글루코키나아제
Glucokinase| GCK | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 에일리어스 | GCK, FGQTL3, GK, GLK, HHF3, HK4, HKIV, HXKP, LGLK, MODY2, 글루코키나아제 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM : 138079 MGI : 1270854 HomoloGene : 55440 GenCard : GCK | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 위키데이터 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 글루코키나아제 | |||||||||
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| 식별자 | |||||||||
| EC 번호 | 2.7.1.2 | ||||||||
| CAS 번호 | 9001-36-9 | ||||||||
| 데이터베이스 | |||||||||
| 인텐츠 | IntEnz 뷰 | ||||||||
| 브렌다 | 브렌다 엔트리 | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme 뷰 | ||||||||
| 케그 | KEGG 엔트리 | ||||||||
| 메타사이크 | 대사 경로 | ||||||||
| 프라이머리 | 프로필 | ||||||||
| PDB 구조 | RCSB PDB PDBe PDBum | ||||||||
| 진 온톨로지 | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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글루코키나아제(EC 2.7.1.2)는 포도당을 포도당 6-인산으로의 인산화를 촉진하는 효소이다.글루코키나아제는 인간과 대부분의 다른 척추동물의 간과 췌장의 세포에서 발생한다.이러한 각 장기에서 그것은 포도당 센서 역할을 함으로써 탄수화물 대사 조절에 중요한 역할을 하며, 식사 후 또는 공복 시 발생하는 포도당 수치 상승 또는 하락에 대한 반응으로 대사 또는 세포 기능의 변화를 유발한다.이 효소에 대한 유전자의 돌연변이는 비정상적인 형태의 당뇨병이나 저혈당을 일으킬 수 있다.
글루코키나아제(GK)는 헥소키나아제 이소효소이며, 적어도 3개의 다른 [4]헥소키나아제와 상동적으로 관련된다.모든 헥소키나아제들은 글리코겐 합성과 해당과정 모두의 첫 단계인 포도당 6-인산(G6P)으로의 포도당의 인산화를 매개할 수 있다.그러나 글루코키나아제는 별도의 유전자에 의해 코드화되며, 그 독특한 운동학적 특성은 글루코키나아제가 다른 일련의 기능을 수행할 수 있도록 한다.글루코키나아제는 다른 헥소키나아제보다 포도당에 대한 친화력이 낮고, 그 활성은 소수의 세포 유형으로 국소화되어 나머지 3개의 헥소키나아제는 대부분의 조직과 장기에 대해 당분해 및 글리코겐 합성을 위한 포도당의 보다 중요한 준비제로서 남는다.이러한 감소된 친화력 때문에 글루코키나아제의 활성은 정상적인 생리 조건 하에서 포도당의 [5]농도에 따라 크게 변화한다.
명명법
이 효소의 대체 이름은 인간 헥소키나아제 IV, 헥소키나제 D 및 ATP:D-헥소스 6-인산전달효소 EC 2.7.1.1(이전의 2.7.1.2)이다.일반적인 이름인 글루코키나제는 생리학적 조건 하에서 포도당에 대한 상대적 특이성에서 유래했다.
일부 생화학자들은 글루코키나아제라는 이름이 오해를 불러일으킬 수 있다고 주장해왔다. 왜냐하면 글루코키나아제는 올바른 조건에서 다른 헥소스를 인산화시킬 수 있고, 박테리아에는 글루코키나아제라는 이름과 EC 2.7.1.[5][6]2라는 이름에 걸맞는 포도당에 대한 보다 절대적인 특이성을 가진 먼 관련이 있는 효소가 있기 때문이다.그럼에도 불구하고 글루코키나아제는 약물과 포유류 생리학에서 선호되는 명칭으로 남아있다.
또 다른 포유류의 포도당 키나제인 ADP 특이 글루코키나제는 [7]2004년에 발견되었다.그 유전자는 독특하고 원시 유기체의 그것과 유사하다.그것은 ATP보다 ADP에 의존하며(저산소증 동안 더 효과적인 기능의 가능성을 시사한다), 대사 역할과 중요성은 아직 설명되지 않았다.
촉매 작용
기판 및 제품
글루코키나아제의 생리적 중요성의 주요 기질은 포도당이고, 가장 중요한 산물은 포도당-6-인산(G6P)이다.인산염이 유도되는 다른 필수 기질은 아데노신 삼인산(ATP)으로 인산염이 제거되면 아데노신 이인산(ADP)으로 변환된다.글루코키나아제에 의해 촉매되는 반응은 다음과 같다.
ATP는 보조 인자로서 마그네슘(Mg)과 복합된 형태로 반응에 참여합니다.또한 특정 조건 하에서 글루코키나아제는 다른 헥소키나아제처럼 다른 헥소오스(6탄당) 및 유사한 분자의 인산화를 유도할 수 있다.따라서 일반적인 글루코키나아제 반응은 다음과 [6]같이 보다 정확하게 설명된다.
헥소스 기질에는 만노스, 과당, 글루코사민이 있지만, 이러한 기질에 대한 글루코키나아제의 친화력은 세포에서 유의한 [8]활성을 위해 발견되지 않는 농도를 필요로 한다.
동력학
글루코키나아제는 두 가지 중요한 운동학적 특성이 글루코키나아제와 다른 헥소키나아제를 구별하여 포도당 센서로서 특별한 역할을 할 수 있게 한다.
- 글루코키나아제는 다른 헥소키나아제보다 포도당에 대한 친화력이 낮다.글루코키나아제는 생리적으로 중요한 4~10mmol/L(72~180mg/dL) 범위의 포도당 농도 상승과 병행하여 형태 및/또는 기능을 변화시킨다.포도당 농도 약 8 mmol/L(144 mg/dL)[9][10]에서 반포화된다.
- 글루코키나아제는 그 생성물인 글루코오스-6-인산에 [9]의해 억제되지 않는다.이를[10] 통해 상당한 양의 생성물이 존재하는 동안 신호 출력(예: 인슐린 분비를 트리거)을 계속할 수 있습니다.
이 두 가지 특징을 통해 "공급 주도" 대사 경로를 조절할 수 있습니다.즉, 반응 속도는 최종 제품에 대한 수요가 아니라 포도당 공급에 의해 결정됩니다.
글루코키나아제의 또 다른 특징적인 특성은 포도당과의 중간 수준의 협동성으로, 힐 계수([10]n)는H 약 1.7이다.글루코키나아제는 포도당에 대한 단일 결합 부위만을 가지며 기질협동성을 보이는 것으로 알려진 유일한 단량체 조절 효소이다.협동성의 특성은 활동 속도가 다른 두 다른 효소 상태 사이의 "느린 전이"를 포함한다고 가정되어 왔다.지배적인 상태가 포도당 농도에 의존한다면 [11]관찰된 것과 유사한 명백한 협력성을 만들어 낼 것이다.
이러한 협력성 때문에 글루코키나아제와 포도당의 동적 상호작용은 전통적인 미카엘리스-멘텐 역학을 따르지 않는다.포도당의 K보다는m 효소가 50% 포화 활성 상태인 농도인 반포화도 S를0.5 설명하는 것이 더 정확하다.
S와0.5 nH는 약 [12]4 mmol/L에서 포도당 농도의 함수로서 효소 활성을 설명하는 곡선의 "변곡점"을 추정한다.즉, 정상 범위의 저단에 가까운 약 72mg/dL의 포도당 농도에서 글루코키나아제 활성은 포도당 농도의 작은 변화에 가장 민감하다.
다른 기질인 MgATP와의 동적 관계는 일반적인 세포 내 농도 2.5 mmol/L보다 훨씬 낮은 0.3~0.4 mmol/L의 친화력으로 고전적인 Michaelis-Menten kinetics로 설명할 수 있다.거의 항상 사용 가능한 초과 ATP가 있다는 사실은 ATP 농도가 글루코키나아제 활성에 거의 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다.
두 기질에 모두 포화되었을 때 글루코키나아제의 최대 특이 활성(kcat, 회전율이라고도 함)은 62/[9]s이다.
인간 글루코키나아제의 pH 최적치는 최근에야 확인되었으며, pH 8.5–[13]8.7로 놀라울 정도로 높았다.
정상("야생형") 글루코키나아제 및 알려진 돌연변이의 베타 세포 포도당 인산화율(BGPR)을 예측하기 위해 위의 운동 정보에 기초하여 "최소 수학적 모델"이 고안되었다.야생형 글루코키나아제에 대한 BGPR은 포도당 농도 5mmol/l에서 약 28%로, 효소가 인슐린 방출을 유발하기 위해 통상적인 역치 포도당에서 용량의 28%로 실행되고 있음을 나타낸다.
메커니즘
몇몇 시스테인의 술프하이드릴기는 포도당 결합 부위를 둘러싸고 있다.cys 230을 제외한 모든 것은 촉매 프로세스에 필수적이며, 기판 및 레귤레이터와의 상호작용 중에 여러 개의 이황화물 브릿지를 형성합니다.적어도 베타세포에서 활성 글루코키나아제 분자와 비활성 글루코키나아제 분자의 비율은 적어도 부분적으로 술프하이드릴기의 산화균형 또는 디술피드 교량의 환원에 의해 결정된다.
이러한 술프하이드릴 그룹은 세포의 산화 상태에 상당히 민감하여 글루코키나아제를 특히 베타 세포에서 산화 스트레스에 가장 취약한 성분 중 하나로 만듭니다.
인터랙티브 패스 맵
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- ^ 대화형 경로 맵은 WikiPathways에서 편집할 수 있습니다."GlycolysisGluconeogenesis_WP534".
구조.
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글루코키나아제는 465개의 아미노산으로 이루어진 단량체 단백질이며 분자량은 약 50kD이다.활성 부위용, 결합 포도당 및 MgATP용, 그리고 아직 [15][16]확인되지 않은 추정 알로스테릭 활성제용 등 적어도 2개의 구분이 있다.
이것은 어느 정도의 이합체 구조를 유지하는 다른 포유류의 헥소키나아제 크기의 약 절반이다.주요 활성 부위의 여러 시퀀스 및 3차원 구조.예를 들어, ATP 결합 도메인은 헥소키나아제, 박테리아 글루코키나아제 및 기타 단백질과 공유되며, 공통 구조를 액틴 폴드라고 한다.
유전학
인간 글루코키나아제는 7번 염색체의 GCK 유전자에 의해 코드화된다.이 단일 상염색체 유전자는 10개의 [17]엑손이 있다.[18] 다른 동물들의 글루코키나아제 유전자는 인간의 [9][19]GCK와 상동성이 있다.
그 유전자의 특징적인 특징은 두 개의 프로모터 [20]영역에서 시작된다는 것이다.5' 말단에서 첫 번째 엑손은 두 개의 조직 특이적 프로모터 영역을 포함합니다.전사는 (조직에 따라) 어느 프로모터에서 시작할 수 있기 때문에 같은 유전자가 간과 다른 조직에서 약간 다른 분자를 생산할 수 있다.글루코키나아제의 두 가지 동질화효소는 분자의 N 말단에서 아미노산 13~15개만 차이가 나며, 이는 구조에서 아주 작은 차이만을 발생시킨다.이 두 등소형은 운동학적,[5] 기능적 특성이 동일하다.
"업스트림" 또는 신경내분비 프로모터로 불리는 5' 말단의 첫 번째 프로모터는 글루코키나제의 [20]"뉴로 내분비 이소형"을 생성하기 위해 췌장 세포, 신경 조직 및 장구(소장 세포)에서 활성화된다.두 번째 프로모터인 "하류" 또는 간 프로모터는 간세포에서 활성화되어 "간 아이소폼"[21]의 생산을 지시합니다.두 프로모터는 시퀀스 호몰로지가 거의 없거나 전혀 없으며 30kbp 시퀀스로 분리되어 있으며, 아직 Isoform [5]간에 기능적인 차이가 발생하지 않았습니다.두 프로모터는 기능적으로 배타적이며 별개의 조절 인자에 의해 지배되므로 글루코키나아제 발현이 다른 조직 [5]유형에서 별도로 조절될 수 있다.두 프로모터는 글루코키나아제 기능의 두 가지 광범위한 범주에 해당한다.간에서 글루코키나아제는 이용 가능한 포도당의 "벌크 처리"를 위한 관문 역할을 하는 반면, 신경 내분비 세포에서는 센서 역할을 하여 신체 전체의 탄수화물 대사에 영향을 미치는 세포 반응을 촉발합니다.
장기 시스템 간의 분포
글루코키나아제는 간, 췌장, 소장, 그리고 뇌의 네 가지 종류의 포유류 조직의 특정 세포에서 발견되었다.모두 혈당치의 상승과 하락에 반응하는 데 중요한 역할을 한다.
- 간의 주요 세포는 간세포이며 GK는 이들 세포에서만 발견된다.탄수화물 식사 중 혈당이 풍부하고 인슐린 수치가 높을 때 간세포는 혈액에서 포도당을 제거해 글리코겐으로 저장한다.소화 및 흡수가 완료된 후 간은 비글루코스 기질(글루코네제네시스)과 글리코겐(글리코겐 분해)에서 포도당을 제조하여 혈액으로 수출하여 단식 중 적절한 혈당 수치를 유지한다.GK 활성은 포도당 농도가 높아짐에 따라 빠르게 상승하기 때문에 간 탄수화물 대사를 사료 상태와 공복 상태 사이에서 전환하는 중심 대사 스위치 역할을 한다.GK에 의한 포도당의 포도당 6-인산으로의 인산화는 글리코겐으로서의 포도당의 저장과 당분해에 의한 폐기를 용이하게 한다.분리된 간 프로모터는 간세포에서 신경내분비세포와 다르게 글루코키나아제를 조절할 수 있게 한다.
- 췌장, 내장, 뇌의 신경내분비세포는 글루코키나아제 생산, 조절, 그리고 기능의 [22]몇 가지 공통적인 측면을 공유합니다.이러한 맥락에서 이러한 조직들은 총칭하여 "신경내분비" 세포라고 불린다.
- 췌장의 베타세포와 알파세포
- 베타 세포는 포도당 수치 상승에 반응하여 인슐린을 분비한다.인슐린은 많은 종류의 세포들이 포도당을 수입하고 사용할 수 있게 하고, 간에게 글리코겐을 합성하도록 신호를 보냅니다.알파 세포는 포도당 수치 상승에 반응하여 글루카곤을 덜 생산하고 혈당이 낮으면 글루카곤을 더 많이 생산합니다.글루카곤은 간에 글리코겐을 분해하고 포도당을 혈액으로 방출하는 신호 역할을 한다.베타 세포의 글루코키나아제는 혈당 상승에 따라 인슐린 분비를 증폭시키는 포도당 센서 역할을 한다.
- 췌장 베타 세포에서 글루코키나아제는 주요 조절 효소이다.글루코키나아제는 인슐린 분비 조절에 매우 중요하며 췌장 베타 세포 센서로 알려져 왔다.글루코키나아제를 코드하는 유전자의 돌연변이는 인슐린 [23]방출 조절에 있어서 글루코키나아제의 중심적인 역할을 하기 때문에 고혈당 및 저혈당 모두를 일으킬 수 있다.
- 시상하부의 포도당 감수성 뉴런
- 소장의 장구
- 이것은 글루코키나아제 센서 시스템 중 가장 덜 이해된 시스템이다.소화 중 유입되는 포도당에 대한 반응은 식사 중 인슐린 분비의 증가 또는 내장에서 뇌로 포만 신호를 발생시키는 역할을 하는 것으로 보인다.
- 췌장의 베타세포와 알파세포
종간 분포
간 글루코키나아제는 척추동물 종에 걸쳐 광범위하게 발생하지만 보편적이지는 않다.유전자 구조와 아미노산 배열은 대부분의 포유동물에서 고도로 보존된다(예: 랫드와 인간 글루코키나제는 80% 이상 상동).단, 몇 가지 특이한 예외가 있습니다.예를 들어, 일부 파충류, 조류, 양서류, 그리고 물고기가 그것을 가지고 있지만, 고양이와 박쥐에서는 발견되지 않았다.글루코키나아제가 췌장과 다른 장기에서 비슷하게 발생하는지 여부는 아직 밝혀지지 않았다.간에서 글루코키나아제의 존재는 탄수화물이 동물의 식단에 포함될 수 있는 용이성을 반영하는 것으로 가정되어 왔다.
기능 및 규정
포유류의 글루코키나아제 대부분은 간에서 발견되며 글루코키나아제는 간세포에서 헥소키나아제 활성의 약 95%를 제공한다.글루코키나아제에 의한 포도당의 포도당 6-인산(G6P)으로의 인산화는 간에서 글리코겐 합성과 해당과정의 첫 번째 단계이다.
충분한 포도당이 있을 때, 글리코겐 합성은 세포가 글리코겐으로 가득 찰 때까지 간세포의 말초에서 진행됩니다.과잉 포도당은 지방조직에 수출 및 저장하기 위해 점점 더 트리글리세라이드로 전환된다.세포질에서 글루코키나아제 활성은 이용 가능한 포도당과 함께 오르내린다.
글루코키나아제의 산물인 G6P는 글리코겐 합성의 주요 기질이며, 글루코키나아제는 글리코겐 합성과 밀접한 기능 및 조절 관련성을 가지고 있다.GK와 글리코겐 합성효소는 최대 활성일 때 글리코겐 합성이 일어나는 간세포 세포질의 동일한 말초 영역에 위치하는 것으로 보인다.G6P의 공급은 1차 기질로서의 글리코겐 합성 속도뿐만 아니라 글리코겐 합성효소의 직접적인 자극과 글리코겐 포스포릴라아제 억제에 의해 영향을 미친다.
글루코키나아제 활성은 포도당 공급의 변화에 반응하여 빠르게 증폭되거나 감소될 수 있으며, 일반적으로 식사와 공복으로 인해 발생한다.규제는 몇 가지 수준과 속도에서 발생하며, 주로 두 가지 일반적인 메커니즘에 영향을 미치는 많은 요인에 의해 영향을 받는다.
- 글루코키나아제 활성은 글루코키나아제 조절단백질(GKRP)의 작용에 의해 몇 분 안에 증폭되거나 감소될 수 있다.이 단백질의 작용은 포도당과 과당과 같은 작은 분자에 의해 영향을 받는다.
- 글루코키나아제의 양은 새로운 단백질의 합성에 의해 증가할 수 있다.인슐린은 간에서 제외하고 스테롤 조절 요소 결합 단백질-1c(SREBP1c)라고 불리는 전사 인자를 통해 주로 작용하는 전사를 증가시키는 주요 신호입니다.이것은 탄수화물 식사 [citation needed]후처럼 인슐린 수치가 상승한 후 1시간 이내에 발생합니다.
문자 변환
스테롤 조절 요소 결합 단백질-1c(SREBP1c)를 통해 작용하는 인슐린은 간세포에서 글루코키나아제 유전자 전사의 가장 중요한 직접 활성인 것으로 생각된다.SREBP1c는 기본 Helix-Loop-Helix Ziper(bHLHz) 트랜스액티베이터입니다이 종류의 트랜스활성제는 많은 조절 효소를 위해 "E박스" 유전자 배열에 결합합니다.글루코키나아제 유전자의 첫 번째 엑손의 간 프로모터는 간세포에서 유전자의 주요 인슐린 반응 요소로 보이는 그러한 E박스를 포함한다.이전에는 간세포에서 글루코키나아제 전사를 위해 SREBP1c가 존재해야 한다고 생각되었으나, 최근 SREBP1c 녹아웃 생쥐에서 글루코키나아제 전사가 정상적으로 수행되는 것으로 나타났다.SREBP1c는 잦은 인슐린 상승의 직접적인 효과로 추정되는 고탄수화물 식단에 반응하여 증가한다.증가된 전사는 간세포가 인슐린 수치 상승에 노출된 후 1시간 이내에 검출될 수 있다.
과당-2,6-이인산(F2,6P
2)은 또한 GK 전사를 자극하며, SREBP1c가 아닌 Akt2를 통해 나타난다.이 효과가 인슐린 수용체 활성화의 하류 효과 중 하나인지 아니면 인슐린 작용과 무관한지는 알려지지 않았다.F2,6P의
2 수치는 간세포에서 당분해에서 다른 증폭 역할을 한다.
간세포 전사 조절에서 역할을 하는 것으로 의심되는 다른 거래 인자는 다음과 같습니다.
- 간핵인자-4-알파(HNF4α)는 탄수화물 및 지질대사의 효소에 대한 많은 유전자의 전사에 중요한 고아 핵수용체이다.GCK 문자 변환을 활성화합니다.
- 업스트림 자극 인자 1(USF1)은 또 하나의 기본 Helix-Loop-Helix Ziper(bHLHz) 트랜스 액티베이터입니다.
- 간핵인자6(HNF6)은 '원컷 클래스'의 호메오도메인 전사조절제이며, HNF6는 글루코오스-6-포스파타아제 및 포스포에놀피루브산카르복시키나아제 등의 글루코네제닉 효소의 전사조절에도 관여한다.
호르몬 및 식이요법
인슐린은 간에서 글루코키나아제 발현과 활동에 직간접적인 영향을 미치는 호르몬 중 단연 가장 중요하다.인슐린은 여러 직간접 경로를 통해 글루코키나아제 전사와 활성에 모두 영향을 미치는 것으로 보인다.간문맥 포도당 수치가 상승하면 글루코키나아제 활성이 증가하지만, 인슐린의 동반 상승은 글루코키나아제 합성의 유도에 의해 이러한 효과를 증폭시킨다.글루코키나아제 전사는 인슐린 수치가 상승한 후 1시간 이내에 증가하기 시작한다.글루코키나아제 전사는 장기 기아, 심각한 탄수화물 결핍 또는 인슐린 결핍 당뇨병 치료에서 거의 검출되지 않게 된다.
인슐린이 글루코키나제를 유도하는 메커니즘은 인슐린 작용의 주요 세포 내 경로, 세포 외 신호 조절 키나제(ERK 1/2) 캐스케이드 및 포스포이노시티드 3-키나제(PI3-K) 캐스케이드를 모두 포함할 수 있다.후자는 FOXO1 트랜스액티베이터를 통해 작동할 수 있습니다.
그러나 글리코겐 합성에 대한 길항작용을 고려할 때 글루카곤과 그 세포 내 2차 메신저 cAMP는 인슐린의 존재에서도 글루코키나아제 전사와 활성을 억제한다.
트리요오드티로닌(T
3) 및 글루코콜티코이드와 같은 다른 호르몬은 특정 상황에서 글루코키나아제에 허용 또는 자극적인 효과를 제공합니다.비오틴과 레티노산은 GK 활성뿐만 아니라 GCK mRNA 전사를 증가시킨다.상당한 양의 지방산은 간에서 GK 활성을 증폭시키는 반면 긴 사슬 아실 CoA는 이를 억제한다.
간염
글루코키나아제는 새로운 조절 단백질(글루코키나아제 조절 단백질)에 의해 간세포에서 빠르게 활성화 및 비활성화할 수 있으며, 이는 GK의 비활성 비축량을 유지하도록 작동하며, 간문맥 [24]포도당의 상승에 반응하여 빠르게 이용할 수 있다.
GKRP는 간세포의 핵과 세포질 사이를 이동하며 마이크로필라멘트 세포골격에 결합될 수 있다.GK와 가역적인 1:1 복합체를 형성하고 세포질에서 핵으로 이동할 수 있습니다.효소의 활성이 결합되어 있는 동안 거의 0에 가깝게 감소하도록 포도당과 경쟁적 억제제 역할을 한다.GK:GKRP 복합체는 포도당과 과당 수치가 낮은 상태에서 핵에 격리된다.핵 격리는 세포질단백질가수분해효소에 의한 분해로부터 GK를 보호하는 역할을 할 수 있다.포도당 수치 상승에 따라 GKRP에서 GK가 빠르게 방출될 수 있다.베타세포의 GK와 달리 간세포의 GK는 미토콘드리아와 관련이 없다.
(케토헥소키나제에 의한 과당-1-인산(F1P)으로의 인산화에 의한) 미량의 과당은 GKRP에서 GK의 방출을 가속화한다.소량의 과당의 존재에 대한 이러한 민감성은 GKRP, GK 및 케토헥소키나제가 혼합 탄수화물 식사가 소화되고 있다는 신호를 보내는 "과당 감지 시스템"으로 작용하도록 하고 포도당의 이용을 가속화시킨다.그러나 과당 6-인산(F6P)은 GKRP에 의한 GK의 결합을 강화한다.F6P는 글리코겐 분해 또는 글루코네제네이션이 진행 중일 때 GK에 의한 포도당의 인산화를 감소시킨다.F1P와 F6P는 모두 GKRP 상의 같은 사이트에 바인드 됩니다.GKRP의 두 가지 다른 배열을 생성하는 것으로 가정합니다.하나는 GK를 결합할 수 있고 다른 하나는 결합할 수 없습니다.
췌장
체내 글루코키나아제의 대부분이 간에 있지만, 췌장의 베타 및 알파 세포, 특정 시상하부 뉴런 및 장의 특정 세포(장구)의 적은 양이 탄수화물 대사 조절에 있어 점점 더 인식되는 역할을 한다.글루코키나아제 기능의 맥락에서 이러한 세포 유형은 총칭하여 신경내분비조직으로 언급되며, 글루코키나아제 조절 및 기능, 특히 공통 신경내분비 촉진제의 일부 측면을 공유한다.신경내분비세포 중에서 췌장의 베타세포가 가장 많이 연구되고 가장 잘 이해되고 있다.베타 세포에서 발견된 많은 조절 관계는 글루코키나제를 가진 다른 신경 내분비 조직에도 존재할 가능성이 있다.
인슐린 신호
섬 베타 세포에서 글루코키나아제 활성은 혈당 수치 상승에 반응하여 인슐린 분비를 위한 주요 제어 역할을 한다.G6P가 소비됨에 따라 ATP의 양이 증가하면 인슐린의 방출을 초래하는 일련의 과정이 시작됩니다.세포 호흡 증가의 직접적인 결과 중 하나는 NADH 및 NADPH 농도(통칭 NAD(P)H)의 상승이다.베타 세포의 산화 환원 상태의 이러한 변화는 세포 내 칼슘 수치 상승, K 채널의ATP 폐쇄, 세포막의 탈분극, 인슐린 분비 과립과 막의 결합, 그리고 혈액으로의 인슐린의 방출을 초래합니다.
글루코키나아제가 혈당 수치와 탄수화물 대사의 전반적인 방향에 가장 큰 영향을 미치는 것은 인슐린 방출 신호이다.다시 포도당은 즉각적인 활성과 베타 세포에서 생성된 글루코키나아제 양에 영향을 미친다.
베타세포에서의 조절
포도당은 협동성 효과에 의해 글루코키나아제 활성을 즉시 증폭시킨다.
베타 세포에서 글루코키나아제 활성의 두 번째 중요한 신속한 조절은 글루코키나아제와 해당과정 조절에도 역할을 하는 "이관능성 효소"(포스포프룩토키나아제-2/프룩토키나아제-2/프룩토스-2,6-비스포스파타아제"이러한 물리적 연관성은 글루코키나아제의 활성을 높이는 촉매적으로 유리한 형태(GKRP 결합의 효과와 약간 반대)에서 글루코키나아제를 안정화시킨다.
불과 15분 안에 포도당은 인슐린을 통해 GCK 전사와 글루코키나아제 합성을 자극할 수 있다.인슐린은 베타 세포에 의해 생성되지만, 그 중 일부는 베타 세포 B형 인슐린 수용체에 작용하여 글루코키나아제 활성의 자가분비 양성 피드백 증폭을 제공한다.추가적인 증폭은 인슐린 작용(A형 수용체를 통해)에 의해 일어나 자신의 전사를 자극한다.
GCK 유전자의 전사는 "업스트림" 즉 신경내분비 촉진제를 통해 시작됩니다.간 프로모터와 대조적으로 이 프로모터는 다른 인슐린 유도 유전자 프로모터와 상동하는 요소를 가지고 있다.가능한 전달인자로는 Pdx-1과 PPARγ가 있으며, Pdx-1은 췌장의 분화에 관여하는 호메오도메인 전사인자이다.PPAR is은 인슐린 감수성을 높여 글리타존 약물에 반응하는 핵수용체이다.
인슐린 분비과립과의 관련성
베타 세포의 세포질에서 발견되는 글루코키나아제 중 많은 것이 인슐린 분비 과립 및 미토콘드리아와 관련되어 있다.따라서 포도당과 인슐린 분비의 증가에 따라 결합 비율이 빠르게 감소합니다.결합은 간 글루코키나아제 조절 단백질과 유사한 목적으로 작용하여 글루코키나제를 분해로부터 보호하여 포도당이 상승함에 따라 빠르게 이용할 수 있도록 한다.그 효과는 포도당에 대한 글루코키나아제 반응을 [25]전사가 할 수 있는 것보다 더 빠르게 증폭시키는 것이다.
알파 세포 내 글루카곤 억제
또한 글루코키나아제가 췌장 알파 세포의 포도당 감지에서 역할을 한다고 제안되었지만, 증거는 덜 일관적이며, 일부 연구자들은 이러한 세포에서 글루코키나아제 활성의 증거를 발견하지 못했다.알파 세포는 췌장에서 베타 세포와 다른 세포와 혼합되어 발생한다.베타 세포는 인슐린을 분비함으로써 포도당 수치 상승에 반응하는 반면, 알파 세포는 글루카곤 분비를 감소시킴으로써 반응한다.혈당 농도가 저혈당 수치로 떨어지면, 알파 세포는 글루카곤을 방출합니다.글루카곤은 간세포에 대한 인슐린의 영향을 차단하는 단백질 호르몬으로 글리코겐 분해, 포도당 생성, 간세포 글루코키나아제 활성 감소를 유도한다.글루카곤의 포도당 억제가 알파세포에서 글루코키나아제를 통한 포도당의 직접적 영향인지, 또는 인슐린이나 베타세포로부터의 다른 신호에 의해 매개되는 간접적 영향인지는 아직 불확실하다.
시상하부
모든 뉴런이 포도당을 연료로 사용하는 반면, 포도당을 감지하는 특정 뉴런은 포도당의 상승 또는 하락에 따라 발화 속도를 변화시킵니다.이러한 포도당 감지 뉴런은 주로 시상하부의 복부 핵과 활 모양의 핵에 집중되어 있으며, 이것은 포도당 항상성(특히 저혈당에 대한 반응), 연료 이용, 포만감, 식욕, 체중 유지의 많은 측면을 조절한다.이들 뉴런은 0.5~3.5mmol/L 포도당 범위에서 포도당 변화에 가장 민감하다.
글루코키나아제는 시상하부핵을 포함한 포도당 감지 뉴런을 포함하는 거의 동일한 영역에서 뇌에서 발견되었다.글루코키나아제 억제는 식사에 대한 복막핵반응을 폐지한다.그러나 뇌 포도당 수치는 혈장 수치보다 낮으며, 일반적으로 0.5~3.5 mmol/L이다.이 범위는 포도당 감지 뉴런의 민감도와 일치하지만 글루코키나아제에 대한 최적의 변곡 민감도 미만이다.간접적인 증거와 추측에 기초한 추정은 뉴런 글루코키나아제가 뉴런에서도 혈장 포도당 수치에 노출된다는 것이다.
장구 및 인크리틴
글루코키나아제는 소장과 위장의 특정 세포(장구)에서 발생하는 것으로 나타났지만, 그 기능과 조절은 제대로 이루어지지 않았다.또한 글루코키나아제는 포도당 센서 역할을 하며, 이러한 세포들이 들어오는 탄수화물에 대한 가장 초기 대사 반응 중 하나를 제공할 수 있도록 한다.이 세포들은 주석 기능을 증가시키는 데 관여하는 것으로 의심된다.
임상적 의의
인슐린은 글루코키나아제 합성의 조절제 중 하나이며, 모든 유형의 당뇨병은 다양한 메커니즘에 의해 글루코키나아제 합성과 활성을 감소시킨다.글루코키나아제 활성은 세포, 특히 베타 세포의 산화 스트레스에 민감하다.
인간 글루코키나아제 유전자 GCK의 적어도 497개의 돌연변이가 발견되었으며, 이는 포도당 결합 및 인산화 효율을 변화시키고, 포도당에 대한 반응으로 베타세포 인슐린 분비의 민감도를 증가 또는 감소시키며, 임상적으로 유의한 고혈당 또는 저혈당을 [26]발생시킬 수 있다.
당뇨병
GCK 돌연변이는 글루코키나아제 분자의 기능 효율을 감소시킨다.효소 활성이 감소된 대립 유전자에 대한 헤테로 접합성은 인슐린 방출과 지속적이고 경미한 고혈당을 초래한다.이 상태를 청년 2형 당뇨병(MODY2)이라고 합니다.환자에게서 관찰된 GCK 돌연변이의 가장 최근의 개요는 791개의 돌연변이를 주장하며, 그 중 489개는 MODY 당뇨병을 유발하여 글루코키나아제 [27]분자의 기능 효율을 감소시키는 것으로 생각된다.
기능이 저하된 GCK 대립 유전자에 대한 호모 접합성은 심각한 선천성 인슐린 결핍을 유발하여 지속적인 신생아 당뇨병을 유발할 수 있다.
고인슐린혈증 저혈당증
몇몇 돌연변이는 인슐린 분비를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.기능 돌연변이의 이득에 대한 헤테로 접합성은 인슐린 분비를 유발하는 역치 포도당을 감소시킨다.이것은 일시적인 혹은 지속적인 선천성 고인슐린증, 또는 나이가 들면 나타나는 공복 또는 반응성 저혈당을 포함한 다양한 패턴의 저혈당을 생성한다.환자에게서 관찰된 GCK 돌연변이의 가장 최근의 개요는 17개의 GCK 돌연변이가 고인슐린혈증 [27]저혈당을 유발한다고 주장했다.
기능 돌연변이의 이득에 대한 호모 접합성은 발견되지 않았다.
조사.
몇몇 제약회사들은 글루코키나아제가 제1형과 제2형 [29][30][31]당뇨병[28] 치료에 유용하게 쓰이기를 바라며 글루코키나아제를 활성화시키는 분자를 연구하고 있다.
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외부 링크
- 미국 국립의학도서관의 글루코키나아제(MeSH) 제목
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