인슐린 분해 효소

Insulin-degrading enzyme
IDE
Protein IDE PDB 2g47.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭IDE, 인수합병, 인슐린 분해 효소
외부 IDOMIM: 146680 MGI: 96412 HomoloGene: 3645 GeneCard: IDE
직교체
종인간마우스
엔트레스

3416

15925

앙상블

ENSG00000119912

ENSMUSG00000056999

유니프로트

P14735

Q8CGB9

RefSeq(mRNA)

NM_031156

RefSeq(단백질)

NP_112419

위치(UCSC)Chr 10: 92.45 – 92.57Mbn/a
PubMed 검색[2][3]
위키다타
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IDE라고도 알려진 인슐린 분해 효소는 효소다.[4]null

인슐린 프로테아제 또는 인슐린 프로테아제로 대안으로 알려진 IDE는 순서에 따라 상당히 다른 여러 개의 짧은 폴리펩타이드들을 분리한 것으로 알려진 M16 금속단백효소 계열의 아연 결합 프로테아제다.이 계열의 다른 구성원은 미토콘드리아 처리 펩티다아제와[5] 프리시퀀스 프로테아제를 포함한다.[6]null

구조

유전자

유전자 IDE는 단백질 인슐린 분해 효소를 암호화한다.인간의 유전자 IDE는 28개의 exon을 가지고 있으며 염색체 대역 10q23-q25에 위치한다.[4]null

단백질

대체 스플라이싱으로 인해 인간 단백질 인슐린 분해 효소는 두 개의 등소 형태를 가지고 있다.Isoform1은 크기가 ~118 kDa이고 1019 kDa로 구성된 반면, Isoform 2는 ~54.2 kDa 크기로 464개의 아미노산(1-555개의 아미노산 누락)으로 구성되어 있다.이 단백질 등소형식의 계산된 이론적 pI는 6.26이다.[8]Shen [9]외 연구진에 의한 IDE의 구조 연구프로테아제의 기능적 메커니즘에 대한 통찰력을 제공했다.이전에 결정된 박테리아 프로테아제 피틸리신의 구조를 연상시키는 IDE 결정 구조는 아연 결합 활성 부지를 포함하는 프로테롤리틱 챔버를 형성하는 정의된 N 및 C 단자 유닛을 나타낸다.또한 IDE는 기판이 활성 사이트에 접근할 수 있는 개방적 순응과 두 개의 오목한 도메인에 의해 형성된 챔버 내에 활성 사이트가 포함되는 폐쇄적 상태의 두 가지 순응으로 존재할 수 있는 것으로 보인다.개방적 순응을 선호하는 표적 돌연변이는 촉매 활성의 40배 증가를 초래한다.이러한 관찰에 기초하여, 알츠하이머병에 대한 가능한 치료적 접근방식은 IDE의 일치적 선호도를 개방 상태로 전환하여, 따라서 Aβ 열화를 증가시켜 집적을 방지하고, 이상적으로는 질병 증상으로 이어지는 뉴런 손실을 방지하는 것을 포함할 수 있다고 제안되었다.[9]null

함수

IDE는 인슐린 호르몬의 B 체인을 저하시키는 능력에 의해 처음으로 식별되었다.이러한 활동은 60년 전에 관찰되었지만,[10] B 사슬의 갈라진 부분을 특별히 책임지는 효소가 더 최근에 확인되었다.[11]이 발견은 IDE와 이전에 특징지어졌던 박테리아 프로테아제 핏릴리신 사이의 상당한 아미노산 염기서열 유사성을 드러냈으며, 이는 공통 프로테아톨리제 메커니즘을 암시한다.변성 조건 하에서 젤 전기영동 시 110 kDa에서 이동되는 IDE는 이후 신호 펩타이드 글루카곤, TGF 알파, β-엔돌핀을 포함한 추가 기판을 가지고 있는 것으로 나타났다.[12]null

임상적 중요성

알츠하이머병

IDE가 알츠하이머병의 병원체 발생에 관여하는 펩타이드인 아밀로이드 베타(Aβ)를 저하시킬 수 있다는 발견으로 인해 IDE에 대한 상당한 관심이 자극되었다.[13]비록 관찰된 1차 신경병리학에서 아밀로이드 판과 신경섬유질 엉클의 형성이지만, 병의 근본 원인이나 원인은 불분명하다.아밀로이드 가설이라고 불리는 한 가설의 질병 메커니즘은 원인 물질이 소수성 펩타이드 Aβ라는 것을 암시하는데, 이것은 불분명한 메커니즘에 의해 뉴런을 사망하게 하는 2차 구조를 형성한다.Aβ는 β 및 γ 분비물로 불리는 단백질 보호에 의해 아밀로이드 전구 단백질(APP)의 단백질 처리 결과 생성된 부산물이다.이 처리의 생리학적 역할은 불분명하지만 신경계 발달에 역할을 할 수도 있다.[14]null

수많은 체외 및 체내 연구에서는 IDE, Aβ 분해, 알츠하이머병 사이의 상관관계가 밝혀졌다.IDE 유전자의 양쪽 알레르기가 모두 부족하도록 설계된 생쥐는 Aβ 분해량이 50% 감소하여 Aβ가 대뇌 축적된다.[15]유전적으로 유전되는 형태의 알츠하이머에 대한 연구는 영향을 받는 개인들 사이에서 IDE 발현과[16] 촉매[17] 활동 둘 다의 감소를 보여준다.질병에서 IDE의 분명한 역할에도 불구하고, 상대적으로 그것의 생리 기능에 대해 알려진 것은 거의 없다.이는 IDE가 세포돌, 과록시솜, 내시경, 프로테아솜 [18]복합체, 뇌혈관 내피세포 표면 등 여러 곳에 지역화되었기 때문에 다양할 수 있다.[19]단백질 구조에서 앞에서 언급한 관찰에 기초하여, 알츠하이머병에 대한 가능한 치료적 접근방식은 IDE의 일치적 선호도를 개방 상태로 전환하여, 따라서 Aβ 열화를 증가시키고, 집적을 방지하며, 이상적으로는 질병 증상으로 이어지는 신경손실을 예방하는 것을 포함할 수 있다고 제안되었다..

세포외 아밀로이드 β-단백질 조절

사이토솔과 과록시솜에[20] 국부화된 IDE에 대한 보고서는 프로테아제가 내생성 Aβ를 어떻게 저하시킬 수 있는지에 대한 우려를 제기하고 있다.배양된 세포의 조건화된 매체에서 인슐린 분해 활성을 여러 연구가 발견하여 세포막의 투과성을 제시하고 따라서 유출된 세포에서 IDE가 방출될 수 있음을 시사했다.[21][22]치우와 동료들은 효소에 대한 항체를 이용한 세포외 매체에서 IDE의 존재를 밝혔다.그들은 또한 칼럼 크로마토그래피에서 용출을 사용하여 Aβ-디그레이드 활동의 수준을[23] 정량화했다.조건화 매체에서 IDE와 Aβ-디그레이딩 활동의 상호관계는 누출 막이 세포외 IDE 활동을 담당한다는 것을 확인하였다.하지만, 다른 보고서들은 그것이 엑소솜을 통해 방출된다는 것을 보여주었다.[24]null

Aβ 과점에서의 잠재적 역할

최근의 연구는 경쟁적인 IDE 기질인 인슐린에 의해 합성 Aβ의 과점화가 완전히 억제되었다는 것을 관찰했다.[23]이러한 결과는 IDE 활동이 여러 Aβ 파편을 함께 결합할 수 있음을 시사한다.규아 외IDE에 의해 생성되는 Aβ 조각은 Aβ 펩타이드의 과점화를 강화하거나 스스로 과점할 수 있다는 가설을 세웠다.또한 IDE가 아직 조사되지 않은 독립적 작용에 의해 Aβ의 분해와 과점화를 중재할 수 있을 가능성이 완전히 있다.null

메커니즘

IDE 효소의 메커니즘은 여전히 잘 이해되지 않고 있다.제안된 한[25] 메커니즘의 첫 번째 단계는 아연 결합 수산화물 그룹이 중간 INT1로 구체화되는 탄소 기질에 핵포함 공격을 수행하는 것을 포함한다.이 종에서 우리는 아연 결합 수산화물이 Zn-OH2+ 결합 파괴의 결과로 기질의 카보닐 탄소에 완전히 전달된다는 것을 알 수 있다.TS2에서 Glu111 잔여물은 아미드 질소와 기질의 탄소 원자에 연결된 -OH 그룹으로 두 개의 수소 결합을 형성하기 위한 올바른 처리를 가정하기 위해 회전하며, 따라서 수소 공여자와 수용자로 동시에 작용한다.두 번째 인용 채권의 형성은 이전에 INT1 수준에서 깨진 Zn-OH2+ 채권의 재설정을 선호한다.펩타이드 아미드 질소의 핵포함 및 양성화는 촉매 과정에서 단발성으로 발생하는 것으로 여겨지는 매우 빠른 과정이다.그 경로의 최종 종은 제품 PROD이다.[25]Glu111의 양성자를 TS3에서 발생한 기질의 아미드 질소로 이송한 결과 펩타이드 N—C 결합이 깨진다.null

전체 반응 경로를 보면 이 과정에서 속도 결정 단계가 핵포함수 추가라는 것을 알 수 있다.이 지점 이후 촉매 사건은 특별한 장애물 없이 진행되어야 한다.[26][27]null

모형 유기체

IDE kockout 마우스 표현형

모델 유기체는 IDE 기능 연구에 사용되어 왔다.Ide라고tm1a(EUCOMM)Wtsi[34][35] 불리는 조건부 녹아웃 마우스 라인은 International Knockout Mouse Consortium 프로그램의 일부로 생성되었는데, 이것은 관심 있는 과학자들에게 질병의 동물 모델을 생성하여 배포하는 고투과 돌연변이 유발 프로젝트의 일환이다.[36][37][38]null

수컷과 암컷은 삭제 효과를 판단하기 위해 표준화된 표현식 화면을 거쳤다.[32][39]돌연변이 생쥐에 대한 23개의 테스트가 수행되었고 2개의 유의한 이상이 관찰되었다.동형 돌연변이 동물은 비정상적인 음주 행동을 보였으며, 수컷도 NK 세포 수가 증가했다.[32]null

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000119912 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ a b "Entrez Gene: IDE insulin-degrading enzyme".
  5. ^ Aleshin AE, Gramatikova S, Hura GL, Bobkov A, Strongin AY, Stec B, et al. (November 2009). "Crystal and solution structures of a prokaryotic M16B peptidase: an open and shut case". Structure. 17 (11): 1465–75. doi:10.1016/j.str.2009.09.009. PMC 3615642. PMID 19913481.
  6. ^ King JV, Liang WG, Scherpelz KP, Schilling AB, Meredith SC, Tang WJ (July 2014). "Molecular basis of substrate recognition and degradation by human presequence protease". Structure. 22 (7): 996–1007. doi:10.1016/j.str.2014.05.003. PMC 4128088. PMID 24931469.
  7. ^ "IDE - Insulin-degrading enzyme - Homo sapiens (Human) - IDE gene & protein".
  8. ^ "Uniprot: P14735 - IDE_HUMAN".
  9. ^ a b Shen Y, Joachimiak A, Rosner MR, Tang WJ (October 2006). "Structures of human insulin-degrading enzyme reveal a new substrate recognition mechanism". Nature. 443 (7113): 870–4. Bibcode:2006Natur.443..870S. doi:10.1038/nature05143. PMC 3366509. PMID 17051221.
  10. ^ Mirsky IA, Broh-Kahn RH (January 1949). "The inactivation of insulin by tissue extracts; the distribution and properties of insulin inactivating extracts". Archives of Biochemistry. 20 (1): 1–9. PMID 18104389.
  11. ^ Affholter JA, Fried VA, Roth RA (December 1988). "Human insulin-degrading enzyme shares structural and functional homologies with E. coli protease III". Science. 242 (4884): 1415–8. Bibcode:1988Sci...242.1415A. doi:10.1126/science.3059494. PMID 3059494.
  12. ^ Wang DS, Dickson DW, Malter JS (2006). "beta-Amyloid degradation and Alzheimer's disease". Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2006 (3): 58406. doi:10.1155/JBB/2006/58406. PMC 1559921. PMID 17047308.
  13. ^ Kurochkin IV, Goto S (May 1994). "Alzheimer's beta-amyloid peptide specifically interacts with and is degraded by insulin degrading enzyme". FEBS Letters. 345 (1): 33–7. doi:10.1016/0014-5793(94)00387-4. PMID 8194595. S2CID 43917847.
  14. ^ Kerr ML, Small DH (April 2005). "Cytoplasmic domain of the beta-amyloid protein precursor of Alzheimer's disease: function, regulation of proteolysis, and implications for drug development". Journal of Neuroscience Research. 80 (2): 151–9. doi:10.1002/jnr.20408. PMID 15672415. S2CID 31985212.
  15. ^ Farris W, Mansourian S, Chang Y, Lindsley L, Eckman EA, Frosch MP, et al. (April 2003). "Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin, amyloid beta-protein, and the beta-amyloid precursor protein intracellular domain in vivo". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (7): 4162–7. Bibcode:2003PNAS..100.4162F. doi:10.1073/pnas.0230450100. PMC 153065. PMID 12634421.
  16. ^ Cook DG, Leverenz JB, McMillan PJ, Kulstad JJ, Ericksen S, Roth RA, et al. (January 2003). "Reduced hippocampal insulin-degrading enzyme in late-onset Alzheimer's disease is associated with the apolipoprotein E-epsilon4 allele". The American Journal of Pathology. 162 (1): 313–9. doi:10.1016/s0002-9440(10)63822-9. PMC 1851126. PMID 12507914. Archived from the original on 2003-08-30. Retrieved 2008-02-10.
  17. ^ Kim M, Hersh LB, Leissring MA, Ingelsson M, Matsui T, Farris W, et al. (March 2007). "Decreased catalytic activity of the insulin-degrading enzyme in chromosome 10-linked Alzheimer disease families". The Journal of Biological Chemistry. 282 (11): 7825–32. doi:10.1074/jbc.M609168200. PMID 17244626.
  18. ^ Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG (October 1998). "Insulin degradation: progress and potential". Endocrine Reviews. 19 (5): 608–24. doi:10.1210/edrv.19.5.0349. PMID 9793760.
  19. ^ Lynch JA, George AM, Eisenhauer PB, Conn K, Gao W, Carreras I, et al. (May 2006). "Insulin degrading enzyme is localized predominantly at the cell surface of polarized and unpolarized human cerebrovascular endothelial cell cultures". Journal of Neuroscience Research. 83 (7): 1262–70. doi:10.1002/jnr.20809. PMID 16511862. S2CID 23670388.
  20. ^ Authier F, Bergeron JJ, Ou WJ, Rachubinski RA, Posner BI, Walton PA (April 1995). "Degradation of the cleaved leader peptide of thiolase by a peroxisomal proteinase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (9): 3859–63. Bibcode:1995PNAS...92.3859A. doi:10.1073/pnas.92.9.3859. PMC 42061. PMID 7731996.
  21. ^ Roth RA, Mesirow ML, Cassell DJ, Yokono K, Baba S (March 1985). "Characterization of an insulin degrading enzyme from cultured human lymphocytes". Diabetes Research and Clinical Practice. 1 (1): 31–9. doi:10.1016/S0168-8227(85)80026-7. PMID 3915257.
  22. ^ Semple JW, Lang Y, Speck ER, Delovitch TL (October 1992). "Processing and presentation of insulin. III. Insulin degrading enzyme: a neutral metalloendoproteinase that is non-homologous to classical endoproteinases mediates the processing of insulin epitopes for helper T cells". International Immunology. 4 (10): 1161–7. doi:10.1093/intimm/4.10.1161. PMID 1283335.
  23. ^ a b Qiu WQ, Walsh DM, Ye Z, Vekrellis K, Zhang J, Podlisny MB, et al. (December 1998). "Insulin-degrading enzyme regulates extracellular levels of amyloid beta-protein by degradation". The Journal of Biological Chemistry. 273 (49): 32730–8. doi:10.1074/jbc.273.49.32730. PMID 9830016.
  24. ^ Tamboli IY, Barth E, Christian L, Siepmann M, Kumar S, Singh S, et al. (November 2010). "Statins promote the degradation of extracellular amyloid {beta}-peptide by microglia via stimulation of exosome-associated insulin-degrading enzyme (IDE) secretion". The Journal of Biological Chemistry. 285 (48): 37405–14. doi:10.1074/jbc.M110.149468. PMC 2988346. PMID 20876579.
  25. ^ a b Amata O, Marino T, Russo N, Toscano M (October 2009). "Human insulin-degrading enzyme working mechanism". Journal of the American Chemical Society. 131 (41): 14804–11. doi:10.1021/ja9037142. PMID 19785409.
  26. ^ Leopoldini M, Russo N, Toscano M (August 2009). "Determination of the catalytic pathway of a manganese arginase enzyme through density functional investigation". Chemistry. 15 (32): 8026–36. doi:10.1002/chem.200802252. PMID 19288480.
  27. ^ Hersh LB (November 2006). "The insulysin (insulin degrading enzyme) enigma". Cellular and Molecular Life Sciences. 63 (21): 2432–4. doi:10.1007/s00018-006-6238-9. PMID 16952049. S2CID 12536419.
  28. ^ "Dysmorphology data for Ide". Wellcome Trust Sanger Institute.
  29. ^ "Peripheral blood lymphocytes data for Ide". Wellcome Trust Sanger Institute.
  30. ^ "Salmonella infection data for Ide". Wellcome Trust Sanger Institute.
  31. ^ "Citrobacter infection data for Ide". Wellcome Trust Sanger Institute.
  32. ^ a b c Gerdin AK (2010). "The Sanger Mouse Genetics Programme: High throughput characterisation of knockout mice". Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. doi:10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID 85911512.
  33. ^ 마우스 리소스 포털, 웰컴 트러스트 생어 연구소.
  34. ^ "International Knockout Mouse Consortium".
  35. ^ "Mouse Genome Informatics".
  36. ^ Skarnes WC, Rosen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell W, Iyer V, et al. (June 2011). "A conditional knockout resource for the genome-wide study of mouse gene function". Nature. 474 (7351): 337–42. doi:10.1038/nature10163. PMC 3572410. PMID 21677750.
  37. ^ Dolgin E (June 2011). "Mouse library set to be knockout". Nature. 474 (7351): 262–3. doi:10.1038/474262a. PMID 21677718.
  38. ^ Collins FS, Rossant J, Wurst W (January 2007). "A mouse for all reasons". Cell. 128 (1): 9–13. doi:10.1016/j.cell.2006.12.018. PMID 17218247. S2CID 18872015.
  39. ^ van der Weyden L, White JK, Adams DJ, Logan DW (June 2011). "The mouse genetics toolkit: revealing function and mechanism". Genome Biology. 12 (6): 224. doi:10.1186/gb-2011-12-6-224. PMC 3218837. PMID 21722353.

외부 링크