에밀린

Amylin
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사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭IAPP, DAP, IAP, islet 아밀로이드 폴리펩타이드
외부 IDOMIM: 147940 MGI: 96382 HomoloGene: 36024 GeneCard: IAPP
Orthologs
SpeciesHumanMouse
Entrez

3375

15874

Ensembl

ENSG00000121351

ENSMUSG00000041681

UniProt

P10997

P12968

RefSeq (mRNA)

NM_000415
NM_001329201

NM_010491

RefSeq (protein)

NP_000406
NP_001316130

NP_034621

Location (UCSC)Chr 12: 21.35 – 21.38 Mbn/a
PubMed search[2][3]
Wikidata
View/Edit HumanView/Edit Mouse
Amino acid sequence of amylin with disulfide bridge and cleavage sites of insulin degrading enzyme indicated with arrows

Amylin, or islet amyloid polypeptide (IAPP), is a 37-residue peptide hormone.[4] It is co-secreted with insulin from the pancreatic β-cells in the ratio of approximately 100:1 (insulin:amylin). Amylin plays a role in glycemic regulation by slowing gastric emptying and promoting satiety, thereby preventing post-prandial spikes in blood glucose levels.

IAPP is processed from an 89-residue coding sequence. Proislet amyloid polypeptide (proIAPP, proamylin, proislet protein) is produced in the pancreatic beta cells (β-cells) as a 67 amino acid, 7404 Dalton pro-peptide and undergoes post-translational modifications including protease cleavage to produce amylin.[5]

Synthesis

ProIAPP consists of 67 amino acids, which follow a 22 amino acid signal peptide which is rapidly cleaved after translation of the 89 amino acid coding sequence. The human sequence (from N-terminus to C-terminus) is:

(MGILKLQVFLIVLSVALNHLKA) TPIESHQVEKR^ KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTYG^ KR^ NAVEVLKREPLNYLPL.[5][6] The signal peptide is removed during translation of the protein and transport into the endoplasmic reticulum. Once inside the endoplasmic reticulum, a disulfide bond is formed between cysteine residues numbers 2 and 7.[7] Later in the secretory pathway, the precursor undergoes additional proteolysis and posttranslational modification (indicated by ^). 11 amino acids are removed from the N-terminus by the enzyme proprotein convertase 2 (PC2) while 16 are removed from the C-terminus of the proIAPP molecule by proprotein convertase 1/3 (PC1/3).[8] At the C-terminus Carboxypeptidase E then removes the terminal lysine and arginine residues.[9] The terminal glycine amino acid that results from this cleavage allows the enzyme peptidylglycine alpha-amidating monooxygenase (PAM) to add an amine group. After this the transformation from the precursor protein proIAPP to the biologically active IAPP is complete (IAPP sequence: KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY).[5]

규정

췌장 β-세포에 의해 IAPP와 인슐린이 모두 생성되는 한, 손상된 β-세포 기능(지질독성 및 글루코독성으로 인한)은 인슐린과 IAPP 생산 및 방출 모두에 영향을 미칠 것이다.[10]

인슐린과 IAPP는 공통적인 규제촉진자 모티브를 공유하기 때문에 유사한 요인에 의해 규제된다.[11] 또한 IAPP 프로모터는 종양 괴사 인자[12] 알파와 지방산과 같이 인슐린에 영향을 주지 않는 자극에 의해 활성화된다.[13] 제2형 당뇨병의 결정적인 특징 중 하나는 인슐린 저항성이다. 이는 인체가 인슐린을 효과적으로 활용하지 못해 인슐린 생산량이 증가하는 질환으로 프로이슬린과 프로이앱은 코세크레트되기 때문에 프로이앱 생산량도 증가하게 된다. 비록 IAPP 규제에 대해서는 거의 알려져 있지 않지만, 인슐린과의 연관성은 인슐린에 영향을 미치는 규제 메커니즘이 IAPP에도 영향을 미친다는 것을 나타낸다. 따라서 혈당 수치는 프로IAPP 합성 규제에 중요한 역할을 한다.

함수

Amylin은 내분비 췌장의 일부로서 기능하며 당분 조절에 기여한다. 펩타이드는 췌장 섬에서 혈액 순환으로 분비되며 신장의 펩타이드제에 의해 제거된다. 그것은 소변에서 발견되지 않는다.

Amylin의 대사 기능은 플라즈마 내 영양소[특히 포도당]의 외관을 억제하는 요인으로 잘 특징지어진다.[14] 따라서 인슐린에 대한 시너지 파트너 역할을 하며, 인슐린은 식사에 반응하여 췌장 베타 세포로부터 코세크레트된다. 전반적인 효과는 섭취 후 혈중 포도당의 출현 속도(Ra)를 늦추는 것이다; 이것은 위 비우기 속도를 늦추는 좌표, 소화 분비의 억제[가스트릭산, 췌장 효소, 담즙 분비물]를 통해 이루어지며, 결과적으로 음식 섭취를 감소시킨다. 혈중 포도당의 새로운 외관은 글루코네제인 호르몬 글루카곤의 분비를 억제함으로써 감소한다. 대부분 뇌간의 포도당에 민감한 부분인 사후 부위를 통해 수행되는 이러한 작용은 저혈당증 동안 과부하될 수 있다. 그들은 총 인슐린 수요를 감소시킨다.[15]

아밀린은 또한 관련 펩타이드 캘시토닌, 캘시토닌 유전자와 함께 뼈 신진대사에도 작용한다.[14]

설치류 아밀린 녹아웃은 음식 섭취에 따른 정상적인 식욕 감소가 없다.[citation needed] 이는 많은 신경펩타이드와 마찬가지로 펩타이드의 함몰작용이기 때문에 식욕에 미치는 영향을 담당하는 것으로 생각된다.

구조

IAPP의 인간 형태는 아미노산 시퀀스 KCNTATCATQRLANFLVHSSNFGILESSSTNVGSNTY를 가지고 있으며, 이황화 브리지는 시스틴 잔류물 2와 7 사이에 있다. 아밀린의 완전한 생물학적 활동을 위해서는 내장 C-terminus와 이황화 교량이 모두 필요하다.[7] IAPP는 체외에서 아밀로이드 섬유질을 형성할 수 있다. 섬유화 반응 내에서 초기 프리피브릴러 구조는 베타세포와 이열종 세포 배양에 매우 독성이 있다.[7] 나중에 아밀로이드 섬유 구조도 세포독성 효과가 있는 것으로 보인다. 연구는 섬유질이 최종 산물이며 일반적으로 아밀로이드 단백질/펩타이드의 가장 독성이 강한 형태는 아니라는 것을 보여주었다. 비 피브릴 형성 펩타이드(인간 아밀린의 1–19 잔류물)는 전신 펩타이드와 같이 독성이 있지만 랫드 아밀린의 각 부위는 독성이 없다.[16][17][18] 또한 인간-아밀린의 파편 20-29가 세포막을 파편화한다는 것이 고체 상태의 NMR 분광법에 의해 입증되었다.[19] 쥐와 생쥐는 체외에서 아밀로이드 섬유질을 형성하는 경향에서 완전히 보이지는 않지만 아밀로이드 섬유질의 형성을 방해하는 것으로 여겨지는 6개의 대체물(이 중 3개는 위치 25, 28, 29의 프롤라인 대체물)을 가지고 있다.[20][21] 랫드 IAPP는 유전자이전 설치류에서 과다압축 시 베타세포에 독성이 없다.

역사

IAPP는 1987년 당뇨병 관련 섬아밀로이드 퇴적물의 주요 성분으로 두 그룹에 의해 독립적으로 확인되었다.[22][23]

명명법의 차이는 대체로 지리적이다. 유럽 연구자들은 IAPP를 선호하는 반면 미국 연구자들은 아밀린을 선호하는 경향이 있다. 일부 연구자들은 "아밀린"이 제약회사와 혼동될 수 있다는 이유로 사용을 단념한다.[citation needed]

임상적 유의성

ProIAPP는 타입 2 당뇨병과 islet β-cells의 손실과 연관되어 있다.[24] proIAPP의 집계에 의해 시작된 Islet 아밀로이드 형성은 Islet β-cells의 점진적인 손실에 기여할 수 있다. 프로라고 생각된다.IAPP는 IAPP가 아밀로이드 유도 β-세포의 세포사멸을 초래할 수 있는 아밀로이드를 집계하고 형성할 수 있도록 하는 최초의 과립을 형성한다.

IAPP는 인슐린으로 치료된다. 제2형 당뇨병의 인슐린 저항성은 프로이슬린 분비를 초래하는 인슐린 생산에 대한 수요를 증가시킨다.[25] ProIAPP는 동시에 분비되지만, 이러한 전구 분자를 인슐린과 IAPP로 각각 전환시키는 효소는 높은 수준의 분비를 따라가지 못해 궁극적으로 ProIAPP의 축적을 초래한다.

특히 N-단자 분할 부위에서 발생하는 프로아이앱의 처리 장애는 아밀로이드 발생의 핵심 요인이다.[25] proIAPP의 변환 후 수정은 카복시 종단부와 아미노 종단 모두에서 발생하지만, 아미노 종단 처리 과정은 나중에 비밀 경로에서 발생한다. 이는 분비가 많이 필요한 조건에서 처리 장애에 더 취약한 한 가지 이유일 수 있다.[9] 따라서 높은 포도당 농도와 인슐린 및 IAPP에 대한 분비물 수요 증가 등 제2형 당뇨병의 상태는 프로IAPP의 N-단말 처리 장애를 초래할 수 있다. 처리되지 않은 프로IAPP는 IAPP가 축적되어 아밀로이드를 형성할 수 있는 핵의 역할을 할 수 있다.[26]

아밀로이드 형성은 섬 β-세포에서 세포 사멸 또는 프로그램된 세포 사멸의 주요 중재자일 수 있다.[26] 처음에, 프로IAPP는 세포 내부의 분비물인 Vesicle 안에 집적한다. 프로IAPP는 세포내 아밀로이드를 형성하며, vesicle 내에서 성숙된 IAPP를 수집하는 씨앗 역할을 한다. 염소가 방출되면 아밀로이드는 세포 밖에서 IAPP를 더 많이 수집하면서 성장한다. 전체적인 효과는 이온이 β-세포로 유입되면서 시작된 세포사멸 계단식이다.

아밀로이드 형성을 위한 일반계획

요약하자면, 프로IAPP의 손상된 N단자 처리 능력은 아밀로이드 형성과 β-세포 사멸을 일으키는 중요한 요인이다. 이 아밀로이드 퇴적물은 제2형 당뇨병의 췌장의 병리학적 특성이다. 그러나 아밀로이드 형성이 제2형 당뇨병에 관여하는 것인지, 아니면 단지 제2형 당뇨병의 결과인지에 대해서는 아직 불분명하다.[25] 그럼에도 불구하고 아밀로이드 형성은 제2형 당뇨병 환자의 작용 β-세포를 감소시킨다는 것은 분명하다. 이는 프로IAPP 처리를 수리하는 것이 β-세포 사망을 예방하는 데 도움이 될 수 있음을 시사하며, 따라서 제2형 당뇨병에 대한 잠재적 치료 접근법으로서 희망을 제공한다.

IAPP(Islet Amyloid polyptide, IAPP, 또는 Amylin)에서 파생되는 아밀로이드 퇴적물은 흔히 췌장 섬에서 발견된다. 제2형 당뇨병의 발병과 아밀린의 연관성은 한동안 알려져 있었지만,[citation needed] 그 원인으로서의 직접적인 역할은 규명하기가 더 어려워졌다. 최근의 결과는 아밀린이 알츠하이머병과 관련된 베타 아밀로이드(아베타)와 마찬가지로 인슐린을 생성하는 베타 세포에서 세포사멸을 유발할 수 있다는 것을 암시하고 있는데, 이는 제2형 당뇨병의 발현과 관련이 있을 수 있는 효과일 수 있다.[27]

2008년 한 연구는 다이어트 유도 비만 쥐에서 렙틴과 아밀린 공동 투여로 렙틴에 대한 저체중 민감도를 회복함으로써 체중 감량에 대한 시너지 효과를 보고하였다.[28] 그러나 임상시험에서는 앞서 완료된 임상연구에서 이 약을 복용한 2명의 환자에게서 메틸프틴의 체중감량 효과를 중화시켰을 수 있는 항체 활성과 관련된 문제가 발생하면서 2011년 2단계에서 연구가 중단되었다. 이번 연구는 인간호르몬 렙틴의 일종인 메틸렙틴과 에이믈린의 당뇨병 치료제인 프람린티드를 하나의 비만치료제로 결합했다.[29] 마지막으로, 최근의 단백질학 연구는 인간 아밀린이 베타 아밀로이드(Abeta)와 공통 독성 목표를 공유한다는 것을 보여주었고, 이는 제2형 당뇨병과 알츠하이머병이 공통 독성 메커니즘을 공유한다는 증거를 제공한다.[30]

약리학

위치 25, 26, 29에 프람 대체물이 있는 인간 아밀린의 합성 아날로그 또는 프라임린티드(브랜드명 Symlin)는 2005년에 당뇨병성 1형과 당뇨성 2형을 모두 가진 환자에게 성인용으로 승인되었다. 인슐린과 프라민티드는 식전에 각각 주사되지만 둘 다 식전에 주사되어, 식후 포도당 이동을 조절하는데 함께 작용한다.[31]

Amylin은 부분적으로 인슐린 분해 효소에 의해 분해된다.[32][33]

수용체

아밀린이 높은 친화력으로 결속되는 독특한 수용체 복합체가 적어도 세 개 있는 것으로 보인다. 3개 복합체 모두 핵에 캘시토닌 수용체를 포함하고 있으며, 그 외에 3개 수용체 활성변형 단백질인 RAMP1, RAMP2, RAMP3 중 1개가 포함되어 있다.[34]

참고 항목

참조

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추가 읽기

외부 링크