PIM1

PIM1
PIM1
Protein PIM1 PDB 1xqz.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭PIM1, PIM, Pim-1 proto-oncjene, serine/threonine kinase
외부 IDOMIM: 164960 MGI: 9754 호몰로진: 11214 GeneCard: PIM1
직교체
종인간마우스
엔트레스

5292

18712

앙상블

ENSG00000137193

ENSMUSG00000024014

유니프로트

P11309

P06803

RefSeq(mRNA)

NM_002648
NM_001243186

NM_008842
NM_001364913

RefSeq(단백질)

NP_001230115
NP_002639

NP_032868
NP_001351842

위치(UCSC)Chr 6: 37.17 – 37.18MbCr 17: 29.71 – 29.72Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

프로토온코인세린/트레오닌-단백질 키나아제 핌-1은 인간에서 PIM1 유전자에 의해 암호화된 효소다.[5][6][7]

핌-1은 같은 이름의 세린/트레오닌 키나아제를 암호화하는 프로토온코인이다.pim-1 종양 유전자는 Moloney murine 백혈병 바이러스에 의해 가장 자주 활성화되는 중심지였기 때문에 머린 T-세포 림프종과 관련하여 처음 설명되었다.[8]그 후, 종양 유전자는 전립선암, 급성 골수성 백혈병, 그리고 다른 조혈성 악성 종양을 포함한 여러 인간 암에 연루되었다.[9]주로 비장, 흉선, 골수, 전립선, 구강 상피, 해마, 태아 간세포로 표현되는 핌-1은 또한 인간 종양으로부터 격리된 세포 배양액에서도 고도로 표현되는 것으로 밝혀졌다.[8]Pim-1은 더 일반적인 신호 전달 경로뿐만 아니라 주로 세포 주기 진행, 세포사멸 및 전사 활성화에 관여한다.[8]핌-1은 발기부전 신호 전달에 대한 역할로 인해 암 연구에서 널리 연구된 표적이 되었으며, 수많은 약물 후보자들이 표적 조사를 받고 있다.[10][11]

유전자

6번 염색체(6p21.2)에 위치한 이 유전자는 엑손 6개와 인트론 5개를 포함해 5Kb의 DNA를 포함하고 있다.Pim-1의 표현은 JAC/STAT 경로에 의해 규제되는 것으로 나타났다.기록 인자 STAT3와 STAT5를 Pim-1 프로모터에 직접 결합하면 Pim-1이 기록된다.[8]Pim-1 유전자는 개, 소, 쥐, 쥐, 제브라피쉬, 그리고 C. 에글레건에게서 보존된 것으로 밝혀졌다.핌-1 결핍 생쥐는 표현적으로 정상인 것으로 나타나 이 키나아제의 기능에 중복성이 있음을 보여준다.[8]실제로 시퀀스 호몰로지 검색에서는 핌-1과 유사한 두 가지 키나제인 핌-2와 핌-3가 구조적으로 그리고 기능적으로 유사하다는 것을 보여주었다.[8]Pim-1 유전자 인코드는 복수의 번역 개시 사이트를 가지고 있어 34와 44kD의 두 개의 단백질을 발생시킨다.[8]

단백질 구조

인간, 머린, 쥐 핌-1은 313개의 아미노산을 포함하고 있으며 94~97%의 아미노산 정체성을 가지고 있다.[8]아미노산 38-290에 이르는 단백질의 활성 부위는 글리신 루프 모티브, 인산염 결합 부위, 양성자 수용체 부위 등 보존된 여러 모티브로 구성되어 있다.[8]아미노산 67(리신에서 메티오닌으로 단백질을 수정하면 키나아제가 비활성화된다.[8]

활성화 및 안정화

핌-1은 주로 사이토카인 신호에 관여하며, 많은 신호 전달 경로에 관여해왔다.Pim-1 전사는 STAT3와 STAT5에 의해 시작되기 때문에, 그 생산은 STAT 경로 또는 STAT 인자를 조절하는 사이토카인에 의해 조절된다.여기에는 인터루킨(IL-2, IL-3,그 중에서도 IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15), 프로락틴, TNFα, EGF, IFNγ 등이 있다.[8]Pim-1 자체는 JAK/STAT 경로의 음의 규제자에 바인딩되어 음성 피드백 루프를 유발할 수 있다.

핌-1의 변환 후 변경에 대해서는 거의 알려져 있지 않지만, 정확한 메커니즘은 아직 발견되지 않았지만 Hsp90이 핌-1의 접힘과 안정화에 책임이 있다는 가설이 제기되었다.[8]또한 세린/트레오닌 인산염 PP2는 Pim-1을 저하시키는 것으로 나타났다.

상호작용

PIM1은 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.

Pim-1의 다른 알려진 기질/결합 파트너로는 전사 규제(핵 어댑터 단백질 p100, HP-1, PAP-1 및 TRAF2/SNX6)와 JAK/STAT 경로 규제(SOCS1 및 SOCS3)에 관련된 단백질이 있다.[8]더욱이 핌-1은 전체 유전자의 15%를 조절하는 것으로 여겨지는 전사 인자인 c-Myc의 공동 인자임을 보여주었으며, 이들의 시너지는 전립선종양성(전립선종양)에 있었다.[20]

Pim-1은 자신을 포함한 많은 목표물을 인지할 수 있다.그것의 목표들 중 많은 것들이 세포 주기 규제에 관련되어 있다.

활성화됨

비활성화

  • 불량(사제 단백질):비활성화하면 셀 생존이[8] 증가함
  • CKI(G1/S 음극 조절기):비활성화1 시 G → S 증가[8]
  • C-TAK1(Cdc25C 억제제):비활성화2 시 G → M 증가[8]

임상적 시사점

핌-1은 세포주기 진행과 사멸의 규제에 직접 관여하며 전립선암, 버킷의 림프종, 구강암 등 수많은 암과 수많은 조혈 림프종에 연루되어 왔다.핌-1 유전자의 단일 뉴클레오티드 다형성증은 한국 환자의 폐암 위험 증가와 연관돼 있으며, 대형 세포 림프종 확산에서도 발견됐다.[21]다양한 암에 대해 유용한 활동을 보일 뿐만 아니라,[11] PIM 키나제 억제제도 알츠하이머병에 대한 가능한 치료법으로 제안되었다.[22]PIM 표현은 비록 메커니즘이 완전히 해명되지는 않았지만 전립선암과 대장암 모델에서 항혈관신생제에 대한 내성을 일으키기에 충분하다.[23]PI3K 경로 등을 포함한 제안된 공동 표적과 함께 암에서 Pim-1의 억제에 대한 공동 표적 치료 접근법이 선호될 수 있다는 주장이 제기되었다.[10]PIM1 표현은 노화시 상승되어 폐섬유화발전에 기여하는 것으로 나타났다.[24]

억제제

PIM1의 작은 분자 억제제가 다량 개발되었다.지금까지 임상시험 결과 항암 활성도가 유망한 것으로 나타났지만 선택성이 미흡해 부작용이 문제가 있는 것으로 밝혀져 연구 결과 이 표적에서 더욱 강력하고 선택적인 억제 요인을 찾아내고 있다.[25][26][27][28][29][30][31][10][11]

예

참조

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