ABCA4
ABCA4| ABCA4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 에일리어스 | ABCA4, AW050280, Abc10, ABCr, D430003I15Rik, RmP, ARMD2, CORD3, FFM, RP19, STGD, STGD1, ATP 결합 서브패밀리 A4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 601691 MGI: 109424 HomoloGene: 298 GeneCard: ABCA4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 위키데이터 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ATP 결합 카세트, 서브 패밀리 A(ABC1) 멤버 4는 ABCA4 또는 ABCR로도 알려져 있으며, 인체에서 ABCA4 [5][6][7]유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.
ABCA4는 다세포 [5]진핵생물에서만 발견되는 ATP 결합 카세트 트랜스포터 유전자 서브 패밀리 A(ABC1)의 구성원이다.이 유전자는 1997년 [8]황반변성을 일으키는 상염색체 열성질환인 스타가르트병을 일으키는 유전자로 처음 복제돼 특징지어졌다.ABCA4 유전자는 2개의 막 통과 도메인(TMD), 2개의 글리코실화 세포외 도메인(ECD) 및 2개의 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)으로 큰 망막 특이 단백질을 전사한다.ABCA4 단백질은 거의 독점적으로 막대 [9]광수용체의 외측 세그먼트 디스크 가장자리에서 망막 국재화에 발현된다.
구조.
이전에 광수용체 림 단백질 RmP 또는 ABCR로 알려진, 최근에 제안된 ABCA4 구조는 2개의 TMD, 2개의 큰 글리코실화 외사이코졸 도메인(ECD) 및 2개의 내부 뉴클레오티드 결합 도메인(NBDs)으로 구성된다.하나의 TMD는 6단위의 단백질이 서로 연결되어 도메인을 형성하면서 막에 걸쳐 있습니다.TMD는 특이성과 채널 또는 리간드 결합 컨트롤러로서의 기능 다양성 때문에 보통 게놈 간에 보존되지 않는다.그러나, NBD는 서로 다른 게놈에 걸쳐 고도로 보존됩니다. 즉, ATP와 결합하고 가수 분해하는 관찰과 일관됩니다. NBD는 ABC 수송체의 구조 변화를 수행하기 위해 고에너지 무기 인산염 분자(ATP)와 결합합니다.변환된 ABCA4는 헤테로다이머로 형성됩니다.채널의 2개의 이광화 구획은 서로 다릅니다.TMD는 막에 위치할 때 레티노이드 배위자에 투과할 수 있는 배럴 형태의 구조를 형성하고 결합 [10]부위에 대한 채널 접근을 제어합니다.일단 채널의 NBD에서 ATP가 가수분해되면,[11] NBD는 채널에 대한 리간드 결합을 조절하기 위해 TMD를 틸트 및 수정하기 위해 함께 모인다.ATP의 결합에 의해 제어되는 외부 및 내부 TMD 리간드 결합 부위의 교대로 노출의 결과로 발생하는 레티노이드 전달의 최근 제안된 모델은 세균 ABC 전달체의 최근 구조 분석에 기초한다.
기능.
ABCR은 로드 및 원뿔의 외부 세그먼트 디스크 가장자리에 국소화된다.ABCR은 로돕신보다 훨씬 적게 발현되어 약 1:120이다.포유동물 ABCA4와 다른 ABC의 비교, ABCA4의 세포 국재화 및 ABCA4 녹아웃 생쥐의 분석은 ABCA4가 내향성 망막 [12]플립파아제로서 기능할 수 있음을 시사한다.플립파제는 막 너머로 물질을 운반하기 위해 구조를 "뒤집는" 막 통과 단백질입니다.ABCA4의 경우 플리파아제는 디스크 내에 포스파티딜레타놀아민(PE)과 포스파티딜레타놀아민(PE)의 공유가 부가물인 N-레티닐포스파티딜레타놀아민(NR-PE)을 하전종으로서 세포질 [13]표면으로의 이동을 용이하게 한다.ATR은 일단 운반되면 비타민 A로 환원되고 망막 색소 상피로 옮겨져 11-cis-retinal로 재활용된다.ABCA4에 대한 이 대체 액세스 릴리스 모델은 4가지 단계를 가진다. (1) 두 개의 NBD를 하나로 모아 TMD에 위치한 외부 전정 고친화성 결합 부위의 노출, (2) 채널의 세포 외측에서 NR-PE/ATR의 결합 및 (3) ATP 가수분해 게이트의 NR-개방을 촉진한다.(4) 결합 배위자를 방출하기 위해 아데노신 이인산염(ADP)과 무기 인산염i(P)의 방출.그런 다음 채널은 다른 분자의 NR-PE/ATR을 다시 전송할 준비가 됩니다.
ABCR -/- 녹아웃 마우스는 어두운 적응을 지연시켰지만 [12]콘트롤에 비해 정상적인 최종 로드 임계값입니다.이는 세포외막에서 ATR/NR-PE를 제거하는 부피막 통과 확산 경로를 시사한다.강한 빛으로 망막을 표백한 후, ATR/NR-PE는 외측 세그먼트에 현저하게 축적된다.이러한 축적은 독성 양이온성 비스피리듐염인 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민(A2E)의 형성으로 이어지며, 이는 인간의 건조하고 습한 노화 관련 황반 [14]변성을 일으킨다.이 실험에서 ABCR은 표백제 회수 중 세포 외 광수용체 표면에서 A2E의 형성을 방지하기 위해 ATR/NR-PE의 축적을 제거하는 데 중요한 역할을 한다는 결론을 얻었다.
임상적 의의
ABCA4 유전자의 돌연변이는 광수용체 세포의 점진적 손실을 일으키는 유전성 소아 황반변성 질환인 상염색체 역류성 질환인 스타가르트 황반변성증(STGD)을 일으키는 것으로 알려져 있다.STGD는 시력 및 색각 저하, 중심(황반) 시력 상실, 암적응 지연, 자동분광 RPE 리포푸신 [14]축적을 특징으로 한다.NR-PE/ATR의 제거는 정상적인 표백 회복에서 중요한 것으로 보이며 광수용체를 퇴화시키는 지속적인 옵신 신호를 감소시킨다.ABCA4는 ATR의 축적에 의한 장기적인 영향을 경감시켜 ATR과 NR-PE의 제2분자에 불가역적인 ATR 결합을 초래하여 디히드로-N-레티닐-포스파티딜-에탄올아민(A2PE-H2)을 형성한다.A2PE-H2는 ATR을 트랩하여 외측 세그먼트에 축적하여 N-레티닐리덴-N-레티닐-포스파티딜-에탄올아민(A2PE)으로 산화한다.RPE 세포에 의한 외측 세그먼트의 일주 디스크 셰딩 및 식세포화 후, RPE 식세포내에서 A2PE를 가수분해해 A2E를 [14]형성한다.A2E의 축적은 1차 RPE 수준에서 독성을 유발하고 황반변성 시 2차 광수용체 파괴를 일으킨다.
ABCA4의 돌연변이와 연관될 수 있는 추가 질병으로는 안저 플라비마큘라투스, 콘로드 디스트로피, 망막색소증, 노화 관련 황반변성이 있다.
GENEVA Cleft Consortium 연구는 최초로 ABCA4가 게놈 전체의 [15]유의성 수준에서 연계 및 연관성의 증거를 제공하는 다중 마커와 함께 구순열 및/또는 구개열과 관련이 있음을 확인했다.이 유전자의 SNP는 구순열/구개열과 관련되어 있지만, 대신 [16]ABCA4에 인접한 영역에 있을 수 있는 원인 유전자로서 이를 뒷받침하는 기능적 또는 발현 데이터가 없다.게놈 전체 연관성, 희귀 부호화 배열 변이체, 두개골 얼굴 특이적 발현 및 IRF6와의 상호작용의 조합은 인접한 ARHGAP29 유전자가 비신드롬성 구순 및/또는 [17]구개열에서 역할을 할 가능성이 있는 원인 유전자가 되는 역할을 지지한다.
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레퍼런스
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추가 정보
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외부 링크
- 색소성 망막염에 대한 GeneReviews/NIH/NCBI/UW 엔트리 개요
- ABCA4+단백질+미국국립의학도서관 의학 과목 제목(MeSH)의 인간
- UCSC Genome Browser의 ABCA4 인간 유전자 위치.
- UCSC Genome Browser의 ABCA4 인간 유전자 상세.
