글리코겐 싱타아제

Glycogen synthase
글리코겐 싱타아제
4kq1.jpg
글리코겐 싱타아제 호모테트라메르, 사카로마이오스 세레비시아아제
식별자
EC 번호2.4.1.11
CAS 번호.9014-56-6
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진 온톨로지아미고 / 퀵고

글리코겐 싱타아제(UDP-글리코제-글리코제네글루코실트전달효소)는 포도당을 글리코겐으로 변환하는 글리코제네시스(glycogen glucosyl transferase)의 핵심 효소다.UDP-글루코오스의 반응을 강렬하게 하는 글리코실전달효소(EC 2.4.1.11)와 UDP와 (1,4-α-D-글루코실)n를 산출하는 (1,4-α-D-글루코실)이다.n+1null

구조

글리코겐 분해의 핵심 규제 효소인 글리코겐인산화효소의 구조와 기능을 연구해 글리코겐 분해에 대한 많은 연구가 이뤄졌다.[1]반면에 글리코겐 합성의 핵심 규제 효소인 글리코겐 신타아제의 구조에 대해서는 훨씬 덜 알려져 있다.그러나 아그로박테리움 투메파시엔스의 글리코겐 싱타아제의 결정 구조는 2.3A 분해능에서 결정되었다.[2]비대칭 형태의 글리코겐 싱타아제는 다이머로 발견되는데, 이 다이머의 모노머는 두 개의 로스만폴드 도메인으로 구성되어 있다.이 구조적 특성은 무엇보다도 GT-B 슈퍼패밀리의 글리코젠 인산화효소 및 기타 글리코실전달효소와 같은 관련 효소와 공유된다.[3]그럼에도 불구하고, 사카로마이오스 세레비시아제(예스트) 글리코겐 싱타아제 결정 구조의 보다 최근 특성화는 디머가 실제로 상호 작용하여 테트라머를 형성할 수 있다는 것을 보여준다.구체적으로, 부분군간 상호작용은 α15/16나선 쌍에 의해 매개되며, 한 조합의 보조기 간 및 다른 조합의 보조기 간 활성 부위 사이에 알로스테리 부지를 형성한다.진핵성 글리코겐 신타아제의 구조는 종들 사이에서 보존성이 높기 때문에, 글리코겐 신타아제는 인간에게도 테트라머를 형성할 가능성이 있다.[4]null

글리코겐 싱타아제는 두 개의 일반 단백질 계열로 분류할 수 있다.포유류와 효모류에서 나온 제1종족(GT3)은 약 80kDa이며, UDP-글루코스를 설탕 공여자로 사용하며, 인산염과 리간드 결합에 의해 조절된다.[5]두 번째 계열(GT5)은 박테리아와 식물에서 추출한 것으로 약 50kDA이며, 설탕 공여자로 ADP-글루코스를 사용하며, 규제되지 않는다.[6]null

메커니즘

비록 글리코겐 싱타아제가 사용하는 촉매 메커니즘은 잘 알려져 있지 않지만, 촉매와 기질 결합 부위의 글리코겐 인산화효소와 구조적 유사성은 합성을 위한 메커니즘이 글리코겐 싱타아제와 글리코겐인산화효소에서 유사하다는 것을 시사한다.[2]null

함수

글리코젠 싱타아제는 우리딘 디포스포산 포도당(UDP-Glc)의 글루코실(Glc) 계수를 포도당으로 변환시켜 α(1→4) 글리코시드 결합을 통해 글리코겐에 통합되도록 촉진한다.단, 글리코겐 싱타제는 포도당 수용체로서 올리고당 프라이머를 필요로 하기 때문에, 드 노보 글리코겐 합성을 개시하기 위해 글리코겐에 의존한다.[4]null

유전자이전 생쥐에 대한 최근 연구에서 글리코겐 싱타아제의[7] 과다압축과 인산염의[8] 과다압축은 둘 다 글리코겐 저장수준을 초과하게 만들었다.이는 글리코겐 싱타아제가 글리코겐/글루코스 수치를 조절하는 데 중요한 생물학적 역할을 하며 탈인산화에 의해 활성화된다는 것을 시사한다.null

이소자메스

인간에게는 글리코겐 싱타아제의 파라갈로그 이소성분 두 가지가 있다.

이소자임 조직 분포 유전자를 붙이다
글리코겐 싱타아제 1 근육 및 기타 조직 GYS1[9]
글리코겐 싱타아제 2 간 GYS2[10]

간 효소 발현이 간으로 제한되는 반면 근육효소는 널리 발현된다.간 글리코겐은 단식 중 혈당 수치를 유지하는 저장 풀 역할을 하는 반면, 근육 글리코겐 합성은 섭취된 포도당의 최대 90%를 폐기하는 역할을 한다.근육 글리코겐의 역할은 활동량이 폭발하는 동안 에너지를 제공하는 예비역이다.[11]null

한편, 근육 이소자임은 저산소증에 대한 장기 적응에 대한 세포 반응에 주요한 역할을 한다.특히 저산소증은 근육 이소자임 발현을 유도할 뿐 간 이소자임 발현을 유도하지 않는다.그러나 근육 특유의 글리코겐 싱타아제 활성화는 글리코겐이 과도하게 축적되어 허혈성 모독에 따른 심장과 중추신경계에 손상을 초래할 수 있다.[12]null

글리코겐 싱타아제 1(muscle)
식별자
기호GYS1
엔씨비유전자2997
HGNC4706
오밈138570
RefSeqNM_002103
유니프로트P13807
기타자료
EC 번호2.4.1.11
로커스19번 씨 Q13.3
글리코겐 싱타아제 2(간)
식별자
기호GYS2
엔씨비유전자2998
HGNC4707
오밈138571
RefSeqNM_021957
유니프로트P54840
기타자료
EC 번호2.4.1.11
로커스12번 씨 p12.2-11.2

규정

반응은 포도당 6-인산염(활성화제)과 같은 알로스테릭 이펙터와 인산화 반응(비활성화)에 의해 크게 조절된다.포도당-6-인산염 알로스테릭 활성화 작용으로 글리코겐 신타아제가 포도당-6-인산염 센서로 작동할 수 있다.인산화 불활성화는 혈당 수치 감소에 대응하여 췌장에 의해 분비되는 글루카곤 호르몬에 의해 유발된다.효소는 또한 포도당의 C1 위치와 UDP 자체의 화인산염 사이의 에스테르 결합을 분리한다.null

글리코겐 싱타아제 조절은 글리코겐 신진대사와 포도당 저장을 조절하는 핵심 단계다.글리코겐 싱타아제는 글리코겐 싱타아제 키나제 3(GSK-3), AMPK, 단백질 키나제 A(PKA), 카제인 키나제 2(CK2)에 의해 직접 조절된다.이러한 각각의 단백질 키나아제는 인산염과 촉매적으로 비활성화된 글리코겐 싱타아제로 이어진다.글리코겐 신타아제의 인산화 부위는 아래에 요약되어 있다.null

이름 인산화 부위 키나세 참조
사이트 1a PKA ,[13][14]
사이트 1b PKA ,[13][14]
사이트 2 세린 7호 앰프케이 ,[15][16]
사이트 2a 세린 10호 CK2
사이트 3a 세린 641 GSK-3 [17]
사이트 3b 세린 645 GSK-3 [17]
사이트 3c 세린 649 GSK-3 [17]
사이트 3d 세린 653 GSK-3 [17]
사이트 4 세린 727

GT3 계열의 효소의 경우, 이러한 규제 키나제는 25번째 잔류물의 N-단자와 120번째 잔류물의 C-단자에서 인산염화하여 글리코겐 싱타제를 비활성화한다.[2]글리코겐 싱타아제는 단백질인산효소 1(PP1)에 의해 조절되기도 하는데, 이는 탈인산화를 통해 글리코겐 싱타아제를 활성화시킨다.[18]PP1은 GM, GL, PTG, R6 등 4개의 표적 서브유닛에 의해 글리코겐 펠릿을 목표로 한다.이러한 규제 효소는 인슐린과 글루카곤 신호 경로에 의해 조절된다.null

임상적 유의성

GYS1 유전자의 돌연변이는 글리코겐 저장 질병 유형 0과 연관된다.[19]인간의 경우 포도당 섭취와 이용에 대한 엄격한 통제의 결함은 당뇨병, 고혈당과도 관련이 있다.제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자들은 인슐린 자극 글리코겐 합성과 글리코겐 분해를 억제하는 데 장애가 있기 때문에 일반적으로 글리코겐 저장 수준이 낮다.인슐린은 글리코겐 싱타아제 키나제를 억제하거나 단백질 인산아제 1(PP1)을 활성화시켜 글리코겐 싱타아제를 자극한다.[18]null

모형 유기체

Gys2 녹아웃 마우스 표현형

모델 유기체는 GYS2 기능 연구에 사용되어 왔다.Gys2라고tm1a(KOMP)Wtsi[25][26] 불리는 조건부 녹아웃 마우스 라인은 웰컴 트러스트 생거 연구소에서 관심 있는 과학자들에게 질병의 동물 모델을 생성하고 배포하는 고투입 돌연변이 유발 프로젝트의 일환으로 생성되었다.[27][28][29]수컷과 암컷은 삭제 효과를 판단하기 위해 표준화된 표현식 화면을 거쳤다.[23][30]26개의 테스트가 수행되었고 두 개의 의미 있는 표현형들이 보고되었다.동성 돌연변이 남성 성인은 포도당 내성이 손상된 반면, 여성은 임상 화학에 의해 결정되는 순환 포도당 수치가 현저히 감소했다.[23]null

참조

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외부 링크