 세 끼를 포함하는 하루 동안 인간의 혈당(빨간색)과 당 저하 호르몬 인슐린(파란색)의 변동을 보여줍니다.게다가, 설탕이 풍부한 식사와 전분이 풍부한 식사의 효과가 강조됩니다.

혈중 인슐린 수준은 µIU/mL와 같은 국제 단위 또는 pmol/L과 같은 몰 농도로 측정할 수 있으며, 여기서 1 µIU/mL는 6.945pmol/L입니다.식사 사이의 일반적인 혈중 농도는 8–11μIU/mL (57–79 pmol/L)입니다.[65]

신호전달

인슐린의 영향은 세포막에 존재하는 수용체인 인슐린 수용체(IR)와의 결합에 의해 시작됩니다.수용체 분자는 α- 및 β 소단위체를 포함합니다.두 분자가 결합되어 호모디머라고 알려진 것을 형성합니다.인슐린은 세포의 세포외 측면을 향하는 동종이량체의 α-소단위체에 결합합니다.β 소단위체는 인슐린 결합에 의해 유발되는 티로신 키나아제 효소 활성을 가지고 있습니다.이 활동은 β 소단위체의 자가인산화를 유발하고, 그 후 인슐린 수용체 기질(IRS)로 알려진 세포 내부의 단백질의 인산화를 유발합니다.IRS의 인산화는 인슐린의 세포 내 효과를 매개하는 전사 인자뿐만 아니라 다른 키나아제의 활성화로 이어지는 신호 전달 캐스케이드를 활성화시킵니다.[66]

GLUT4 포도당 수송체의 근육 및 지방 세포의 세포막으로의 삽입, 간 및 근육 조직에서의 글리코겐의 합성, 및 간, 지방 및 젖샘 조직에서의 중성지방으로의 포도당 전환을 유도하는 캐스케이드, IRS-1에 의한 활성화,포스포이노시톨 3 키나아제(PI3K)의.이 효소는 포스파티딜이노시톨 4,5-이중인산(PIP2)이라는 이름으로 세포막의 인지질을 포스파티딜이노시톨 3,4,5-삼중인산(PIP3)으로 전환시켜 단백질 키나아제 B(PKB)를 활성화시킵니다.활성화된 PKB는 세포막과 엔도좀을 포함하는 GLUT4의 융합을 촉진하여 혈장막에서 GLUT4 전달체의 증가를 초래합니다.[67]PKB는 또한 글리코젠 합성효소 키나아제(GSK)를 인산화하여 이 효소를 비활성화시킵니다.[68]이것은 기질인 글리코겐 합성효소(GS)가 인산화될 수 없고 탈인산화된 상태로 남아있어 활성화된다는 것을 의미합니다.활성 효소인 글리코겐 합성효소(GS)는 포도당으로부터 글리코겐을 합성하는 속도 제한 단계를 촉매합니다.유사한 탈인산화는 중성지방을 생성할 수 있는 조직에서 말로닐-CoA를 통해 지방을 합성하는 해당과정의 속도를 조절하는 효소와 간에서 포도당신합성의 속도를 조절하는 효소에 영향을 미칩니다.이러한 최종 효소 탈인산화의 전체적인 효과는 이러한 반응을 수행할 수 있는 조직에서 포도당으로부터 글리코겐과 지방 합성이 자극되어 글리코겐 분해와 포도당신합성을 통한 간에 의한 포도당 생산이 억제된다는 것입니다.[69]지방 조직에 의한 중성지방이 유리지방산과 글리세롤로 분해되는 것도 억제됩니다.[69]

인슐린이 수용체에 결합함으로써 발생하는 세포내 신호가 생성된 후, 신호 전달의 종료가 필요합니다.분해에 관한 부분에서 아래에 언급된 바와 같이, 인슐린에 결합된 수용체의 세포내증 및 분해는 신호전달을 종결시키는 주요한 메커니즘입니다.[41]또한, 신호 경로는 또한 티로신 포스파타아제에 의한 다양한 신호 경로에서 티로신 잔기의 탈인산화에 의해 종료됩니다.세린/트레오닌 키나아제 또한 인슐린의 활성을 감소시키는 것으로 알려져 있습니다.

인슐린-인슐린 수용체 복합체의 구조는 X-선 결정학의 기술을 이용하여 결정되었습니다.[70]

생리학적 영향

인슐린이 포도당 섭취와 신진대사에 미치는 영향인슐린은 수용체(1)에 결합하고, 이것은 많은 단백질 활성화 연쇄(2)를 시작합니다.여기에는 Glut-4 전달체의 혈장 막으로의 이동 및 포도당(3), 글리코겐 합성(4), 해당과정(5) 및 트리글리세라이드 합성(6)이 포함됩니다.
인슐린 신호전달 경로는 인슐린이 인슐린 수용체 단백질에 결합할 때 시작됩니다.일단 형질전환 경로가 완료되면 GLUT-4 저장 소포는 세포막과 하나가 됩니다.결과적으로 GLUT-4 단백질 채널이 막 안으로 삽입되어 포도당이 세포 안으로 운반될 수 있게 됩니다.

인슐린이 전 세계적인 인체 대사 수준에 미치는 영향은 다음과 같습니다.

인슐린이 세포에 미치는 영향은 다음과 같습니다.

  • 포도당 섭취를 촉진합니다 – 인슐린은 세포가 포도당을 섭취하도록 유도함으로써 혈당 농도를 낮춥니다.이것은 인슐린이 근육과 지방 조직의 세포막에 GLUT4 전달체의 삽입을 유발하여 포도당이 세포로 들어갈 수 있기 때문에 가능합니다.[66]
  • 지방 합성 증가 – 인슐린은 지방 세포가 혈당을 흡수하도록 강요하는데, 혈당은 중성 지방으로 전환됩니다. 인슐린의 감소는 반대의 원인이 됩니다.[71]
  • 지방산의 에스테르화 증가 – 지방 조직이 지방산으로부터 중성 지방(즉, 중성 지방)을 만들도록 강제합니다. 인슐린의 감소는 그 반대의 원인이 됩니다.[71]
  • 지방 분해 감소 – 지방 세포 지질 저장소가 혈중 지방산과 글리세롤로 전환되는 것을 감소시킵니다. 인슐린의 감소는 반대의 원인이 됩니다.[71]
  • 유도 글리코겐 합성 – 포도당 수치가 높을 때 인슐린은 포도당에 인산기를 추가하는 헥소키네이스 효소의 활성화에 의해 글리코겐의 형성을 유도하여 세포 밖으로 나올 수 없는 분자를 생성합니다.동시에 인슐린은 인산기를 제거하는 포도당 6-인산효소를 억제합니다.이 두 효소는 글리코겐을 형성하는 데 핵심적인 역할을 합니다.또한 인슐린은 글리코겐 합성을 담당하는 효소인 포스포프럭토키네이스와 글리코겐 합성효소를 활성화시킵니다.[72]
  • 포도당신생합성과 글리코젠 분해의 감소 – 주로 간에서 비탄수화물 기질로부터 포도당 생산을 감소시킵니다. (간에 도달하는 대부분의 내인성 인슐린은 절대 간을 떠나지 않습니다.) 인슐린의 감소는 여러 기질로부터 간에 의한 포도당 생산을 유발합니다.[71]
  • 단백질 분해 감소 – 단백질[71] 분해 감소
  • 자가포식 감소 – 손상된 소기관의 분해 수준 감소식후 수준은 자가포식을 완전히 억제합니다.[73]
  • 아미노산 섭취의 증가 – 세포가 순환하는 아미노산을 흡수하도록 강요합니다. 인슐린의 감소는 흡수를 억제합니다.[71]
  • 동맥 근육 톤 – 동맥벽 근육을 이완시켜 혈류를 증가시키며, 특히 미세 동맥에서 인슐린의 감소는 이러한 근육들이 수축할 수 있게 함으로써 흐름을 감소시킵니다.[74]
  • 위의 두정세포에 의한 염산 분비 [citation needed]증가
  • 칼륨 섭취 증가 – 세포 내 물의 함량을 증가시키는 글리코겐(세포 내 물과 그에 수반되는 K 이온의+ 함량을 증가시키는 매우 해면적이고 습한 물질)[75]을 합성하는 세포가 세포 외 유체로부터 칼륨을 흡수하도록 강요합니다. 인슐린의 부족은 흡수를 억제합니다.인슐린의 세포 칼륨 섭취 증가는 혈장 중 칼륨 수치를 낮춥니다.이것은 골격근 세포의 표면으로 Na+/K-ATPase의+ 인슐린 유도 전위를 통해 발생할 수 있습니다.[76][77]
  • 신장 나트륨 배설량 감소.[78]
  • 간세포에서 인슐린 결합은 급성으로 단백질 포스파타제 2A(PP2A)의 활성화로 이어지는데,[citation needed] 이는 2관능 효소인 과당 비스포파타제 2(PFKB1)를 탈인산화시켜 [79]포스포프럭토키네이스 2(PFK-2) 활성 부위를 활성화시킵니다.PFK-2는 과당 2,6-이중인산의 생성을 증가시킵니다.과당 2,6-이중인산은 포도당신생합성보다 해당과정을 선호하는 PFK-1을 알로스테릭적으로 활성화시킵니다.증가된 해당과정은 지방생성으로 전환될 수 있는 분자인 말로닐-CoA의 형성을 증가시키고 지방산 대사를 위해 미토콘드리아의 막간 공간으로 지방산의 이동에 필요한 미토콘드리아 효소인 카르니틴 팔미토일트랜스퍼레이스 I(CPT1)의 알로스테릭하게 억제합니다.[80]

인슐린은 혈관 순응과 인지와 같은 다른 신체 기능에도 영향을 미칩니다.일단 인슐린이 인간의 뇌로 들어가면, 그것은 학습과 기억력을 향상시키고 특히 언어적 기억력에 도움을 줍니다.[81]비강내 인슐린 투여를 통해 뇌 인슐린 신호 전달을 향상시키는 것은 음식 섭취에 대한 급성 체온 조절 및 포도당 조절 반응을 향상시켜 중추신경 인슐린이 인체에서 다양한 항상성 또는 조절 과정의 조정에 기여함을 시사합니다.[82]인슐린은 시상하부의 고나도트로핀 방출 호르몬에도 자극 효과가 있어 생식력을 선호합니다.[83]

퇴화

일단 인슐린 분자가 수용체에 도킹하고 그 작용에 영향을 미치면, 그것은 세포외 환경으로 다시 방출되거나 세포에 의해 분해될 수 있습니다.인슐린 제거를 위한 두가지 주요 부위는 간과 신장입니다.[84]이것은 A 사슬과 B 사슬 사이의 이황화 결합을 깨는 단백질-이황화 환원효소([85]글루타티온)에 의해 분해됩니다.첫 번째 통과 통과 동안 간은 대부분의 인슐린을 제거하는 반면 신장은 전신 순환에서 대부분의 인슐린을 제거합니다.분해는 일반적으로 인슐린-수용체 복합체의 세포내 분해를 수반하며, 그 후 인슐린 분해 효소의 작용이 뒤따릅니다.베타 세포에 의해 내생적으로 생성된 인슐린 분자는 순환으로 처음 방출된 후 약 1시간 이내에 분해되는 것으로 추정됩니다([86][87]인슐린 반감기 ~ 4-6분).

엔도칸나비노이드 대사 조절제

인슐린은 엔도칸나비노이드(EC) 대사의 주요 조절자이며 인슐린 치료는 EC 대사의 효소에서 인슐린 민감성 발현 변화에 해당하는 세포 내 EC, 2-아라키도닐글리세롤(2-AG) 및 아난다마이드(AEA)를 감소시키는 것으로 나타났습니다.인슐린 저항성 지방 세포에서, 인슐린 유도 효소 발현 패턴은 상승된 EC 합성 및 감소된 EC 분해와 일치하는 방식으로 교란됩니다.연구 결과에 따르면 인슐린 저항성 지방 세포가 EC 대사를 조절하지 못하고 인슐린 자극에 반응하여 세포 내 EC 수치를 감소시켜 비만한 인슐린 저항성 개인이 증가된 EC 농도를 나타냄을 시사합니다.[88][89]이러한 잘못된 조절은 복부 지방 조직으로부터 과도한 내장 지방 축적과 감소된 아디포넥틴 방출, 그리고 더 나아가 비만과 제2형 당뇨병과 관련된 여러 심혈관계 위험인자의 발병에 기여합니다.[90]

저혈당증

주요 기사:저혈당증

저혈당이라고도 알려진 저혈당은 혈당이 정상 수치 이하로 떨어지는 것을 말합니다.[91]이로 인해 어설프거나, 말이 잘 안 통하거나, 혼란, 의식 상실, 발작, 사망 등 다양한 증상이 나타날 수 있습니다.[91]배고픔, 땀, 떨림 그리고 쇠약감 또한 있을 수 있습니다.[91]증상은 일반적으로 빠르게 나타납니다.[91]

저혈당의 가장 흔한 원인은 인슐린과 술포닐우레아와 같은 당뇨병 치료에 사용되는 약입니다.[92][93]평소보다 적게 먹거나 평소보다 운동을 많이 하거나 술을 마신 당뇨병 환자에게서 위험이 더 큽니다.[91]저혈당의 다른 원인으로는 신부전, 특정 종양, 예를 들어 인슐린종, 간질환, 갑상선 기능 저하증, 기아, 선천적인 대사 오류, 심각한 감염, 반응성 저혈당, 그리고 알코올을 포함한 많은 약물이 있습니다.[91][93]몇 시간 동안 먹지 않은 건강한 아기들에게는 저혈당이 생길 수도 있습니다.[94]

질병과 증후군

인슐린 장애가 병리학적으로 나타나는 몇 가지 조건이 있습니다.

  • 당뇨병 – 고혈당을 특징으로 하는 모든 상태를 지칭하는 일반적인 용어.다음 유형일 수 있습니다.[95]
    • 제1형 – 췌장에서 인슐린을 생성하는 β-세포의 자가면역 매개 파괴, 절대적인 인슐린 결핍을 초래함
    • 유형 2 – 완전히 이해되지 않은 이유로 인해 β-세포 또는 인슐린 저항성에 의한 부적절한 인슐린 생성 또는 둘 다.
      • 다이어트, 좌식생활, 비만, 나이, 대사증후군과 상관관계가 있습니다.쥐와 원숭이를 포함한 여러 모델 생물체에서 인과성이 입증되었습니다. 중요한 것은 비만이 아닌 사람들은 식이요법, 좌식 생활 방식 및 알려지지 않은 위험 요인으로 인해 제2형 당뇨병에 걸렸지만, 인과 관계가 아닐 수도 있다는 것에 유의하는 것이 중요합니다.
      • 특정한 환경조건에서 제2형 당뇨병이 발병하는 유전적 민감성이 있을 가능성이 있습니다.
    • 기타 유형의 내당능 장애(당뇨병 참조)
  • 인슐린종 – 과도한 인슐린 또는 반응성 저혈당을 생성하는 베타세포의 종양.[96]
  • 대사증후군 – 제럴드 리븐이 처음에 X 증후군이라고 불렀던 잘 이해되지 않은 상태.이 증후군이 치료 가능한 단일 원인을 가지고 있는지, 아니면 제2형 당뇨병으로 이어지는 신체 변화의 결과인지는 확실하지 않습니다.혈압 상승, 이상지질혈증(혈중 콜레스테롤 형태와 다른 혈중 지질의 장애), 허리둘레 증가(적어도 선진국 인구에서는)가 특징입니다.기본적인 근본 원인은 일부 조직(예: 근육, 지방)에서 인슐린 반응 능력의 감소인 제2형 당뇨병 이전의 인슐린 저항성일 수 있습니다.본태성 고혈압, 비만, 제2형 당뇨병, 심혈관 질환(CVD)과 같은 이환율이 발생하는 것은 흔한 일입니다.[97]
  • 다낭성 난소 증후군 – 배란과 안드로겐 과다가 흔히 다모증으로 나타나는 생식기 여성의 복합 증후군입니다.PCOS의 많은 경우 인슐린 저항성이 존재합니다.[98]

의료용

주요 기사:인슐린(의약품)
인슐린 2병.그들은 제조사들로부터 악트라피드(왼쪽)와 노보래피드(오른쪽)라는 상호를 받았습니다.

임상용 생합성 인간 인슐린(인슐린 인간 rDNA, INN)[13]은 재조합 DNA 기술에 의해 제조됩니다.생합성 인간 인슐린은 추출 동물 인슐린과 비교할 때 순도가 증가하고 순도가 감소하는 항체 형성을 강화합니다.연구원들은 홍화에서 인슐린을 생산하는 또 다른 방법으로 인간 인슐린 유전자를 식물에 도입하는데 성공했습니다.[99]이 방법은 생산 비용을 줄일 수 있을 것으로 기대됩니다.

인간 인슐린의 몇 가지 유사한 것들이 있습니다.이러한 인슐린 유사체는 인간 인슐린 구조와 밀접한 관련이 있으며, 빠른 작용(프랜디얼 인슐린) 및 긴 작용(기저 인슐린) 측면에서 혈당 조절의 특정 측면을 위해 개발되었습니다.[100]최초의 생합성 인슐린 유사체는 식사시간에 임상적으로 사용하기 위해 개발되었으며, 일반 인슐린보다 피하주사 후에 더 빠르게 흡수되며, 주사 후 15분 후에 효과가 있습니다.[101]노보래피드와 아피드라는 유사한 프로필을 가진 다른 신속하게 작동하는 유사어입니다.[102]모두 이량체 및 육량체의 형성을 감소시키는 아미노산 서열로 인해 빠르게 흡수됩니다(단량체 인슐린은 더 빠르게 흡수됨).인슐린이 빠르게 작용하기 위해서는 인간 인슐린 및 동물 인슐린에 대해 이전에 권장했던 식사당 주사 간격이 필요하지 않습니다.다른 유형은 장기 작용 인슐린입니다. 이것들 중 첫 번째는 Lantus (인슐린 글라긴.이러한 효과는 18시간에서 24시간까지 지속됩니다.마찬가지로, 또 다른 장기 인슐린 유사체(Levemir)는 지방산 아실화 접근법을 기반으로 합니다.미리스트산 분자는 이 유사체에 붙어 있는데, 이것은 인슐린 분자를 풍부한 혈청 알부민과 연관시키고, 이것은 결과적으로 효과를 확장시키고 저혈당의 위험을 줄입니다.장기화된 두 유사체는 하루에 한 번만 복용하면 되며, 제1형 당뇨병 환자에게 기본 인슐린으로 사용됩니다.신속한 작용과 장기 인슐린의 조합도 이용할 수 있어 환자들이 신체 자체의 인슐린 분비와 유사한 인슐린 프로필을 달성할 가능성이 더 높습니다.[103][104]인슐린은 또한 CHO-s, HEK 293 또는 Sf9와 같은 많은 세포주에서 단일클론 항체, 바이러스 백신 및 유전자 치료 제품의 제조를 위해 사용됩니다.[105]

인슐린은 일반적으로 주사 바늘이 있는 1회용 주사기, 인슐린 펌프를 통해 또는 일회용 바늘이 있는 1회용 인슐린 펜에 의해 피하 주사로 섭취됩니다.흡입된 인슐린은 미국 시장에서도 구할 수 있습니다.

HMD의[106] Dispovan 1회용 펜 바늘은 자가 투여를 쉽게 하는 인도 최초의 인슐린 펜 바늘입니다.극도로 얇은 벽과 여러 층으로 된 테이퍼 포인트가 특징인 이 펜 바늘은 통증을 최소화하고 원활한 약물 전달을 보장함으로써 환자의 편안함을 최우선으로 합니다.이 제품은 광범위한 유통 채널을 통해 개발도상국에 저렴한 가격의 펜 니들을 제공하는 것을 목표로 합니다.또한, 이러한 바늘의 보편적인 디자인은 모든 인슐린 펜과의 호환성을 보장합니다.

많은 약과 달리 인슐린은 위장관에 도입된 거의 모든 다른 단백질과 마찬가지로 조각으로 감소되어 모든 활성을 잃기 때문에 경구로 복용할 수 없습니다.인슐린을 경구 또는 설하 투여할 수 있도록 소화관으로부터 보호하는 방법에 대한 연구가 있었습니다.[107][108]

2021년 세계보건기구는 인슐린을 필수 의약품 모델 리스트에 추가했습니다.[109]

인슐린과 다른 모든 약들은 영국의 국가 보건국에 의해 당뇨병을 가진 사람들에게 무료로 공급됩니다.[110]

공부이력

디스커버리

1869년, 현미경으로 췌장의 구조를 연구하던 중, 베를린의 의대생인 Paul Langerhans는 췌장의 덩어리 전체에 흩어져 있는 이전에 눈에 띄지 않았던 조직 덩어리들을 발견했습니다.[111]나중에 랑게르한스의 섬으로 알려진 "작은 세포 더미"의 기능은 처음에는 알려지지 않았지만, 나중에 에두아르 래지스는 소화에서 조절 역할을 하는 분비물을 생성할 수도 있다고 제안했습니다.[112]폴 랑게르한스의 아들 아치볼드도 이 규제 역할을 이해하는 데 도움을 줬습니다.

1889년, 의사 오스카 민코프스키(Oskar Minkowski)는 조셉 폰 머링(Joseph von Mering)과 협력하여 소화에서 가정된 역할을 실험하기 위해 건강한 개의 췌장을 제거했습니다.소변을 검사했을 때, 그들은 설탕을 발견했고, 처음으로 췌장과 당뇨병 사이의 관계를 확립했습니다.1901년, 또다른 주요한 조치는 미국의 의사이자 과학자인 Eugene Lindsay Opie에 의해서 취해졌다,그가 췌장의 역할을 랑게르한스 섬에 분리시켰을 때: "췌장의 병변의 결과가 랑게르한스 섬의 파괴에 의해 야기될 때 당뇨병이 발생하고 이 신체들이 부분적으로 또는 완전히 파괴될 때만 발생합니다."[113][114][115]

그 후 20년 동안 연구원들은 독도의 분비물을 분리하기 위해 여러 번 시도했습니다.1906년 조지 루드비히 주엘저(George Ludwig Zuelzer)는 췌장 추출물로 개를 치료하는 데 부분적인 성공을 거두었지만, 그는 자신의 연구를 계속할 수 없었습니다.1911년과 1912년 사이에 시카고 대학의 E.L. Scott은 수성 췌장 추출물을 시도했고 "당뇨의 약간의 감소"에 주목했지만, 그의 연구의 가치에 대해 그의 감독을 설득할 수 없었습니다.이스라엘 클라이너는 1915년에 록펠러 대학교에서 비슷한 효과를 보여주었지만, 제1차 세계 대전이 그의 작업을 중단시켰고 그는 그것으로 돌아오지 않았습니다.[116]

1916년에 니콜래 파울레스쿠는 당뇨병에 걸린 개에게 주사했을 때 혈당 수치에 정상화 효과를 주는 수성 췌장 추출물을 개발했습니다.그는 제1차 세계대전 때문에 실험을 중단해야 했고, 1921년에 그는 부쿠레슈티에서 수행한 그의 연구와 당뇨병에 걸린 개에 대한 실험에 대해 4개의 논문을 썼습니다.그 해 말, 그는 "음식 동화에서 췌장의 역할에 관한 연구"를 출판했습니다.[117][118]

"인슐린"이라는 이름은 1916년 에드워드 알버트 샤페이-샤퍼(Edward Albert Sharpe-Shafer)가 췌장의 섬 랑게르한스(섬 또는 섬을 뜻하는 라틴어 절연체)에서 포도당 대사를 조절하는 가상의 분자를 위해 만든 것입니다.샤피 샤퍼가 모르는 장 드 마이어는 1909년에 같은 분자에 대해 "인슐린"이라는 단어를 도입했습니다.[119][120]

추출 및 정제

1920년 10월, 캐나다인 프레드릭 밴팅은 민코프스키가 원래 연구했던 소화 분비물이 섬의 분비물을 분해하고 있어서 성공적으로 추출하는 것이 불가능하다고 결론 내렸습니다.교육을 받은 외과의사인 밴팅은 췌관의 막힘이 췌장의 대부분을 위축시키고 랑게르한스의 섬은 그대로 둘 것이라는 것을 알고 있었습니다.그는 췌장의 나머지 부분이 사라지면 비교적 순수한 추출물이 이 섬에서 만들어질 수 있다고 생각했습니다.그는 자신에게 메모를 남겼다: "개의 췌관을 연결하세요.작은 섬이 퇴화할 때까지 개를 살려 두세요.이것들의 내부 분비를 차단하도록 노력하세요 + 글리코셀라를 완화하세요."[121][122]

찰스 베스트와 클라크 노블 ca. 1920

1921년 봄, 밴팅은 토론토 대학의 생리학 교수인 존 맥클로드에게 자신의 생각을 설명하기 위해 토론토로 갔습니다.Macleod는 Banting이 연구에 대한 배경이 없었고 최신 문헌에 익숙하지 않았기 때문에 처음에는 회의적이었지만, 그는 Banting이 그의 아이디어를 시험할 수 있는 실험실 공간을 제공하는 것에 동의했습니다.매클로드는 또한 그 해 여름에 두 명의 학부생을 밴팅의 실험실 조수로 배치했지만 밴팅은 한 명의 실험실 조수만 필요로 했습니다.찰스 베스트와 클라크 노블은 동전을 던졌습니다. 베스트는 동전 던지기에서 승리하고 첫 번째 교대를 맡았습니다.이것은 노블에게 불행한 일로 밝혀졌습니다. 왜냐하면 밴팅은 여름 내내 최고를 지켰고 결국 노벨상 상금의 절반과 발견에 대한 공로를 최고와 함께 나누었기 때문입니다.[123]1921년 7월 30일, 밴팅 앤 베스트(Banting and Best)는 도관을 묶은 개의 섬에서 추출물("isletin")을 성공적으로 분리하여 당뇨병에 걸린 개에게 주입했고, 그 추출물이 1시간 만에 혈당을 40% 감소시키는 것을 발견했습니다.[124][122]

밴팅과 베스트는 1921년 가을 토론토로 돌아온 맥레오드에게 그들의 결과를 제시했지만 맥레오드는 실험 설계의 결함을 지적하고 더 많은 개와 더 나은 장비로 실험을 반복할 것을 제안했습니다.그는 밴팅과 베스트를 더 나은 실험실로 옮겼고 밴팅에게 연구 보조금에서 월급을 주기 시작했습니다.몇 주 후, 두 번째 실험도 성공적이었고, 맥레오드는 그 해 11월 토론토에서 그들의 결과를 비공개로 발표하는 것을 도왔습니다.덕트를 묶는 개들의 시간이 걸리는 작업과 인슐린을 추출하기 위해 몇 주를 기다린 것에 병목 현상이 생긴 밴팅은 아직 소화샘이 발달하지 않은 태아의 송아지 췌장에서 인슐린을 추출하는 아이디어를 떠올렸습니다.12월까지, 그들은 성인 소 췌장에서 인슐린을 추출하는데도 성공했습니다.Macleod는 인슐린을 정화하는 것에 집중하기 위해 그의 실험실에서 다른 모든 연구를 중단했습니다.그는 생화학자 제임스 콜립(James Collip)을 이 일을 돕도록 초대했고, 팀은 한 달 안에 임상 시험을 할 준비가 되었다고 느꼈습니다.[122]

혈액, 소변, 식이요법, 식이 처방을 그램 단위로 추적하는 데 사용되는 엘리자베스 휴즈의 차트

1922년 1월 11일 토론토 종합병원에서 임종을 맞은 14세 당뇨 환자 레너드 톰슨이 첫 인슐린 주사를 맞았습니다.[125][126][127][128]하지만, 추출물이 너무 불순해서 톰슨이 심한 알레르기 반응을 보였고, 더 이상의 주사는 취소되었습니다.그 후 12일 동안 콜립은 소의 췌장 추출물을 개선하기 위해 밤낮으로 일했습니다.뚜렷한 부작용을 일으키지 않으면서 당뇨병의 전형적인 당뇨를 제거하는 두 번째 복용량이 1월 23일에 투여되었습니다.첫 번째 미국인 환자는 미국 국무장관 Charles Evans Hughes의 딸인 Elizabeth Hughes였습니다.[129][130]미국에서 치료를 받은 첫 번째 환자는 미래의 목공예가 제임스 D였습니다. 안식처;[131] John Ralston Williams는 안식처를 치료하기 위해 토론토에서 뉴욕 로체스터로 인슐린을 수입했습니다.[132]

밴팅과 베스트는 콜립을 인터로퍼 같은 존재로 간주하며 콜립과 잘 협력하지 않았고,[citation needed] 콜립은 곧 프로젝트를 떠났습니다.1922년 봄에 걸쳐 베스트는 대량의 인슐린을 요구에 따라 추출할 수 있을 정도로 그의 기술을 개선할 수 있었지만 준비는 여전히 불순했습니다.제약회사 일라이 릴리 앤 컴퍼니는 1921년 첫 출판 이후 얼마 지나지 않아 지원을 제안했고, 4월에 릴리를 영입했습니다.11월에 릴리의 화학자 조지 B. Walden은 등전성 침전을 발견했고 고도로 정제된 인슐린을 대량으로 생산할 수 있었습니다.그 직후, 인슐린은 일반 대중에게 판매되었습니다.

특허

1922년 1월 말, 인슐린의 공동 발견자 4명과 콜립 사이에 긴장이 고조되어 그의 정제 과정을 따로 특허를 내겠다고 위협했습니다.존 지 그래서 비상업적인 공중 보건 기관인 Connaught Laboratories의 책임자인 Fitz Gerald가 중재자로 나섰습니다.1922년 1월 25일의 합의는 두 가지 핵심 조건을 확립했습니다: 1) 협력자들이 Connaught와 초기 작업 기간 동안 상업적 제약 회사와 특허를 받지 않기로 합의하는 계약을 체결하는 것과 2) Fitz Gerald와 t 사이에 처음 논의되지 않는 한 연구 정책에 어떠한 변화도 허용되지 않을 것입니다.네 [133]명의 협력자들그것은 의견 차이를 억제하는 데 도움이 되었고 연구를 코넛의 공공 권한과 연결시켰습니다.

처음에, Macleod와 Banting은 의학적 윤리를 이유로 인슐린에 대한 그들의 과정을 특허 받는 것을 특히 꺼려했습니다.그러나 Eli Lilly and Company가 암시한[134] 대로 민간 제3자가 연구를 납치하고 독점할 것이며 품질 관리 능력 없이 안전한 배포가 보장되기 어려울 것이라는 우려는 여전했습니다.이를 위해 에드워드 캘빈 켄달은 귀중한 조언을 해주었습니다.그는 1914년 메이요 클리닉에서 티록신을 분리하고 자신과 메이요 형제, 미네소타 대학교 간의 합의를 통해 특허를 취득하여 공립 대학으로 특허를 이전했습니다.[135]4월 12일, 밴팅, 베스트, 콜립, 맥클레오드, 피츠제럴드는 토론토 대학 총장에게 공동으로 대학의 이사회에 특허를 할당하는 것을 목표로 비슷한 합의를 제안하기 위해 편지를 썼습니다.[136]이 서한은 다음을 강조했습니다.[137]

그 특허는 타인에 의한 특허의 반출을 방지하는 것 외에 다른 용도로 사용되지 않습니다.조제 방법에 대한 자세한 내용이 발표되면 누구나 자유롭게 추출물을 조제할 수 있지만, 아무도 수익성 있는 독점권을 확보할 수 없었습니다.

1923년 1월 15일에 토론토 대학교 이사회에 토큰 1.00달러를 지불하기 위한 업무가 완료되었습니다.[138]이 협정은 1923년 The World's Work에서 "의료 윤리의 진보"로 찬사를 받았습니다.[139]또한 2010년대에 의료 및 의약품의 저렴한 가격 문제와 관련하여 많은 언론의 주목을 받았습니다.

일라이릴리가 제조공정의 일부를 별도로 특허하려는 시도에 대한 추가적인 우려에 따라,Connaught의 부이사관이자 인슐린 부문 책임자인 Robert Defries는 생산자들이 경제성을 훼손하지 않고 제조 공정에 대한 개선 사항을 자유롭게 공유하도록 요구하는 특허 풀링 정책을 수립했습니다.[140]

구조해석 및 합성

Black-and-white ribbon diagram of a pig insulin monomer.
돼지 인슐린 단량체의 특징적인 2차 구조를 나타내는 리처드슨 도이것이 바로 생물학적으로 활성화된 형태의 인슐린입니다.
Black-and-white ribbon diagram of a pig insulin hexamer, showing its characteristic quaternary structure. At the center is a pale blue-gray sphere representing a zinc atom.
돼지 인슐린 헥사머의 리처드슨 다이어그램.중심에 있는 구체는 안정화 아연 원자이며, 히스티딘 잔기로 둘러싸여 있습니다.이것은 인슐린이 베타세포에 저장되는 형태입니다.PDB: 4INS.

정제된 동물성 인슐린은 처음에는 실험과 당뇨병 환자가 사용할 수 있는 유일한 유형의 인슐린이었습니다.존 제이콥 아벨은 1926년에 처음으로 결정화된 형태를 만들어냈습니다.[141]단백질의 성질에 대한 증거는 마이클 소모기, 에드워드 A에 의해 처음 제시되었습니다. 도이지, 그리고 필립 A. 1924년의 셰이퍼.[142]Hans Jensen과 Earl A가 그것을 완전히 증명했습니다.Evans Jr.는 1935년에 아미노산인 페닐알라닌과 프롤린을 분리했습니다.[143]

인슐린의 아미노산 구조는 1951년 Frederick Sanger에 의해 처음 특징지어졌고,[18][144] 최초의 합성 인슐린은 1960년대 중반 Pittsburgh 대학의 Panayotis Katsoyannis와 RWTH Aachen 대학의 Helmut Zahn의 실험실에서 동시에 생성되었습니다.[145][146][147][148][149]합성 결정형 소 인슐린은 1965년 중국 연구자들에 의해 달성되었습니다.[150]인슐린의 완전한 3차원 구조는 1969년 도로시 호지킨의 실험실에서 X선 결정학에 의해 결정되었습니다.[151]

Hans E. Weber는 1974년에 캘리포니아 대학교 로스앤젤레스에서 연구원으로 일하면서 프리프로인슐린을 발견했습니다.1973-1974년에 웨버는 메신저 RNA를 분리, 정제, 번역하는 기술을 배웠습니다.인슐린을 더 조사하기 위해, 그는 로스엔젤레스의 도살장에서 췌장 조직을 얻었고, 그 후 UCLA의 동물 가축에서 얻었습니다.그는 췌장 섬 세포에서 총 메신저 RNA를 분리하고 정제했는데, 이는 Xenopus laevis에서 난모세포로 번역되어 항인슐린 항체를 사용하여 침전되었습니다.총 번역된 단백질을 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동 및 수크로스 구배에서 실행하였을 때 인슐린 및 프로인슐린에 해당하는 피크가 분리되었습니다.그러나 놀랍게도 웨버는 프로인슐린보다 더 큰 분자에 해당하는 세 번째 피크가 분리되었습니다.여러 번 실험을 재현한 후, 그는 프로인슐린 이전의 이 큰 정점에 지속적으로 주목하여 프로인슐린 상류에 더 큰 전구체 분자가 있어야 한다고 결정했습니다.1975년 5월, 뉴욕에서 열린 미국 당뇨병 협회 회의에서 웨버는 그의 연구[152] 결과를 구두로 발표했는데, 그는 이 전구체 분자를 "프레프로인슐린"이라고 처음으로 명명했습니다.이 구두 발표에 이어, Weber는 프로인슐린의 특성화에 기여한 연구자인 Donald Steiner에 의해 그의 논문과 발견에 대해 논의하기 위해 저녁 식사에 초대되었습니다.1년 후인 1976년 4월, 이 분자는 한스 베버의 연구와 발견을 참조하여 슈타이너에 의해 추가로 특징지어지고 배열되었습니다.[153]프리프로인슐린은 전사와 번역 과정을 연구하는 중요한 분자가 되었습니다.

1978년 희망의 도시 벡만 연구소의 아서 릭스(Arthur Riggs)와 케이이치 이타쿠라(Keiichi Itakura)가 제넨텍(Genentech)의 허버트 보이어(Herbert Boyer)와 공동으로 대장균을 이용해 최초의 유전자 조작 합성 인슐린을 생산했습니다.[14][15]Swanson, Boyer and Eli Lilly and Company가 설립한 Genentech은 1982년에 Humulin이라는 브랜드로 상업적으로 이용 가능한 최초의 생합성 인간 인슐린을 판매하기 시작했습니다.[15]전 세계적으로 사용되는 인슐린의 대부분은 생합성 재조합 "인간" 인슐린 또는 그 유사체입니다.[16]최근에, 캐나다의 선구적인 연구자 그룹이 쉽게 재배되는 홍화 식물을 사용하여 훨씬 더 저렴한 인슐린을 생산하기 위해 또 다른 접근법을 사용했습니다.[154]

재조합 인슐린은 효모(일반적으로 사카로마이세스 세레비시아) 또는 대장균에서 생성됩니다.[155]효모에서 인슐린은 Kex를 가진 단일 사슬 단백질로 조작될 수 있습니다.C 말단 절단된 인슐린 B 사슬로부터 인슐린 A 사슬을 분리하는 II 엔도프로테아제(PCI/PCII의 효모 상동체) 부위.화학적으로 합성된 C-말단 꼬리는 저렴한 단백질 분해 효소 트립신을 이용하여 역단백질 분해에 의해 인슐린에 그래프트된다; 전형적으로 C-말단 꼬리의 라이신은 단백질 분해를 방지하기 위해 화학적 보호기로 보호됩니다.모듈화 합성의 용이함 및 그 영역에서의 변형의 상대적 안전성은 C-말단 변형(예를 들어, 리스프로, 부분, 글루리신)을 갖는 일반적인 인슐린 유사체를 설명합니다.제넨테크 합성과 브루스 메리필드에 의한 것과 같은 완전한 화학적 합성은 주로 인슐린 B 사슬의 침전과의 경쟁으로 인해 두 인슐린 사슬을 재결합하는 효율이 낮기 때문에 선호되지 않습니다.

노벨상

1924년 찰스 베스트와 함께한 프레더릭 밴팅(오른쪽)

1923년 노벨상 위원회는 인슐린을 실질적으로 추출하는 것을 토론토 대학의 팀에게 돌렸고, 프레더릭 밴팅과 존 매클로드 두 명에게 노벨상을 수여했습니다.[156]그들은 인슐린의 발견으로 1923년 노벨 생리학·의학상을 수상했습니다.베스트가 언급되지 않은 것에 분노한 밴팅은 [157]그와 상을 나누었고, 맥레오드는 즉시 제임스 콜립과 상을 나누었습니다.인슐린 특허는 토론토 대학에 1달러에 팔렸습니다.

인슐린에 대한 연구로 두 개의 다른 노벨상이 수상되었습니다.1955년 인슐린의 주요 구조를 결정한 영국 분자생물학자 프레드릭 생어는 1958년 노벨 화학상을 수상했습니다.[18]로잘린 서스먼 얄로우는 인슐린에 대한 방사선 면역 분석법의 개발로 1977년 노벨 의학상을 수상했습니다.

몇몇 노벨상은 인슐린과 간접적인 연관성도 가지고 있습니다.1934년에 최초로 악성 빈혈에 대한 효과적인 치료법을 개발한 공로로 노벨상을 공동 수상한 조지 미노트는 당뇨병에 걸렸습니다.윌리엄 캐슬은 1921년에 인슐린이 발견된 것이 미노를 살아있게 하기 위해 제 시간에 도착했기 때문에 치명적인 빈혈에 대한 치료법의 발견에도 원인이 있음을 관찰했습니다.[158]도로시 호지킨은 1969년 인슐린의 완전한 분자구조를 해독하기 위해 사용한 기술인 결정학의 발전으로 1964년 노벨 화학상을 수상했습니다.[151]

논쟁

니콜라에 파울레스쿠

Banting, Best, Collip, Macleod가 발표한 연구는 사람 환자에게 사용하기에 적합한 정제된 인슐린 추출물의 제조를 나타냈습니다.[159]파울레스쿠는 치료의 원리를 발견했지만, 그의 식염수 추출물은 사람에게 사용될 수 없었습니다. 1923년 노벨상에는 언급되지 않았습니다.Ian Murray는 Nicolae Paulescu에 대한 "역사적 잘못"을 바로잡기 위해 특히 적극적이었습니다.머레이는 스코틀랜드 글래스고에 있는 앤더슨 의과대학의 생리학 교수였으며, 글래스고의 주요 병원에서 대사 질환 학과장, 영국 당뇨병 협회의 부회장, 국제 당뇨병 연맹의 창립 회원이었습니다.머레이는 이렇게 썼습니다.

토론토 연구팀이 연구를 시작할 당시 이미 췌장의 항당뇨 호르몬을 추출하고 당뇨병에 걸린 개들의 고혈당혈증을 줄이는 효능을 입증하는 데 성공한 루마니아의 저명한 과학자 파울레스쿠에게 충분한 인정이 주어지지 않았습니다.[160]

아르네 티셀리우스 전 노벨 연구소장은 사적인 소통을 통해 파울레스쿠가 1923년에도 이 상을 받을 만한 가치가 있다는 개인적인 의견을 밝혔습니다.[161]

참고 항목

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