렙틴

Leptin
렉틴, 레시틴, 렙톤과 혼동하지 말 것.
LEP
Leptin.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스LEP, LEPD, OB, OBS, 렙틴
외부 IDOMIM: 164160 MGI: 10463 HomoloGene: 193 GeneCard: LEP
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

3952

16846

앙상블

ENSG00000174697

ENSMUSG000059201

유니프로트

P41159

P41160

RefSeq(mRNA)

NM_000230

NM_008493

RefSeq(단백질)

NP_000221

NP_032519

장소(UCSC)Chr 7: 128.24 ~128.26 MbChr 6: 29.06 ~29.07 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집
렙틴
PDB 1ax8 EBI.jpg
비만 단백질 렙틴-E100의 [5]구조.
식별자
기호.렙틴
팜PF02024
빠맘 클랜CL0053
인터프로IPR000065
SCOP21ax8/SCOPe/SUPFAM

렙틴(그리스어 렙토스, "얇음" 또는 "가볍음" 또는 "작음")은 소장의 지방세포와 장세포에 의해 주로 만들어지는 호르몬으로 배고픔을 억제하여 에너지 균형을 조절하고, 다시 지방세포의 [6]지방 저장을 감소시킨다.렙틴은 LEP 유전자에 의해 암호화된다.렙틴은 활 모양의 핵 및 복부 핵의 세포 수용체, 그리고 시상하부 및 복부 피개 부분의 도파민 작동성 뉴런에 작용하여 결과적으로 [7][8]섭식을 매개한다.

지방 저장의 조절은 렙틴의 주요 기능으로 간주되지만, 지방 세포 이외의 많은 합성 부위 및 렙틴 수용체를 가진 시상하부 세포 이상의 많은 세포 유형에서 입증되는 다른 생리 과정에서도 역할을 한다.이러한 추가 기능의 대부분은 아직 완전히 [9][10][11][12][13][14]정의되지 않았습니다.

비만에서는 렙틴에 대한 감수성이 감소하여(제2형 당뇨병의 인슐린 저항성과 유사), 높은 에너지 저장량과 높은 렙틴 [15]수치에도 불구하고 포만감을 감지하지 못한다.LEP의 동의어는 OB([16]비만인 경우)입니다.

효과

주요 기사:렙틴 수용체 및 에너지 지출
Two white mice both with similar sized ears, black eyes, and pink noses: The body of the mouse on the left, however, is about three times the width of the normal-sized mouse on the right.
렙틴을 생성하지 못해 비만, 지속적인 배고픔, 무기력을 일으키는 생쥐(왼쪽)와 활동적인 정상 체중 생쥐(오른쪽)의 비교

주로, "에너지 지출 호르몬" 렙틴은 지방 세포에 의해 만들어지며, 따라서 지방 세포 특이적이라 불린다.그 효과의 맥락에서, 짧은 설명 단어는 직접, 중심 및 일차 단어를 서로 바꾸어 사용하지 않는다는 것을 인식하는 것이 중요하다.렙틴 호르몬과 관련하여, 중심 대 말초 부위는 뇌의 시상하부 대 시상하부 대 렙틴의 비직접 작용 위치를 가리키며, 직접 대 간접은 렙틴의 작용 모드에 매개체가 없는지 또는 매개체가 있는지 여부를 가리키며, 1차 대 2차 작용은 특정 재미에 대한 임의적 기술이다.렙틴 [17]함량

조치 장소
렙틴은 특히 인체에서 다양한 유형의 세포막의 렙틴 수용체에 직접적으로 작용하며, 일반적으로 척추동물에게 작용한다.렙틴 수용체는 광범위한 세포 유형에서 발견된다.그것은 특별한 종류의 사이토카인 수용체인 단일 막 통과 도메인 타입의 I 사이토카인 [18]수용체이다.또한 렙틴은 다른 호르몬 및 에너지 조절제와 상호작용하여 인슐린, 글루카곤, 인슐린 유사 성장인자, 성장호르몬, 글루코콜티코이드, 사이토카인 [19]및 대사물의 영향을 간접적으로 매개한다.
동작 모드
지방 세포 특이 호르몬 렙틴의 중심 작용(효과) 위치는 중추 신경계의 일부인 뇌의 일부인 시상하부이다.렙틴의 비최고 시상 타겟은 말초 타겟으로 언급된다.다른 생리적 상태, 그리고 [19]종 간의 차이에서 중심과 말초 렙틴 상호작용의 상대적 중요성은 다르다.
기능.
렙틴 호르몬의 주요 기능은 배고픔, 음식 에너지 사용, 신체 운동 및 에너지 균형에 대한 시상하부의 중추 매개 효과를 통해 지방 조직량을 조절하는 것입니다.렙틴의 부차적인 기능은 뇌 밖, 신체 말초에서 에너지 소비의 조절, 태아와 모성 대사 사이의 조절, 그리고 사춘기의 허용 인자의 조절, 면역 세포의 활성화, 베타 섬 세포의 활성화, 그리고 성장 인자이다.

중추신경계

척추동물에서, 신경계는 중추신경계와 말초신경계의 두 가지 주요 부분으로 구성되어 있다.렙틴의 일차적인 효과는 중추신경계의 일부인 시상하부에 있다.렙틴 수용체는 시상하부뿐만 아니라 다른 뇌 영역, 특히 해마에서도 발현된다.따라서 뇌의 일부 렙틴 수용체는 중심(hypothalamic)으로 분류되고 일부는 말초(non-hypothalamic)로 분류됩니다.

지금까지 과학적으로 알려진 바와 같이 중추신경계에서 렙틴의 일반적인 효과는 다음과 같습니다.

  • 렙틴 결핍은 렙틴 주사를 [20]통해 회복될 수 있는 비만 생쥐의 뇌 단백질과 신경 기능을 변화시키는 것으로 나타났다.
  • 해마의 렙틴 수용체 시그널링은 학습과 [21]기억력을 향상시킨다.렙틴을 사용한 치료는 동물 [21]모델에서 학습과 기억력을 향상시키는 것으로 나타났다.
  • 사람에게서, 낮은 순환 혈장 렙틴은 거식증,[22] 우울증,[23] 그리고 알츠하이머병과 관련된 인지 변화와 연관되어 왔다.
  • 알츠하이머병의 트랜스제닉 마우스 모델에 대한 연구는 만성적인 렙틴 투여가 알츠하이머병의 두 특징인 b-아밀로이드와 과인산화 [25][26]타우를 감소시킴으로써 뇌 병리를 개선하고 인지 능력을 [24]향상시킬 수 있다는 것을 보여주었다.

일반적으로 렙틴은 맥락막 신경총에서 뇌로 들어가는 것으로 생각되며, 여기서 렙틴 수용체 분자의 강력한 발현이 전달 [27]메커니즘으로 작용할 수 있습니다.

멜라토닌의 증가는 렙틴의 [28]저조절을 야기하지만, 멜라토닌은 또한 인슐린의 존재 하에서 렙틴 수치를 증가시켜 [29]잠자는 동안 식욕 감소를 야기하는 것으로 보인다.부분적인 수면 부족은 또한 렙틴 [30]수치 감소와 관련이 있다.

인슐린 단독에 비해 렙틴이나 렙틴과 인슐린으로 치료된 제1형 당뇨병을 가진 쥐들은 더 나은 대사 프로파일을 가지고 있었다: 혈당이 그렇게 많이 변동하지 않았고, 콜레스테롤 수치가 감소했으며, 체지방이 [31]덜 형성되었다.

시상하부

렙틴은 외측 시상하부의 수용체에 작용하여 배고픔을 억제하고 내측 시상하부는 [32]포만감을 자극합니다.

  • 시상하부에서 렙틴은 배고픔을 억제한다[33]
    • 내장과 시상하부의 세포에 의해 분비되는 강력한 배고픔 촉진제인 신경펩타이드 Y의 효과를 상쇄하는
    • THC와 같은 수용체에 결합하는 또 다른 강력한 기아 촉진제인 아난다미드의 효과를 상쇄하는
  • 시상하부 내측에서 렙틴은 포만감을[34] 자극한다
    • 배고픔 억제제인 α-MSH의 합성을 촉진하는

따라서 시상하부의 병변은 거식증을 일으키고 시상하부의 내측 병변은 과도한 배고픔을 [32]일으킨다.이러한 식욕억제는 콜레시스토키닌(CCK)에 의한 배고픔의 빠른 억제와 PYY3-36에 의해 매개되는 식사 사이의 배고픔의 느린 억제와는 대조적으로 장기적이다.렙틴(또는 렙틴 수용체)의 부재는 통제되지 않는 배고픔과 결과적으로 비만을 초래한다.단식을 하거나 매우 낮은 열량의 식단을 따르는 것은 렙틴 수치를 [35][36][37][38]낮춘다.렙틴 수치는 음식 섭취가 [39]증가할 때보다 줄어들 때 더 많이 변한다.에너지 균형에서 급격한 변화로 인한 렙틴의 역학은 식욕과 관련이 있을 수 있으며 결국 지방 [40][41]저장보다는 음식 섭취와 관련이 있을 수 있습니다.

  • 그것은 [42]시상하부의 중간 수용체에 작용함으로써 음식 섭취와 에너지 소비를 조절한다.

렙틴은 이러한 뉴런의 활동을 감소시키는 방법으로 활 모양의 핵에서 신경펩타이드 Y(NPY) 뉴런에 결합한다.렙틴은 시상하부에 신호를 보내 포만감을 일으킨다.게다가, 렙틴 신호는 사람들이 [43]칼로리가 높은 음식의 유혹을 이겨내는 것을 더 쉽게 만들 수 있다.

렙틴 수용체 활성화는 신경펩타이드 Y 및 아구티 관련 펩타이드(AgRP)를 억제하고 α-멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH)을 활성화한다.NPY 뉴런은 배고픔 조절의 핵심 요소이다; 실험 동물의 뇌에 주입된 소량의 NPY는 먹이를 자극하는 반면, 생쥐의 NPY 뉴런의 선택적 파괴는 그들을 거식증으로 만든다.반대로 α-MSH는 포만감의 중요한 매개체이며, α-MSH 수용체에 대한 유전자 차이는 인간의 비만과 관련이 있다.

렙틴은 6가지 유형의 수용체(Ob-Ra-Ob-Rf 또는 LepRa-LepRf)와 상호작용하며, 수용체는 단일 유전자인 [44]LEPR에 의해 암호화된다.Ob-Rb는 JAK-STAT 및 MAPK 신호 [45]전달 경로를 통해 세포 내 신호를 전달할 수 있는 유일한 수용체 동소체이며 시상하부 [46]핵에 존재한다.

일단 렙틴이 Ob-Rb 수용체에 결합되면, 그것은 인산화되어 유전자 발현에 영향을 미치기 위해 핵으로 이동하는 stat3를 활성화하며,[47] 주요 영향 중 하나는 배고픔을 증가시키는 원인이 되는 엔도카나비노이드 발현의 하향 조절이다.렙틴에 반응하여, 수용체 뉴런은 그들 자신을 개조하여 그들에게 발화하는 시냅스의 수와 종류를 바꾸는 것으로 나타났다.

순환계

T세포 활성 조절 및 선천적 면역 체계에서 렙틴/렙틴 수용체의 역할은 생쥐를 대상으로 한 실험에서 나타났다.그것은 비만이 소인이며 완화 [48][49]인자를 행사하는 아테롬성 동맥경화에 대한 면역 반응을 조절한다.

외인성 렙틴은 혈관내피 성장인자 수치를 증가시킴으로써 혈관신생을 촉진할 수 있다.

주입이나 아데노바이러스 유전자 이식에 의해 생성되는 고렙틴혈증은 [50][51]쥐의 혈압을 낮춘다.

고독로(NTS)의 핵에 대한 렙틴 미세주입은 교감 흥분 반응을 유도하고 [52]화학요법의 활성화에 대한 심혈관 반응을 증강하는 것으로 나타났다.

태아 폐

태아 폐에서 렙틴은 적당한 스트레칭 하에서 형성성 폐포상피(내피)에 의해 분비되는 PTHrP의 작용에 의해 치조간질섬유아세포("리포피브로아세포")에서 유도된다.메센차임으로부터의 렙틴은 폐포형 II 기흉구에 운반되는 렙틴 수용체의 상피에 반응하여 계면활성제 발현을 유도하는데, 이는 이러한 II 기흉구의 [53]주요 기능 중 하나이다.

생식계

배란 주기

렙틴은 생쥐의 경우, 그리고 인간의 경우 덜하지만 수컷과 암컷의 출산에는 필요하다.여성의 배란 주기는 에너지 상태(지방 수준)보다 에너지 균형(여성 체중 감소 또는 증가 여부에 따라 양 또는 음)과 에너지 플럭스(에너지 소비 및 소비량)와 훨씬 더 많이 연관되어 있습니다.에너지 균형이 매우 부정적이거나 에너지 플럭스가 매우 높을 때, 난소 주기는 멈추고 암컷은 월경을 멈춘다.여성의 체지방 비율이 극히 낮아야만 에너지 상태가 생리에 영향을 미칩니다.이상적인 범위를 벗어난 렙틴 수치는 시험관내 수정 [54]중 난자의 질과 결과에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.렙틴은 [55]시상하부에서 고나도트로핀 방출 호르몬을 자극하여 번식에 관여한다.

임신

태반은 렙틴을 [56]생성한다.렙틴 수치는 임신 중에는 상승하고 출산 후에는 하락한다.렙틴은 태아막과 자궁 조직에서도 발현된다.자궁 수축은 [57]렙틴에 의해 억제된다.렙틴은 다낭포성 난소증후군에서의[59] 과토성 중력증([58]임신 중 심한 입덧)에 관여하며 시상하부 렙틴은 [60]생쥐의 뼈 성장에 관여한다.

Lactation

면역반응성 렙틴은 인간의 모유에서 발견되었고, 모유의 렙틴은 젖을 빨고 있는 [61]유아 동물의 혈액에서 발견되었습니다.

사춘기

키스펩틴과 함께 [62]렙틴이 사춘기의 시작을 조절한다.보통 비만 여성에게서 관찰되는 높은 수준의 렙틴은 신경 내분비 캐스케이드를 유발하여 조기 [63]월경화를 일으킬 수 있습니다.이것은 결국 메나르쉬 동안 에스트로겐 분비가 시작되고 후두엽의 조기 폐쇄를 야기하기 때문에 키가 짧아질 수 있다.

뼈.

렙틴이 골량을 조절하는 역할은 [64][65]2000년에 확인되었다.렙틴은 뇌의 직접적인 신호를 통해 뼈의 신진대사에 영향을 줄 수 있다.렙틴은 결석골은 감소시키지만 피질골은 증가시킨다.이 "피질-취소 이분법"은 늘어난 [66]몸무게에 대처하기 위해 뼈의 크기, 즉 뼈의 저항을 확대하는 메커니즘을 나타낼 수 있습니다.

뼈 대사는 교감 경로가 뼈 [67]조직을 자극하기 때문에 중추 교감 유출에 의해 조절될 수 있다.아드레날린, 노르아드레날린, 세로토닌, 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드, 혈관 활성 장펩타이드 및 신경 펩타이드 [67][68]Y를 포함한 많은 뇌 신호 분자(뉴로펩타이드 및 신경 전달 물질)가 뼈에서 발견되었다.렙틴은 시상하부에 있는 수용체에 결합하고, 그곳에서 뼈의 [69]신진대사를 조절하기 위해 교감 신경계를 통해 작용합니다.렙틴은 또한 에너지 섭취와 IGF-I [66][70]경로 사이의 균형을 통해 뼈 대사에 직접적으로 작용할 수 있다.골절 치유 장애와 같은 골형성 질환의 렙틴 [71]치료 가능성이 있다.

면역 체계

렙틴 수치에 심각하게 영향을 미치는 요소들은 또한 염증의 다른 지표들, 예를 들어, 테스토스테론, 수면, 정서적 스트레스, 칼로리 제한, 그리고 체지방 수준에 영향을 미치는 요인들이다.렙틴이 염증반응 [72][73][74]조절에 관여하는 것은 잘 확립되어 있지만 염증표지자로서의 렙틴의 역할은 지방유래 염증성 사이토카인에 특이적으로 반응하는 것이라는 이론이 더욱 설득력을 얻고 있다.

구조 및 기능 면에서 렙틴은 IL-6과 유사하며 사이토카인 [5][73][75]슈퍼패밀리의 구성원이다.순환하는 렙틴은 HPA 축에 영향을 미치는 것으로 보여 스트레스 반응에서 [76]렙틴의 역할을 시사한다.렙틴 농도 증가는 남성과 [77]여성 모두에서 백혈구 수치 증가와 관련이 있다.

만성 염증에서 관찰되는 것과 유사하게, 만성적으로 높아진 렙틴 수치는 고혈압, 대사 증후군, 심혈관 질환을 포함한 비만, 과식, 염증과 관련된 질병과 관련이 있다.렙틴은 체지방량, 개별 지방세포의 크기, 과식과 관련이 있지만, 운동에 의해 영향을 받지 않는다. (비교하기 위해 근육수축에 반응하여 IL-6이 방출된다).따라서 렙틴은 지방 유래 염증에 [78]특이적으로 반응하는 것으로 추측된다.렙틴은 항혈관신생, 항염증 및 승모판생 인자로,[79] 암에서 IL-1 패밀리 사이토카인과의 크로스톡을 통해 그 작용이 강화된다.

따라서 렙틴 수치 증가는 과식으로 유발되는 과도한 세포 스트레스를 방지하기 위한 급성 소염 반응 메커니즘으로 기능한다.높은 열량 섭취가 지방 세포의 열량 섭취에 따른 증가 또는 증가 능력에 과도한 부담을 주는 경우, 그에 따른 스트레스 반응은 세포 수준에서 염증을 일으키고 이소성 지방 저장으로 이어지며, 즉 내부 장기, 동맥 및/또는 근육 내에 체지방의 건강하지 못한 저장으로 이어진다.칼로리 부하에 대한 반응의 인슐린 증가는 높은 코티솔 [80]수치로 증강된 효과인 렙틴의 용량 의존적 증가를 유발한다. (이 인슐린-렙틴 관계는 시간 의존적인 방식으로 IL-6 유전자 발현과 사전 지방 세포로부터의 분비에 대한 인슐린의 영향과 현저하게 유사하다.)[81]또한 지방분해, 동시 저칼로리 다이어트 및 [82]체중 감소를 방지하기 위해 아시폭스를 투여하면 혈장 렙틴 농도가 점차 증가하는 것으로 관찰되었다.이러한 연구결과는 지방세포의 저장속도를 초과하는 높은 열량부하가 렙틴의 증가를 유도하는 스트레스 반응을 일으키는 것으로 나타나며, 이는 지방유래 염증이 높은 수준에 도달하는 것을 방지하기 위해 음식 섭취를 중단하기 위한 지방유래 염증 미봉책 신호로 작용한다.이 반응은 아마도 만성적으로 높아진 렙틴 수치와 비만인 사람들의 [83]이소성 지방 저장 사이의 연관성을 설명하는 이소성 지방 저장의 해로운 과정으로부터 보호할 수 있습니다.

렙틴은 신체적으로 [49]활동적인 개인에 비해 앉아 있는 생쥐와 사람에게 더 활발한 경로인 조혈 틈새에 대한 작용을 통해 백혈구의 생성을 증가시킨다.

유전자 위치 및 호르몬 구조

Ob(렙) 유전자는 인간의 [84]7번 염색체에 위치한다.인간 렙틴은 167개의 아미노산으로 이루어진 16kDa 단백질이다.

돌연변이

인간 돌연변이 렙틴은 [85]1997년에 처음 기술되었고, 이후 6개의 추가 돌연변이가 기술되었다.영향을 받은 사람들은 모두 동양 국가 출신이었다; 그리고 모두 표준 면역 반응 기술로 검출되지 않은 변종 렙틴을 가지고 있었기 때문에, 렙틴 수치는 낮거나 검출되지 않았다.2015년 1월에 보고된 가장 최근의 8번째 돌연변이는 터키인 부모를 둔 아동에서 렙틴 수치가 상승하는 표준 면역반응 기법에 의해 검출된다는 점에서 독특하다. 그러나 렙틴은 렙틴 수용체를 활성화하지 않기 때문에 기능성 렙틴 [86]결핍증을 가지고 있다.이 8가지 돌연변이는 모두 유아기에 과식증과 [86]함께 극심한 비만을 일으킨다.

말도 안돼

렙틴 유전자의 난센스 돌연변이가 생쥐에서 처음 관찰되어 코돈의 정지 및 렙틴 생성의 부족을 초래했다.본 발명의 마우스 유전자는 CGA에 의해 아르기닌-105가 부호화되어 정지 코돈 TGA를 생성하기 위해 1개의 뉴클레오티드 변화만을 필요로 하는 마우스 유전자.인간의 해당 아미노산은 CGG 배열에 의해 암호화되며,[13] 발생 가능성이 훨씬 낮은 정지 코돈을 생성하기 위해 두 개의 뉴클레오티드가 변화해야 합니다.

프레임 시프트

렙틴의 감소를 초래하는 열성 프레임시프트 돌연변이가 청소년 비만을 가진 혈연관계 어린이 2명에게서 관찰되었다.델타-G133으로 알려진 헤테로 접합 프레임시프트 돌연변이를 가진 13명을 대상으로 한 2001년 연구는 그들이 대조군보다 혈중 렙틴 수치가 낮다는 것을 발견했다.대조군의 [87]26%에 비해 76%가 30 이상의 BMI를 가지고 있어 이러한 개인들의 비만율이 증가했다.

다형

2004년 인간 게놈 등가물(HuGE) 리뷰는 렙틴 조절에 영향을 미치는 유전자 돌연변이와 비만 사이의 연관성에 대한 연구를 조사했다.이들은 렙틴 유전자(A19G, 주파수 0.46)의 공통 다형성, 렙틴 수용체 유전자(Q223R, K109R, K656N)의 3가지 돌연변이, PPARG 유전자(P12A, C161T)의 2가지 돌연변이를 검토했다.그들은 어떤 다형성과 [88]비만 사이의 연관성도 발견하지 못했다.

2006년 연구에서는 대만 [89][90]원주민의 일반적인 LEP-2548 G/A 유전자형과 병적 비만 사이의 연관성이 발견되었지만, 2014년 메타 분석에서는 이러한 다형성은 항정신병 [91][92][93]약물 복용 환자의 체중 증가와 관련이 없었다.[90]

LEP-2548 G/A 다형은 전립선암,[94] 임신 당뇨,[95] 골다공증 [96]위험 증가와 관련이 있다.

다른 희귀한 다형성들이 발견되었지만 비만과의 연관성은 [88]일관되지 않습니다.

변환

2015년 [86]1월 렙틴을 코드하는 유전자의 호모 접합 전이 돌연변이의 단일 사례가 보고되었다.그것은 렙틴 수치가 높은 순환으로 기능성 렙틴 결핍을 초래한다.(c.298G → T)의 변환은 위치 100(p)에서 아스파르트산을 티로신으로 변화시켰다.돌연변이 렙틴은 시험관내 렙틴 수용체 또는 생체내 렙틴 결핍 생쥐에 결합하거나 활성화시킬 수 없었다.그것은 귀와 폐 감염이 재발하는 극심한 비만을 가진 두 살 소년에게서 발견되었다.미터렙틴을 사용한 치료는 "식사 행동의 급격한 변화, 매일의 에너지 섭취의 감소, 그리고 상당한 체중 감소"[86]로 이어졌다.

렙틴 내성

렙틴 수용체나 렙틴 수용체의 부족은 통제되지 않는 배고픔으로 이어져 [6]비만을 초래한다.렙틴 농도는 고혈압 환자에서 증가하지만, 높은 내인성(및 외인성) 렙틴은 비만일 때 체중을 정상화하지 않아 국제적으로 [6]렙틴 내성의 가능성을 나타낸다.연구들은 또한 과안드로겐증과 다낭성 난소증후군을 가진 여성들에게서 혈청 렙틴 수치와 테스토스테론, 에스트라디올, 모낭자극호르몬, 방향분해효소의 발현 수치 사이의 상관관계를 발견했다.시험관내 실험에서 티록신과 렙틴의 음의 상관관계가 확인되었지만, 인체에서는 아직 결론이 나지 않았다.렙틴의 존재는 성장호르몬의 생리적 효과를 발휘하는 기초가 되지만 성장호르몬 자체는 [6]렙틴에 직접적인 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.

사이트

렙틴은 주로 백색지방조직의 지방세포에서 생성된다.그것은 또한 갈색 지방 조직, 태반, 난소, 골격근, 위, 유선 상피 세포, 골수,[19] 위 주세포, 그리고 P/D1 [97]세포에 의해 생산된다.

그 도표

렙틴은 혈액에서 자유로운 형태로 순환하며 [98]단백질과 결합한다.

렙틴 수치는 지방 [99][100]질량에 따라 선형적이 아니라 기하급수적으로 변화합니다.혈중 렙틴 수치는 자정부터 이른 아침 사이에 높아서 아마도 밤에 [101]식욕을 억제할 것이다.혈중 렙틴 수치의 주간 리듬은 식사 시간에 [102]따라 변경될 수 있다.

뇌되고 더 하지 않는 볼 수.

한 가지를 제외한 알려진 모든 렙틴 돌연변이는 낮은 면역 반응성 렙틴 혈중 수치와 관련이 있다., 된다.은 매우 비만인 되었다.렙틴 수용체에 영향을 주지 않는 순환 렙틴 수치가 높은 2+1⁄2세 남자아이는 기능적으로 렙틴 [86]매개체였다.

질병에서의 역할

비만

대사 조절에 관한 렙틴 및 그렐린

비록 렙틴이 순환 신호로서 식욕을 감소시키지만, 비만인 사람들은 그들의 높은 비율의 체지방 [14]때문에 일반적으로 정상 체중인 사람들보다 더 높은 순환 렙틴 농도를 보인다.이 사람들은 제2형 당뇨병의 인슐린 저항성과 비슷한 렙틴에 대한 저항성을 보이며, 높아진 수치는 배고픔을 조절하고 체중을 조절하지 못한다.이를 설명하기 위해 여러 가지 설명이 제시되었다.렙틴 내성의 중요한 기여자는 특히 활 모양의 핵에서 렙틴 수용체 시그널링의 변화이지만, 렙틴 수용체 자체의 결핍 또는 주요 변화는 주요 원인으로 생각되지 않는다.혈중뇌장벽(BBB)[21]을 가로지르는 트리글리세라이드는 시상하부에서 렙틴과 인슐린 저항을 유도할 수 있습니다.트리글리세리드는 또한 BBB를 [21]통과하는 렙틴 수송을 방해할 수 있다.

렙틴 뇌척수액(CSF) 수준에 대한 연구는 비만인 사람들의 [119]BBB를 가로지르고 시상하부와 같은 비만과 관련된 목표물에 도달하는 렙틴의 감소에 대한 증거를 제공합니다.사람에게서 혈액에 대한 CSF의 렙틴 비율은 정상 [120]체중의 사람들보다 비만인 사람에게서 낮은 것으로 관찰되었다.그 이유는 BBB를 통한 렙틴 수송에 영향을 미치거나 렙틴 수송체가 [119]포화되기 때문일 수 있다.비록 혈장에서 CSF로의 렙틴 전달 부족이 비만인 사람들에게서 보여지지만, 그들은 여전히 마른 사람들보다 [120]CSF에 30% 더 많은 렙틴을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.이러한 높은 CSF 수치는 그들의 비만을 예방하는 데 실패한다.시상하부의 렙틴 수용체의 양과 질은 대부분의 비만인 인간에서 정상으로 보이기 때문에(렙틴-mRNA [121]연구에서 판단한 바와 같이), 이러한 개인에서 렙틴 내성은 [122]2형 당뇨병에서 볼 수 있는 포스트 인슐린 수용체 결손과 유사한 포스트 렙틴 수용체 결손에 기인할 가능성이 있다.

렙틴이 렙틴 수용체와 결합할 때, 그것은 많은 경로를 활성화시킨다.렙틴 내성은 이 과정의 하나 이상의 부분, 특히 JAK/STAT 경로의 결함에 의해 발생할 수 있다.STAT3의 활성화를 방해하는 렙틴 수용체 유전자의 돌연변이를 가진 생쥐는 비만이며 과식증을 보인다.PI3K 경로는 또한 PI3K 시그널링의 인위적인 차단에 의해 마우스에서 입증되었듯이 렙틴 내성에 관여할 수 있다.또한 PI3K 경로는 인슐린 수용체에 의해 활성화되므로 렙틴과 인슐린이 에너지 항상성의 일부로 함께 작용하는 중요한 영역입니다.인슐린-pI3K 경로는 과분극을 [123]통해 POMC 뉴런이 렙틴에 둔감하게 만들 수 있다.

렙틴은 위를 비우고 포만감을 만드는 데 관여하는 호르몬인 아밀린과 상호작용하는 것으로 알려져 있다.렙틴과 아밀린이 비만하고 렙틴에 내성이 있는 쥐에게 투여되었을 때, 지속적인 체중 감소가 관찰되었다.렙틴 저항성을 되돌리는 명백한 능력 때문에, 아밀린은 [124]비만의 가능한 치료법으로 제안되어 왔다.

렙틴의 주된 역할은 과식을 막기 위한 포만감 신호보다는 수치가 낮을 때 기아 신호로 작용하여 기아 시 생존을 위한 지방 저장을 유지하는 것이라고 제안되어 왔다.렙틴 수치는 동물이 먹이를 [123][125]얻는 것 외에 그것을 추구하는데 소비하기에 충분한 저장된 에너지를 가지고 있을 때 신호를 보냅니다.이것은 비만인 사람들의 렙틴 내성이 포유류의 생리학에서 정상적인 부분이고 아마도 생존상의 [126]이점을 줄 수 있다는 것을 의미할 것이다.렙틴 저항성은 랫드가 맛있고 에너지 밀도가 높은 [127]음식을 무제한으로 섭취한 후에 나타난다.이 효과는 동물들이 저에너지 [128]식단을 다시 먹게 되면 역전된다.이것은 또한 진화적인 이점을 가지고 있을 수 있다: 음식이 풍부할 때 에너지를 효율적으로 저장하는 것은 음식이 자주 [129]부족할 수 있는 인구에게 유리할 것이다.

유행하는 다이어트인 로제데일 다이어트는 렙틴이 몸무게에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지에 대한 아이디어에 기초하고 있다.그것은 불건전한 과학에 기초하고 있으며, 입증되지 않은 건강상의 [130]이익에 대한 주장과 함께 판매되고 있다.

비만이 있는 골관절염의 역할

비만과 골관절염

골관절염과 비만은 밀접하게 연관되어 있다.비만은 골관절염 발병의 가장 중요한 예방 가능한 요인 중 하나이다.

원래 골관절염과 비만의 관계는 생체역학적으로만 고려되었고, 이에 따라 과도한 체중은 관절을 더 빨리 닳게 만들었다.그러나 오늘날 우리는 왜 비만이 골관절염의 위험 요소인지 설명하는 대사 성분이 있다는 것을 인식하고 있다. 골관절염은 체중이 실리는 관절(예: 무릎)뿐만 아니라 체중이 실리지 않는 관절(예: 손)[131]에도 해당된다.따라서 체지방 감소는 [132]체중 감소 자체보다 골관절염을 크게 감소시키는 것으로 나타났다.이 대사성분은 지방조직에 의한 전신인자, 소염성 성질의 방출과 관련이 있으며, 이는 종종 [133][134][135][136][137]골관절염의 발생과 결정적으로 관련이 있다.

따라서 아디포카인과 염증 매개물질의 규제완화 생산, 고지혈증, 전신산화스트레스 증가는 관절변성을 선호할 수 있는 비만과 자주 관련된 질환이다.또한 많은 조절 인자가 지방 조직뿐만 아니라 연골 및 기타 관절 조직의 발달, 유지 및 기능에 관련되어 있다.이러한 요인의 변화는 비만과 골관절염 사이의 추가적인 연관성이 될 수 있다.

렙틴 및 골관절염

지방 세포는 아디포킨으로 알려진 세포 신호 전달 단백질을 포함한 다양한 신호 전달 분자를 생성하고 분비함으로써 다른 세포와 상호작용합니다.특정 아디포킨은 멀리 떨어져 있는 장기의 기능을 조절하기 때문에 호르몬으로 간주될 수 있으며, 그들 중 몇몇은 관절 질환의 물리 병리학에 특별히 관여되어 왔다.특히 렙틴이 있어 최근 몇 년 동안 연구의 초점이 되고 있다.

순환하는 렙틴 수치는 체질량지수(BMI)와 더 구체적으로 말하면 지방질량과 관련이 있으며 비만인 사람은 비만이 아닌 사람에 [14]비해 혈액순환에서 렙틴 수치가 더 높다.비만인 사람의 경우 순환 렙틴 수치 증가는 원치 않는 반응을 유발한다. 즉, 렙틴에 대한 내성이 있기 때문에 음식 섭취 감소나 체중 감소는 일어나지 않는다(ref 9).에너지 항상성을 조절하는 기능 외에 렙틴은 신경내분비전달, 생식, 혈관신생 및 뼈형성과 같은 다른 생리적인 기능에서 역할을 수행합니다.최근 렙틴은 면역 반응과 [138][139][140][141]염증에서도 다방성 작용과 함께 사이토카인 인자로 인식되고 있다.예를 들어 렙틴은 체질량지수와 관련하여 활액에서 발견될 수 있으며, 렙틴 수용체는 연골에서 발현되며, 렙틴은 연골 및 기타 관절조직을 손상시킬 수 있는 많은 염증반응을 매개 및 조절한다.따라서 렙틴은 비만과 골관절염을 연결하는 후보로 부상했고 골관절염의 영양 치료제로서 명백한 목적으로 작용하고 있다.

혈장과 마찬가지로 활액 중의 렙틴 수치는 BMI와 [142][143][144][145]양의 상관관계가 있다.활액 렙틴은 관절에서 적어도 부분적으로 합성되며 순환에서 부분적으로 생성될 수 있다.렙틴은 연골세포뿐만 아니라 활막 조직, 골생식물, 반월상 및 [142][143][146][147][148][149]뼈를 포함한 관절의 다른 조직들에 의해 생성되는 것으로 나타났다.무릎 관절 내에 비경제적으로 위치하는 위성하 지방 패드는 활막과 연골에 인접해 있으며, 최근 골관절염의 병원 형성에 기여하는 다른 아디포킨과 매개체뿐만 아니라 렙틴의 중요한 공급원으로도 높이 평가되고 있다.

골관절염에 걸릴 위험은 체중 감소와 함께 감소될 수 있다.이러한 위험 감소는 관절의 부하 감소와 부분적으로 관련이 있지만, 지방질량, 중앙 지방 조직 및 비만 및 전신 [citation needed]인자와 관련된 낮은 수준의 염증 감소와도 관련이 있다.

이 증가하는 증거는 렙틴을 골관절염의 병리 형성의 연골 분해 인자로, 그리고 질병의 진행에 있어 잠재적인 바이오마커로서 지적하는데, 렙틴은 조절과 신호 메커니즘뿐만 아니라 골관절염의 치료에서 새롭고 유망한 표적이 될 수 있다는 것을 암시합니다, 특히 비만 환자에서.를 [citation needed]참조해 주세요.

비만인 사람은 과도한 기계적 부하뿐만 아니라 관절염과 연골 파괴에 기여하는 수용성 인자의 과잉 발현, 즉 렙틴과 친염성 사이토카인 때문에 골관절염에 걸리기 쉽다.이와 같이 비만인 사람은 [citation needed]렙틴 생산을 정상화하고 체계적인 저준위 염증을 감소시킬 수 있는 특정 영양처리가 필요한 대사부전 때문에 변화된 상태에 있다.

이러한 요소들을 지시하고 두 [citation needed]가지 조건을 모두 개선할 수 있는 영양 보충제와 약리제가 있습니다.

치료용 사용

렙틴

렙틴은 2014년 미국에서 선천성 렙틴 결핍증 [153]및 일반성 지방영양증에 사용되는 것으로 승인되었습니다.

아날로그 미터렙틴

주요 기사:미텔렙틴

인간 렙틴(상표명 Myalpt, Myalpta)의 유사물질은 2013년 일본에서, 2014년 2월 미국에서, 2018년 유럽에서 각각 처음 승인되었다.미국에서는 렙틴 결핍의 합병증과 선천성 [154][155]또는 후천성 전신지방영양증과 관련된 당뇨병 및 고트리글리세리드혈증에 대한 치료제로 나타난다.EMA를 기반으로 하는 유럽에서는 지방영양증을 치료하기 위해 식이요법과 함께 미터렙틴을 사용해야 한다. 지방영양증은 환자가 피부 아래의 지방조직이 손실되고 간과 근육과 같은 신체 다른 곳에 지방이 축적된다.이 약은 일반화된 지방영양증(베라디넬리-세이프 증후군, 로렌스 증후군)이 있는 2세 이상의 성인 및 어린이와 표준 치료가 [156]실패했을 때 부분 지방영양증(버러-사이먼스 증후군 포함)이 있는 12세 이상의 성인 및 어린이에게 사용된다.

영국 국립보건원은 2019년 [157]4월 1일부터 연령에 관계없이 선천성 렙틴 결핍증 환자 모두에게 미터렙틴 치료를 의뢰할 예정이다.

역사

렙틴은 제프리 프리드먼이 1950년 이후 비만 쥐 모델에 대해 다른 기관에서 수십 년 동안 연구한 끝에 1994년 발견했다.

부호화 유전자의 동정

1949년, 잭슨 연구소에서 연구되고 있는 비만 쥐 군집은 배고픔과 에너지 소비를 조절하는 호르몬에 돌연변이가 발생했음을 암시하는 비만 새끼를 낳았습니다.일명 비만 돌연변이(ob/ob)에 동질성을 가진 쥐들은 탐욕스럽게 먹었고 대량 [159]비만이었다.1960년대에, 비만과 유사한 표현형을 일으키는 두 번째 돌연변이는 잭슨 연구소의 더글라스 콜먼에 의해 확인되었고, ob/ob과 db/db 모두 [160][161][162]비만이었기 때문에 당뇨병(db)으로 명명되었다.1990년에 루돌프 라이벨과 제프리 M. 프리드먼은 DB 유전자의 [163][164][165]매핑을 보고했습니다

콜먼과 라이벨의 가설과 일관되게, 라이벨과 프리드먼의 실험실과 다른 그룹의 몇 가지 후속 연구는 ob 유전자가 혈액을 순환하는 새로운 호르몬을 코드하고 ob형 쥐와 야생형 쥐에서 음식 섭취와 체중을 억제할 수 있다는 것을 확인했지만, db형 [9][10][11][12]쥐에서는 그렇지 않았다.

1994년, 프리드먼의 연구소는 그 [162]유전자의 식별을 보고했다.1995년 호세 F. 카로의 실험실은 쥐의 ob 유전자의 돌연변이가 사람에게서 발생하지 않았다는 증거를 제공했다.또한 인간 비만에서 ob 유전자 발현이 감소가 아닌 증가하였으므로 렙틴에 대한 내성이 있을 [13]수 있음을 시사하였다.Roger Guillemin의 제안으로, 프리드먼은 이 새로운 호르몬을 [9][166]얇다는 뜻의 그리스어 렙토에서 "렙틴"이라고 이름 지었다.렙틴은 최초로 [167]발견된 지방세포유래호르몬이다.

1995년의 후속 연구는 DB 유전자가 렙틴 수용체를 암호화하고, 그것이 배고픔과 체중을 [168][169][170][171]조절하는 것으로 알려진 뇌의 시상하부에서 발현된다는 것을 확인했습니다.

과학적 진보의 인정

콜먼과 Friedman은 쇼 상(2005년)[172](2009년)[173] 끌어내Award,[174]은 BBVA 재단인 지식 Award[175]과 킹 파이살 국제 Prize,[176]Leibel 받은 하지 않고 있는 개르드너 재단 국제 상을 포함한 수많은 상 렙틴의 발견에서 자신들의 역할은 인정하면서도 수여되었습니다.recognitio 똑같은 수준그는 유전자 발견을 보고한 프리드먼에 의해 출판된 과학 논문의 공동 저자로 누락되었기 때문에 이번 발견에서 n.프리드먼이 라이벨과 다른 사람들을 이 논문의 공동 저자로 누락시킨 것을 둘러싼 다양한 이론들은 엘렌 루펠 쉘의 2002년 책 헝그리 [177][178]유전자를 포함한 많은 출판물에서 제시되었다.

렙틴의 발견은 또한 로버트 [179]풀의 비만 전염병과 싸우는 것, 엘렌 러펠 셸의 배고픈 유전자, 그리고 얇음을 재고하는 것을 포함한 일련의 책에도 기록되어 있다. 지나 콜라타가 [180][181]쓴 체중 감량의 새로운 과학과 다이어트의 신화와 현실.지방: 비만 유행과 싸우고 살을 빼는 것에 대해 다시 생각한다: 체중 감량의 신과학, 다이어트의 신화와 현실에서는 프리드먼 연구실에서 비만 유전자의 복제를 이끈 연구 결과를 살펴보는 한편 헝그리 유전자는 라이벨의 [citation needed]공헌에 주목한다.

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