캡토프릴

Captopril
캡토프릴
Captopril structure.svg
Captopril-from-xtal-1980-3D-balls.png
임상자료
발음/ˈkæptəprɪl/
상명카포텐 등
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a682823
임신
범주
  • AU: D
경로:
행정		입으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • EU: Rx 전용
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
약동학 데이터
생체이용가능성70–75%
신진대사간
제거 반감기1.9시간
배설신장
식별자
  • (2S)-1-[(2S)-2-메틸-3-술파닐프로파노일]피롤리딘-2-카르복실산
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
PDB 리간드
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.057.806 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C9H15NO3S
어금질량217.28 g·198−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C(O)[C@H]1N(=O)[C@H](C)CS)CC1
  • InChi=1S/C9H15NO3S/c1-6(5-14)8(11)10-4-2-3-7(10)9(12)13/h6-7,14H,2-5H2,1H3,(H,12,13)/t6-7+/m1/s1 checkY
  • 키:FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N checkY
(iii)

카포텐이라는 브랜드명으로 판매되는 캡토프릴은 고혈압과 일부 울혈성 심부전 치료에 사용되는 안지오텐신전환효소(ACE) 억제제다. 캡토프릴은 고혈압 치료에서 발견된 최초의 구강 ACE 억제제였다.[2] 협심증과 고혈압을 치료하기 위해 사용되는 또 다른 종류의 약인 베타 차단제와 달리 캡토프릴은 일반적으로 지적 또는 성적 기능을 손상시키지 않는다. 또한 베타 차단제와 관련된 피로도 유발하지 않는다. 대부분의 ACE 억제제와 같이 고칼륨혈증을 유발하는 부작용이 있는 약물 사건 때문에, 이 약은 보통 이뇨제와 짝을 이룬다.

캡토프릴은 1976년에 특허를 받았으며 1980년에 의료용으로 승인되었다.[3]

구조-활동 관계

Captopril은 구강 제형에서 더 많은 생체 정보를 얻을 수 있는 L-프로라인 그룹을 가지고 있다. 분자 내의 티올 모이티는 두 가지 유의미한 부작용인 햅텐 또는 면역 반응과 연관되어 있다. 이 면역반응은, 아그레노사이토시스라고도 알려져 있는데, 알러지 반응과 함께 캡토프릴에서 볼 수 있는 부작용에 대해 설명할 수 있다. 알러지 반응: 두드러기, 심한 복통, 호흡곤란, 얼굴, 입술, 혀 또는 목의 붓기. [4]

효소와의 상호작용 측면에서 분자의 티올 모이티는 ACE 효소의 결합 부위에 부착될 것이다. 이는 안지오텐신-1 분자가 일반적으로 결합되는 포트를 억제하므로 레닌-안지오텐신 시스템 내의 다운스트림 효과를 억제한다.

의학적 용법

캡토프릴(보라색), PDB 엔트리가 2x8z인[5] 복합형 Drosopila ACE

캡토프릴의 주요 용도는 혈관절제 및 일부 신장기능 활동의 억제에 기초한다. 이러한 이점은 다음에서 가장 명확하게 나타난다.

게다가, 그것은 일부 환자들에게서 기분 전환적인 성질을 보여주었다. 이는 비록 한 연구가 부정적이긴 하지만 동물 선별 모델이 이 화합물에 대한 항우울제 활동을 나타낸다는 관찰과 일치한다. 우울증 환자의 공식적인 임상시험은 보고되지 않았다.[6]

암 치료에도 쓰였다는 조사도 받고 있다.[7] 캡토프릴 스테레오아제는 또한 일부 야금-β-락타마제를 억제하는 것으로 보고되었다.[8]

역효과

주요 기사: ACE 억제제 § 부작용

캡토프릴의 부작용으로는 브래디키닌, 혈관부종, 아그레놀로시증, 단백뇨, 고칼륨, 미각변화,[9] 기형성, 자세저하, 급성신부전, 백혈구감소증 등의 혈장수치가 증가하여 기침이 발생한다. 캡토프릴의 짧고 빠른 작용 모드로 인해 발생하는 자세 저혈압을 제외하고, 언급된 부작용의 대부분은 모든 ACE 억제제에게 공통적이다. 이 중에서 기침은 가장 흔한 부작용이다. 고칼륨혈증은 특히 칼륨-스포어링 이뇨제와 같이 혈액 내 칼륨 수치를 높이는 다른 약과 함께 사용될 경우 발생할 수 있다. 기타 부작용은 다음과 같다.

캡토프릴의 부작용(ADR) 프로파일은 다른 ACE 억제제와 유사하며 기침이 가장 흔한 ADR이다.[10] 그러나 캡토프릴은 발진 및 미각 장애(금속 또는 미각 상실)와도 흔히 연관되는데, 이는 독특한 티올 모이티에서 기인한다.[11]

과다 복용

ACE 억제제 과다복용은 날록손으로도 치료할 수 있다.[12][13][14]

역사

1960년대 후반, 영국 왕립 외과의대학의 존 베인은 신체가 혈압을 조절하는 메커니즘을 연구하고 있었다.[15] 브라질의 세르지오 앙리케 페레이라(Sérgio Henrique Fererira)와 함께, 브라질의 핏비퍼인 자라카(Bothrops jarararaca)의 독을 연구해 왔으며, 독사의 독 샘플을 가져왔다. 베인 연구팀은 독의 펩타이드 중 하나가 혈압 조절에 작용하는 것으로 생각되는 안지오텐신전환효소(ACE)의 작용을 선택적으로 억제한다는 사실을 발견했다. 1970년대 ACE는 신장에서 물과 염분이 방출되는 것을 조절하여 혈압을 높이는 것으로 밝혀졌다.

뱀독의 ACE 억제 펩타이드의 아날로그인 캡토프릴은 1975년 미국 제약회사 E.R.의 연구원 3명이 처음 합성했다. 스퀴브 & 선스 제약(현재의 브리스톨 마이어스 스퀴브): 미겔 온데티, 버나드 루빈, 데이비드 쿠시만. 스퀴브는 1976년 2월 이 약물에 대한 미국 특허 보호를 신청했고, 1977년 9월 미국 특허 404만6889건이 허가됐고, 1980년 캡토프릴이 의료용 허가를 받았다.[3] 그것은 최초로 개발된 ACE 억제제였으며, 그것의 작용 메커니즘과 또한 개발 과정 때문에 돌파구로 여겨졌다.[16][17] 1980년대에 베인은 노벨상을 받았고 그의 업적으로 기사 작위를 받았고 페레이라는 브라질로부터 국립과학훈장을 받았다.

캡토프릴의 개발은 리간드를 기반으로 한 약물 설계라는 혁명적 개념의 초기 성공 가운데 하나였다. 레닌-안지오텐신-알도스테론 체계는 20세기 중반에 광범위하게 연구되어 왔으며, 이 체계는 고혈압에 대한 새로운 치료법의 개발에서 몇 가지 적절한 목표를 제시하였다. 처음 시도된 두 대상은 레닌과 ACE였다. 캡토프릴은 스퀴브의 실험실에서 ACE 억제제를 개발하려는 노력의 절정이었다.

온데티, 쿠시만, 그리고 동료들은 영국 왕립 외과의대학의 존 베인이 이끄는 연구팀이 1960년대에 해왔던 일을 바탕으로 건설했다. 첫 번째 돌파구는 케빈 K.F.에 의해 이루어졌다. ng는[18][19][20] 1967년 안지오텐신 1세의 안지오텐신 2로의 전환이 혈장 대신 폐순환에서 일어난 것을 발견하였다. 반면 세르지오 페레이라는[21] 폐순환을 통해 브래디키닌이 사라진 것을 발견했다. 안지오텐신 1세의 안지오텐신 2로의 전환과 브래디키닌의 불활성화는 같은 효소에 의해 매개되는 것으로 생각되었다.

1970년, 세르히오 페레이라가 제공한 브래디키닌 전위 인자(BPF)[22]를 사용하여 Ng와 베인은 안지오텐신 1을 폐순환을 통과하는 동안 안지오텐신 2로 변환하는 것이 억제된다는 것을 발견했다. BPF는 나중에 변환 효소의 "집합 제품 억제제"였던 랜스헤드 독사(Bothrops jararaca)의 독에서 펩타이드인 것으로 밝혀졌다. 캡토프릴은 QSAR 기반 수정을 통해 펩타이드의 단자 황하이드릴 모이테가 ACE 억제의 높은 효력을 제공한다는 사실이 밝혀진 후 이 펩타이드로부터 개발되었다.[23]

캡토프릴은 1981년 4월 6일 FDA 승인을 받았다. 이 약은 브리스톨 마이어스 스퀴브가 캡토프릴에 대해 갖고 있던 시장 독점권이 만료된 1996년 2월 미국에서 일반 의약품이 됐다.

화학합성

기본 조건(NaOH)에서 (2S)-3-acetelthio-2-methylpropanoyl 염화물과 함께 L-proline을 처리하여 캡토프릴의 화학 합성에 이어 보호 아세틸 그룹의 아미노분해 약물의 자유 티올을 벗기는 것이 오른쪽 그림에 묘사되어 있다.[24]

캡토프릴 합성 1 캡토프릴 합성 2
시마자키, 와타나베 등의 캡토프릴 합성.
특허:[25] 설계 및 합성:[26][27] 개선된 합성:[28]

절차 2는 특허 US410576에서 제외되었다. 예제 28, 29a 및 36을 참조하십시오.

작용기전

캡토프릴은 안지오텐신 1세의 안지오텐신 II로의 전환을 차단하고, 혈관조영제 프로스타글란딘의 열화를 방지하여 혈관수축을 억제하고 전신 혈관조절을 촉진한다.[29]

약동학

대부분의 ACE 억제제와 달리 캡토프릴은 프로드약(다른 유일한 것은 리스노프릴)으로 투여되지 않는다.[30] 경구 투여 캡토프릴의 약 70%가 흡수된다. 위장에 음식이 있으면 생체이용률이 감소한다. 그것은 부분적으로 대사되고 일부는 소변에서 변하지 않고 배설된다.[31] 캡토프릴은 또한 상대적으로 약동학 프로필이 좋지 않다. 짧은 반감기는 하루에 두세 번 투약해야 하는데, 이로 인해 환자의 순응이 줄어들 수 있다. 캡토프릴의 반감기는 2-3시간, 행동 지속시간은 12-24시간이다.

참고 항목

참조

  1. ^ https://www.ema.europa.eu/documents/psusa/captopril-list-nationally-authorised-medicinal-products-psusa/00000535/202004_en.pdf
  2. ^ Vidt, Donald G.; Bravo, Emannuel L.; Fouad, Fetnat M. (2010-01-19). "Captopril". New England Journal of Medicine. 306 (4): 214–219. doi:10.1056/nejm198201283060405. PMID 7033784. Retrieved 2021-10-31.
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외부 링크