글루카곤 유사 펩타이드-1

Glucagon-like peptide-1
GLP-1 및 당뇨병

글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1)은 프로글루카곤 펩타이드의 조직별 후전처리에서 파생되는 30-아미노-아미노-아시드-길이 펩타이드 호르몬이다. 음식 섭취에 따라 장내내외분비 L세포와 뇌계 내 독방의 핵 내에 있는 특정 뉴런에 의해 생성되고 분비된다. 초기 제품 GLP-1(1~37)은 미들링 및 단백질 분해에 취약하며, 이는 잘리고 등전성 없는 생물학적으로 활성 상태인 두 가지 형태인 GLP-1(7~36) 아미드와 GLP-1(7~37)을 발생시킨다. 활성 GLP-1은 링커 영역으로 분리된 아미노산 위치 13–20 및 24–35에서 2 α-헬리크를 구성한다.

GLP-1은 포도당 의존성 인슐린 이방성 펩타이드(GIP)와 함께 상승 작용을 하므로 인슐린 분비를 높여 포도당 의존성 혈당 수치를 낮추는 기능을 갖고 있다. 인슐린 이방성 효과 외에도 GLP-1은 수많은 규제 및 보호 효과와 연관되어 있다. GIP와 달리 GLP-1의 작용은 제2형 당뇨병 환자에게서 보존되고 있으며, 따라서 상당한 제약 연구가 GLP-1 기반 치료법의 개발을 지향하고 있다.

내생성 GLP-1은 주로 디펩티딜 펩티다아제-4(DPP-4)와 중성 내복제 24.11(NEP 24.11) 및 신장 간극에 의해 급속하게 저하되어 약 2분의 반감기가 발생한다. 따라서 GLP-1의 10–15%만이 순환에 영향을 주지 않고 단식 플라즈마 레벨이 0–15 pmol/L에 불과하다. 이를 극복하기 위해 GLP-1 수용체 작용제와 DPP-4 억제제를 개발하여 GLP-1 활성도를 높였다. 인슐린이나 설포니루레아 같은 일반적인 치료제와는 반대로 GLP-1 기반 치료는 체중 감소와 저혈당증 위험 감소와 관련이 있는데, 이는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에게 두 가지 중요한 고려사항이다.

유전자 발현상

프로글루카곤 유전자는 췌장(랑게르한스 섬의 α세포), 장(위장내분비 L세포), 뇌(주발뇌계 및 시상하부)를 포함한 여러 기관에서 발현된다. 췌장 프로글루카곤 유전자 발현은 단식과 저혈당 유도에 따라 촉진되며 인슐린에 의해 억제된다. 반대로 장내 프로글루카곤 유전자 발현이 단식할 때 감소하고 음식 섭취에 자극된다. 포유류에서 전사는 세 가지 세포 유형 모두에서 동일한 mRNA를 발생시키며, 이는 프로글루카곤이라 불리는 180개의 아미노산 전구체로 더 번역된다. 그러나 조직 특유의 변환 후 처리 메커니즘의 결과, 다른 세포에서 다른 펩타이드들이 생성된다.[1][2]

췌장(Langerhans섬의 α세포)에서 프로글루카곤은 프로호르몬 컨버타아제(PC) 2가 glicentin 관련 췌장펩타이드(GRPP), 글루카곤, 중간 펩타이드-1(IP-1) 및 주요 프로글루카곤 파편(MPF)을 생성하여 분해한다.[3]

장과 뇌에서 프로글루카곤은 PC 1/3에 의해 강직되어 glicentin이 발생하는데, GRP-1은 GRP와 옥시닌토모듈린, IP-2(IP-2)와 글루카곤 유사펩타이드-2(GLP-2)로 추가 처리될 수 있다. 당초 GLP-1은 MGPF의 N단자에 적합한 프로글루카곤(72–108)에 해당한다고 생각되었으나, 내생성 GLP-1의 시퀀싱 실험에서는 프로글루카곤(78–107)에 해당하는 구조가 밝혀졌으며, 여기서 두 가지 발견이 발견되었다. 첫째로, 전체 길이 GLP-1(1~37)은 생물학적으로 활성인 GLP-1(7~37)에 대한 내시경제에 의해 강직되는 것으로 밝혀졌다. 둘째로, 프로글루카곤(108)에 해당하는 글리신은 C-단자 아르기닌의 중간을 위한 기질 역할을 하는 것으로 밝혀져 동일하게 강력한 GLP-1(7–36) 아미드가 되었다. 인간의 경우, 거의 모든 (>80%) 비밀 GLP-1이 은닉되어 있는 반면, 다른 종에서는 상당한 부분이 GLP-1(7~37)으로 남아 있다.[3][4]

분비물

GLP-1은 분비물 과립으로 포장되어 있으며 주로 원위 결장과 대장에 위치한 장내 L세포에 의해 간상 포탈 시스템에 분비되지만, 제주눔과 십이지장에서도 발견된다. L세포는 루멘과 신경혈관 조직에 직접 접촉하는 개방형 삼각 상피세포로, 이에 따라 다양한 영양소, 신경, 내분비 인자에 의해 자극을 받는다.[2]

GLP-1은 식사 후 10~15분 후 초기 단계와 30~60분 후 더 긴 2단계를 가진 biphasic 패턴으로 방출된다. 대부분의 L세포가 원위 결장과 대장에 위치하기 때문에 초기 단계는 신경 신호 전달, 장 펩타이드 또는 신경 전달 물질에 의해 설명될 가능성이 높다. 다른 증거는 근위부 제주눔에 위치한 L세포의 양이 발광성 영양소와 직접 접촉하여 초기 단계 분비를 설명하기에 충분하다는 것을 시사한다. 논란의 여지가 적은 것은, 2단계는 소화된 영양소에 의한 L세포의 직접적인 자극에 의해 야기될 가능성이 높다. 따라서 위 비우기 속도는 직접 자극이 발생하는 소창자로의 영양소 유입을 조절하기 때문에 고려해야 할 중요한 측면이 있다. GLP-1의 작용 중 하나는 위 비우기를 억제하여 혈후 활성화 시 자신의 분비를 늦추는 것이다.[1][2]

인간의 생물학적 활성 GLP-1의 단식 혈장 농도는 0~15pmol/L이며, 식사의 크기와 영양성분에 따라 식품 섭취 시 2~3배 증가한다. 지방산, 필수 아미노산, 식이섬유 등 개별 영양소도 GLP-1 분비를 자극하는 것으로 나타났다.

설탕은 다양한 신호 전달 경로와 연관되어 있으며, 이는 L-세포 막의 탈극화를 유발하여 세포질2+ Ca의 높은 농도를 유발하여 GLP-1 분비를 유도한다. 지방산은 세포내 Ca2+ 저장소의 이동과 연관되어 있으며, 이후 Ca를2+ 세포돌로 방출한다. 단백질이 유발하는 GLP-1 분비물의 메커니즘은 명확하지 않지만, 아미노산 비율과 구성은 자극 효과에 중요한 것으로 보인다.[5]

분해

일단 분비되면 GLP-1은 단백질 분해 효소 디펩티딜 펩티다아제-4(DPP-4)의 촉매 활성도에 매우 취약하다. 구체적으로, DPP-4는 알라-글루89 사이의 펩타이드 결합을 분리하여 GLP-1(9~36)이 풍부하게 분포하고 있으며, 이는 총 GLP-1의 60-80%를 차지한다. DPP-4는 여러 조직과 세포 유형으로 광범위하게 표현되며 막 부착물과 수용성 순환 형태로 존재한다. 특히 DPP-4는 GLP-1 분비 부위에 직접 인접한 세포 등 내피세포 표면에 표현된다.[2] 결과적으로, 분비된 GLP-1의 25% 미만이 내장을 그대로 유지하는 것으로 추정된다. 또한 간세포에서 발견된 DPP-4의 고농도 때문에 나머지 활성 GLP-1의 40~50%가 간 전체에서 저하된다. 따라서 DPP-4의 활동으로 인해 오직 10–15%의 비밀 GLP-1만이 순환에 온전하게 된다.[3]

중성 내복효소 24.11(NEP 24.11)은 여러 조직에서 널리 표현되는 막 결합 아연 야금화효소지만, 특히 신장의 고농도에서 발견되는 것으로 GLP-1의 급속한 저하에 대한 책임도 확인된다. 주로 방향족 아미노산 또는 소수성 아미노산의 N단자측에서 펩타이드 분쇄를 하며 GLP-1 분해의 최대 50%까지 기여하는 것으로 추정된다. 단, 신장에 도달하는 GLP-1의 대다수가 이미 DPP-4에 의해 처리되었기 때문에 DPP-4의 저하가 방지된 후에만 활동이 명백해진다. 마찬가지로 신장 간극은 이미 비활성화된 GLP-1의 제거에 더 중요한 것으로 보인다.[6]

활성 GLP-1의 결과 반감기는 약 2분이며, 그러나 GLP-1 수용체를 활성화하기에 충분하다.

생리적 기능

GLP-1의 기능

GLP-1은 여러 생리학적 특성을 가지고 있어 당뇨병 치료의 잠재적 치료로서 당뇨병(및 그 기능적 아날로그)을 집중 조사의 대상으로 삼고 있으며, 이러한 작용은 즉각적인 효과와 함께 장기적인 개선을 유도하기 때문이다.[need quotation to verify][7][8][9][10] GLP-1 분비의 감소는 이전에는 제2형 당뇨병 환자의 감쇠증가 효과와 관련이 있었지만, 현재는 제2형 당뇨병 환자의 GLP-1 분비가 건강한 대상자와 다르지 않은 것이 인정되고 있다.[11]

GLP-1의 가장 주목할 만한 효과는 포도당 의존적인 방식으로 인슐린 분비를 촉진하는 능력이다. GLP-1이 췌장 β세포에 발현된 GLP-1 수용체와 결합하면서 수용체는 G단백질 서브유닛과 결합해 ATP로부터 cAMP의 생성을 증가시키는 아데닐레이트 사이클라아제를 활성화한다.[3] 그 후에 PKA와 Epac2를 포함한 2차 경로의 활성화는 인슐린 함유 과립의 세포질 카의2+ 높은 수준을 야기시키는 이온 채널 활동을 변화시킨다. 그 과정에서 포도당의 유입은 자극적인 효과를 지속하기에 충분한 ATP를 보장한다.[3]

또한 GLP-1은 인슐린 유전자 전사, mRNA 안정성, 생합성 등을 촉진하여 β세포 인슐린 저장소를 보충하여 분비 중 탈진되지 않도록 한다.[2][12] 또한 GLP-1은 세포사멸을 억제하면서 증식과 신생식을 촉진하여 β세포 질량을 증가시킨다[13]. 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병은 모두 기능성 β세포의 감소와 관련이 있어 당뇨병 치료와 관련해 이 같은 효과가 매우 흥미롭다.[12] 인슐린 분비를 강화하는 효과만큼이나 중요한 것으로 여겨지는 GLP-1은 단식 수준 이상의 포도당 수치에서 글루카곤 분비를 억제하는 것으로 나타났다. 비판적으로, 이것은 저혈당에 대한 글루카곤 반응에 영향을 미치지 않는다. 왜냐하면 이 효과는 또한 포도당에 의존하기 때문이다. 억제 효과는 아마도 소마토스타틴 분비를 통해 간접적으로 매개되지만 직접적인 효과는 완전히 배제할 수 없다.[14][15]

뇌에서 GLP-1 수용체 활성화는 괴사[18] 및 사복구[19][18] 신호 감소, 세포사망,[20][21] 기능 이상 등 신경생성[16][17] 및 신경보호 효과를 포함한 신경퇴행성 효과와 연계되어 왔다.[22] 병든 뇌에서 GLP-1 수용체 작용제 치료는 파킨슨병,[23][17] 알츠하이머병,[24][25] 뇌졸중,[23] 외상성 뇌손상,[13][18] 다발성 경화증 등 다양한 실험 질병 모델에 대한 보호와 관련이 있다.[26] 뇌계 및 시상하부에 GLP-1 수용체 발현에 따라 GLP-1은 포만감을 촉진하여 식품과 물 섭취를 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서 GLP-1 수용체 작용제로 치료되는 당뇨병 환자들은 다른 치료제들과 함께 공통적으로 유도되는 체중 증가와는 반대로 체중 감소를 경험하는 경우가 많다.[2][15]

위에서는 GLP-1이 위 비우기, 산성분비, 운동성을 억제해 식욕을 집단적으로 감소시킨다. 위 비우는 GLP-1을 감속함으로써 당뇨병 치료와 관련된 또 다른 매력적인 특성인 혈당 이탈을 감소시킨다. 그러나 이러한 위장활동은 GLP-1 기반 약물로 치료받은 대상자들이 가끔 메스꺼움을 느끼는 이유이기도 하다.[14]

GLP-1은 또한 심장, 혀, 지방질, 근육, 뼈, 신장, 간, 폐를 포함한 수많은 다른 조직에서 보호 및 규제 효과를 수행한 징후를 보였다.

참고 항목

참조

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외부 링크


미국 당뇨병 협회:link-http://diabetes.diabetesjournals.org/content/56/1/8.full